Endokrin tumorok vizsgálata Mezısi Emese PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikája Pécs 2009. október 7.
Endokrin tumorok hormontermelése és tumormarkerek- hypophysis Prolactin GH TSH ACTH FSH, LH Alfa-alegység
Endokrin tumorok hormontermelése és tumormarkerek- pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy Pajzsmirigy ft4, ft3 Thyreoglobulin Anti-Tg antitest C-sejtek Calcitonin CEA Mellékpajzsmirigy Parathormon
Endokrin tumorok hormontermelése és tumormarkerek - mellékvese Mellékvese Cortisol Aldosteron, plasma renin aktivitás (PRA) Testosteron, androstendion, DHEAS Catecholaminok Chromogranin A
Endokrin tumorok hormontermelése és tumormarkerek - egyéb Carcinoid Vizelet 5-hidroxi-indolesetsav Chromogranin-A Here Beta-HCG Ovarium Testosteron, androstendion Choriocarcinoma Beta-HCG
Endokrin tumorok hormontermelése és tumormarkerek - egyéb Insulinoma insulin, C-peptid Gastrinoma - gastrin VIP-oma - VIP Glucagonoma - glucagon Somatostatinoma - somatostatin PP-oma - PP
A pajzsmirigy göbök diagnosztikája Fizikális vizsgálat UH Pajzsmirigy funkció Vékonytő aspirációs cytológia Tc scintigraphia MIBI scan
A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Papillaris Follicularis Medullaris Anaplasticus Lymphoma Nem hám eredető tumorok Áttétek
Újonnan diagnosztizált pajzsmirigyrák esetek száma az USA-ban Hodgkin Myeloma pajzsmirigy vese Leukemia Pajzsmirigyrák 22 590 új eset évente 13 % növekedés 1400 halál lymphoma colon Davies L & Welch HG. JAMA. 2006;295:2164. tüdı prostata emlı 0 50 100 150 200 250 Ezer
A DTC döntıen a fiatal korosztályt érinti Ohio State Study, 1355 beteg Betegszám 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Papillaris Follicularis < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-90 Életkor a diagnózis idején Mazzaferri et al. AM J Med. 1994; 418-428
A differenciált pajzsmirigy rákokat a magas túlélési és magas kiújulási arány jellemzi élethossziglan gondozás szükséges 40 Kumulatív százalék 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Kiújulás Halálozás Évek a diagnózis után 1355 1075 568 185 10 Veszélyeztetett betegek száma Mazzaferri et al. AM J Med. 1994; 418-428
A papillaris pajzsmirigyrák jellemzıi Tömött, véletlenül felfedezett terime Tok általában nem övezi Gyakran multifokális A nyirokcsomó metastasis az elsı jel lehet A nyaki és mediastinalis nyirokcsomók gyakran érintettek Felnıttek 40-60% Gyermekek 90% A betegek <5%-ának van távoli áttéte a diagnózis idején A tüdımetastasis a leggyakoribb
A follicularis pajzsmirigyrák jellemzıi Gyakoriságban a második Szolid, szoliter és általában encapsulált tumor <2 cm tumorméret alatt a metastasis kivételes A nyirokcsomó metastasis lényegesen ritkább, mint papillaris rákban Távoli metastasis a csontban, tüdıben és az agyban fordul elı A Hürthle-sejtes tumor agresszívebb lefolyású
A DTC egyedülálló az emberi daganatok között Nem ismert precancerosis Autopsiás anyagban gyakori a microcarcinoma Igen lassú növekedési ütem Ritka apoptosis A jó prognózis ellenére magas arányban képez áttétet Speciális tumorgenezis
DTC-ben érintett jelátviteli utak Ridgway EC. JCEM 92:3755 3761, 2007
A DTC kezelése és gondozása Elsıdleges kezelés Mőtét: near total vagy total thyreoidectomia Remnant ablatio radiojóddal, postterápiás scan TSH szuppresszió Gondozás Thyreoglobulin meghatározás (anti-tg!) UH A relapsus kezelése Radiojód Mőtét (radioguided surgery!)
A TSH stimulációval kapcsolatos megfontolások A thyroxin megvonás során a betegek szenvednek a hypothyreosis tüneteitıl részben munkaképtelenné válnak A thyroxin megvonás tartós TSH emelkedést vált ki, amely a tumornövekedést gyorsíthatja Az on-thyroxin Tg meghatározás szenzitivitása nem megfelelı Az anti-tg antitesttel rendelkezı betegek nem követhetıek Tg meghatározással, náluk diagnosztikus egész test scanre van szükség, amely csak magas TSH mellett végezhetı
Pharmakológiai szempontok a Thyrogen stimuláció során TSH ( (mu/l mu/l) 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Idı (napok) TSH (2 dose) Optimal RAIU Optimal Tg
A Thyrogen stimuláció protokollja 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap 5. nap Thyrogen Thyrogen 131 I Scan + Tg 0,9 mg im. 0,9 mg im. Haugen, B. et al. J Clin Endocrinol Metab 84; 1999; 3877 3885.
Korai követés és a betegek klasszifikációja A maradék pajzsmirigy ablatioját hypothyreoid állapotban, a mőtét után 4-6 héttel végezzük Fizikális vizsgálat Off-thyroxin thyreoglobulin meghatározás, ekkor kell tisztázni azt is, hogy van-e a betegnek anti-tg antitestje Az ablativ dózisú radiojód után 3-7 nappal egész test scant végzünk (post-terápiás scan)
Magas rizikójú betegek pt4 stádium Távoli metastasis Kiterjedt nyaki metastasisok Alacsonyan differenciált hisztológiai típusok Incomplett mőtét
A gondozás célja A lehetı legkorábbi idıpontban felismerni a perzisztáló vagy kiújuló betegséget A legkisebb hatékony L-thyroxin dózist adni, amely még megfelelı TSH szuppressziót biztosít
A thyreoglobulin értékek értékelése Azok a betegek, akiknek van anti-tg antitestje, nem követhetıek Tg meghatározással Ha a betegnek nincs maradék pajzsmirigye, az anti-tg antitest kb. 2 év alatt eltőnik a keringésbıl A maradék pajzsmirigy szövet mennyisége az anti-tg antitest titerrel is becsülhetı 1 g tumorszövet a thyroxin terápia mellett meghatározott Tg értéket 0,5-1 ng/ml-lel emeli, TSH stimuláció vagy T4 megvonás után pedig kb. 10x növekedés várható
6-12 hónapos kontroll Fizikális vizsgálat Nyaki UH Pajzsmirigy funkció Tg meghatározás on-thyroxin és offthyroxin vagy rtsh stimuláció után (cutoff érték<2 ng/ml)
További követés A 6-12 hónapos kontroll során negatív betegek esetén a kiújulás esélye <0,5% Az L- thyroxin dózisa csökkenthetı, a cél TSH 0,1-0,5 mu/l Évente javasolt fizikális vizsgálat, TSH, onthyroxin Tg és nyaki UH
6-12 hónapos kontroll során mérhetı Tg A tumorsejtek még tovább pusztulhatnak, nem egyértelmő a minimálisan emelkedett Tg rossz prognosztikai jelentısége 6 hó múlva megismételjük a TSH stimulált vagy offthyroxin Tg-t és a kinetika alapján döntünk Pozitív esetben nagy dózisú radiojóddal végezzük az újabb ablatiot és egész test scant Ha a scan negatív, CT, MR illetve PET vizsgálat következik
Multiplex endocrin neoplasiák (MEN) és hyperplasiák Több endocrin szerv hyperplasiája illetve daganata A hyperplasia megelızi a neoplasiát A tumorok benignusak és malignusak egyaránt lehetnek Általában multifokálisak Autoszomális domináns öröklıdés A családszőrés alapvetı fontosságú
MEN osztályozása MEN-1 (Wermer-szindróma) Hyperparathyreosis (90%) Pancreas szigetsejt tumorok (80%) Gastrinoma Insulinoma Glucagonoma VIP-oma Adenohypophysis tumorok (60%) Prolactinoma Somatotropinoma corticotropinoma Carcinoid tumorok Kevert típusú MEN MEN-2A (Sipple-szindróma) Medullaris pajzsmirigyrák (70-100%) Phaeochromocytoma (50%) Hyperparathyreosis (10-35%) MEN-2B (nyálkahártyaneuroma szindróma) medullaris pajzsmirigyrák (100%) Phaeochromocytoma (50%) Marfan-jelek (100%) Nyálkahártya-neuroma (100%) Bél ganglioneuromatosis (100%)
Genetikai okok MEN-1: menin, tumorszuppresszor gén, 11. kromoszóma MEN-2: RET protooncogén aktiváló mutációja, 10. kromoszóma Tyrosin-kináz receptor
Primer hyperparathyreosis Parathormon meghatározás I. generációs assay: minden keringı fragmenst mért II. generációs assay: az 1-84 mellett a 7-84 is bemérıdött III. generációs assay: csak az 1-84 szintjét mutatja Preoperatív lokalizáció Intraoperatív parathormon meghatározás Gamma-szonda vezérelt mőtét (a mőtét elıtt MIBI-t kap a beteg)
Medullaris carcinoma Calcitonin: a perzisztáló vagy kiújuló betegség érzékeny markere Mőtét után a betegek 55-66%-ában pozitív marad A CEA diagnosztikus értékét alacsonyabbnak tekintik számos egyéb tumorban is emelkedett a CEA szintje A képalkotó vizsgálatok az emelkedı tumor marker szint ellenére gyakran negatívak maradnak
A calcitonin használata göbös struma esetén szőrés céljából 959 beteg göbös strumával (Dánia) Szenzitivitás: 100% Specificitás: 95,3% Pozitív prediktív érték: 15,4% Negatív prediktív érték: 100% Hasselgren és mtsai. Head Neck. 2009 Aug 18.
A calcitonin szőrés során kiemelt betegek (group 1) túlélése a rutinszerően diagnosztizáltakhoz (group 2) viszonyítva Elisei és mtsai (J Clin Endocrinol Metab 89: 163 168, 2004
Posztoperatív calcitonin szint a szőréssel és a rutinszerően diagnosztizált MTC-ben Elisei és mtsai (J Clin Endocrinol Metab 89: 163 168, 2004
A calcitonin szint kettızıdésének prediktív értéke a túlélés vonatkozásában Meijer és mtsai Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jun 26. [Epub ahead of print]
A calcitonin szint kettızıdésének prediktív értéke a betegség mentes túlélés vonatkozásában Meijer és mtsai Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jun 26. [Epub ahead of print]
A CEA szint kettızıdésének prediktív értéke a túlélés vonatkozásában Meijer és mtsai Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jun 26. [Epub ahead of print]
A CEA szint kettızıdésének prediktív értéke a betegség mentes túlélés vonatkozásában Meijer és mtsai Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jun 26. [Epub ahead of print]
Neuroendokrin tumorok (carcinoidok) Definíció Az APUD (amin prekurzor felvétel és dekarboxiláció) rendszerhez tartozó argentaffin sejtekbıl származó, lassan növı, késın metasztatizáló daganatok. A daganatsejtek biogén aminokat, vasoaktív anyagokat és polypeptid hormonokat termelhetnek. Incidencia: élıben felismert:12,4/millió/év, boncolás során felismert: 84/millió/év Lokalizáció: gastrointestinális: 70% (vékonybél 28%, appendix 19%, rectum 13%), bronchopulmonális 25% Klasszifikáció: Jól differenciált neuroendokrin tumor alacsony malignitási potenciállal Jól differenciált neuroendokrin carcinoma Rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma
Karcinoid szindróma aspecifikus hasi tünetek puffadás hasi fájdalom hasmenés paroxizmális kipirulás (flush) melegségérzés livid árnyalatú erythema asthma bronchiale nehezen gyógyuló peptikus fekély karcinoid szívbetegség
Neuroendokrin tumorok markerei Chromogranin-A 5-HIAA (középbél) Neuron specifikus enoláz (rossz prognózis) Alpha-foetoprotein (rossz prognózis) Beta-HCG (rossz prognózis)
Chromogranin A Az endokrin és neuroendokrin sejtek szekretoros granulumaiban található 439 aminosav hosszúságú fehérje A hormonokkal együtt szekretálódik Általános neuroendokrin markernek tekinthetı Álpozitív emelkedés észlelhetı Súlyos hypertóniában Veseelégtelenségben PPI kezelés során
Proton pumpa gátlók hatása a chromogranin A szintre Giusti és mtsai. European Journal of Endocrinology (2004) 150 299 303
Peracchi és mtsai European Journal of Endocrinology (2003) 148 39 43
A chromogranin A diagnosztikus értéke GEP NET tumorokban (81 tumor, 129 kontroll) Zatelli és mtsai Endocrine-Related Cancer (2007) 14 473 482
A chromogranin A diagnosztikus értéke GEP NET tumorok metasztázisában (79 metasztázissal, 29 beteg metasztázis nélkül) Zatelli és mtsai Endocrine-Related Cancer (2007) 14 473 482
A chromogranin A és a neuron specifikus enoláz diagnosztikus értéke neuroendokrin tumorokban (GEP NET, MTC, Phaeo) Szenzitivitás (%) Specificitás (%) korrelál CgA 59 68 Egyéb anyag szekréciója tumortömeg NSE 38 73 Alacsony differenciáltság Baudin és mtsai. Britsh Journal of Cancer(1998) 78(8). 1102-1107
A chromogranin A és a plazma metanephrin diagnosztikus értéke phaeochromocytomában (N=44) Szenzitivitás (%) Specificitás (%) Pontosság (%) CgA 95 96 96 MN 95 94 95 CgA és MN CgA vagy MN 91 100 94 93 94 95 Giovanella és mtsai QJ Nucl Med Mol Imaging 2006. 50: 344.
Köszönöm a figyelmet!