Malignus endokrin tumorok

Átírás

1 Malignus endokrin tumorok Onkológiai speciális tanfolyam szeptember 19. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest

2 Pajzsmirigyrák Neuroendokrin daganat Mellékvese(kéreg) karcinóma

3 A pajzsmirigyrák epidemiológiája Az emberi rákok < 1%-a 2015-ös USA adatok incidencia: 196 / 1 millió / év mortalitás: 6,1 / 1 millió / év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100

4 A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Gyakoriság Jól differenciált papillaris carcinoma 70% follicularis carcinoma 20% Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák 10% Egyéb lymphoma 1-2% sarcoma metastasisok

5 A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői

6 Nyaki képletek UH vizsgálata - transversalis sík

7 Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás

8 Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

9 Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Diagnosztikus kategória Malignitás becsült kockázata (%) Nem-diagnosztikus 1-4 Benignus 0-3 Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio 5-15 Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja Malignitásra gyanús Malignus Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

10 Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória UH jellemző Malignitás kockázata (%) FNAB-t indokló méret Magas echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés >70-90 > 1 cm Közepes echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció > 1 cm Alacsony iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus 5-10 >1,5 cm Nagyon alacsony szivacsos (spongiform) szerkezet < 3 > 2 cm vagy obszerváció Benignus egyszerű ciszta <1 szükségtelen Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

11 A differenciált pajzsmirigyrákok molekuláris genetikai diagnosztikája BRAF mutáció Bethesda AUS/FLUS mintákban: * alacsony szenzitivitás, magas specificitás Mutációs panelek: pl. BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARc * szenzitivitás: 63-80% A vizsgálat ára: USD (USA-adat)

12 Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Áttétképződés Prognózis Variáns rosszabb prognózis: tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú, gyakran multifocalis kiindulású lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris)) általában jó okkult mikroszkopos forma (<1 cm) magas sejtes és diffúz sclerotizáló Jellegzetes stádium I és II - 80% (IV: 1%)

13 Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Típusai Áttétképződés Prognózis Variánsai rosszabb prognózis: Jellegzetes stádium tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú encapsulált vs. kifejezetten invazív haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis a papillarisnál rosszabb solid/trabecularis Hürthle-sejtes, insularis II stádium

14 A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131 I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)

15 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Cél: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó disszekció lehet terápiás vagy profilaktikus pn1 cn1 centralis kompartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

16 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Rendszerint teljes thyreoidectomia Lobectomia ajánlott: amennyiben műtét történik 1 cm-nél kisebb tumor esetén elfogadható: alacsony rizikójú, 1-4 cm tumorok esetén, ha cn0 Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

17 A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek

18 Profilaktikus nyirokcsomó disszekció mellett szóló érvek 1. A locoregionalis recidiva aránya alacsonyabb 2. A PTC stádium beosztása pontosabb 131 I kezelés indokolttá válhat 3. A metastasisok kezelésére a sebészi eltávolítás a leghatékonyabb 4. A paratrachealis és az erek mögötti nyirokcsomó metastasisok UH detektálása nehéz 5. Ismételt sebészi beavatkozás nagyobb szövődmény aránnyal jár a centralis kompartmentben

19 Profilaktikus nyirokcsomó disszekció ellen szóló érvek 1. A műtéti szövődmények gyakorisága 2. pn1 cn1 3. A mikrometasztázisok jódizotóppal kezelhetők

20 Profilaktikus centrális kompartment nyirokcsomó disszekció Komolyan mérlegelendő T3 és T4 papilláris cc esetén klinikailag kóros laterális nyirokcsomók esetén (cn1) Nem szükséges T1 és T2 méretű, cn0 papilláris cc esetén a legtöbb follicularis cc esetén Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

21 Nyaki kompartmentek

22 A pajzsmirigy műtétek szövődményei halálozás: 0-0,6% hypoparathyreosis: 0-3,6% n. recurrens paresis: 0,8-10,6% thyreotoxicus crisis: 0,3-7% hypothyreosis: 4-40 %%

23 A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.) T1 T2 T3 T4 2 cm 2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét

24 A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év >45 év I-es stádium bármely T és bármely N, M0 T1, N0, M0 II-es stádium bármely T és bármely N, M1 T2, N0, M0 III-as stádium T3, N0, M0 - T1, N1 a, M0 T2, N1 a, M0 - T3, N1 a, M0 IVA stádium T4 a, N0, M0 - T4 a, N1 a, M0 - T1, N1 b, M0 - T2, N1 b, M0 T3, N1 b, N0 - T4 a, N1 b, M0 IVB stádium T4 b, bármely N, M0 IVC stádium bármely T, bármely N, M1 Anaplasticus carcinoma mindig 4. stádium

25 Jól differenciált pajzsmirigyrákok szövettani osztályozása Papillaris carcinoma tisztán papillaris follicularis variáns diffúz sclerotizáló columnaris sejtes Follicularis carcinoma minimálisan invazív kifejezetten invazív Hürthle-sejtes carcinoma insularis carcinoma

26 Prognosztikailag figyelembe veendő szövettani altípusok Kedvezőtlenebb prognózis magas/oszlopos sejtes PTC hobnail variant of PTC kiterjedten invazív FTC rosszul differenciált pajzsmirigyrák Kedvezőbb prognózis a PTC enkapszulált follikuláris variánsa invázió nélkül minimálisan invazív FTC Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

27 Szövettani vizsgálat során azonosítható familiáris szindrómák Familiaris adenomatosus polyposis (FAP) cribriform-morularis PTC Cowden-szindróma (PTEN hamartoma) benignus és malignus emlő-, colon- és endometrium hamartomák Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

28 A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)

29 Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS pont-rendszer 20 éves túlélés MACIS < 6 99% MACIS 6-6,99 89% MACIS 7-7,99 56% MACIS 8+ 24% Surgery. 1993; 114:

30 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis, közepes, nagy kockázatú csoportok A kockázati csoportba sorolás szabja meg a műtét utáni terápiás teendőket és az utánkövetés módját ATA irányelvek

31 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat I. Papillaris pajzsmirigyrák, az alábbi feltételekkel 1) nincs áttét 2) nincs makroszkópos tumor residuum 3) a tumor nem invazív és nincs érinvázió 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test 131 I scanen a pajzsmirigyágyon kívül nincs felvétel 6) cn0 vagy < 5 pn1 nyirokcsomóban max 2 mm-es micrometastasis ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

32 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat II. Az alábbi, pajzsmirigyen belül elhelyezkedő daganatok Papillaris pajzsmirigyrák enkapszulált follicularis variánsa Jól differenciált follicularis pajzsmirigyrák, tok-invázióval és/vagy legfeljebb 4 ponton érinvázióval Papillaris microcarcinoma még akkor is, ha többgócú és BRAF mutált ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

33 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak,vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) a tumor hisztológia agresszív daganattípust jelez (magas/oszlopos sejtes, hobnail variant) és/vagy érinvázió mutatkozott 5) cn1 vagy > 5 pn1, 3 cm-nél kisebb nyirokcsomó 6) Többgócú papillaris microcarcinoma, ha extrathyroidalisan terjed vagy BRAF+ ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

34 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) posztoperatív szérum thyreoglobulin-szint áttétre utal 5) pn1 nyirokcsomó(k) > 3 cm 6) folliucularis carcinoma, kiterjedt érinvázióval (>4) ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

35 Differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata, RAI nélkül Alacsony kockázatú csoportban 1-2%-os rekurrencia 5-10 éven belül Közepes kockázatú csoportban 8%-os rekurrencia Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

36 Radiojód abláció formái 131 I dózis Remnant abláció mci 0,8-3,7 GBq Daganat kezelés mci 3,7-7,4 GBq

37 A remnant abláció célja 1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131 I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata

38 A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai csontvelő szuppresszió tüdő-fibrózis sialoadenitis, xerostomia caries-képződés könnyvezeték elzáródás infertilitás (férfiak) második malignus tumor Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

39 Szuppresszív T4 terápia Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mu/l Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mu/l Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték 0,1-0,5 mu/l Magas kockázati csoport esetén TSH célérték < 0,1 mu/l 5 évig (0,5 mu/l felmehet) Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

40 A differenciált pajzsmirigyrákok recidivájának korai felismerése Tapintás Nyaki UH magas rizikójú betegekben Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 on / T4 off (kívánatos TSH>30 miu/l) rhtsh adása után 3 nappal Teljes test 131 I scintigraphia (2-5 mci = MBq) Post 131 I therapiás kezelés utáni teljes test scan (100 mci =3700 MBq) Válogatott esetekben: CT, MRI, 18 FDG PET

41 A differenciált pajzsmirigyrák recidivája kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini Frasoldati Torlontano Tg/TSH 85 (rhtsh) 57 (T4off) 82 (T4off) 131 I TBS Nyaki ultrahang Tg/TSH + ultrahang Eur J Endocrinol. 2006;154:

42 Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 miu/l rhtsh adása után 3 nappal Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges

43 18 FDG PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során Magas/emelkedő szérum Tg és Teljes test szcintigráfia negatív

44 Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131 I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131 I-ot 3. Megfelelő 131 I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab

45 Differenciált pajzsmirigyrák külső besugárzása Indikáció csak 45 év felettiekben, ha a sebészi eltávolítás inkomplett és 131 I-ot a tumor nem veszi fel

46 Neuroendokrin daganatok

47 A neuroendocrin rendszer elemei hypophysis elülsô lebeny pajzsmirigy C-sejtek mellékpajzsmirigyek bronchopulmonaris tractus thymus gastrointestinalis tractus pancreas és epeutak mellékvesevelô és extraadrenalis chromaffin sejtek bôr Merkel-sejtek

48 Neuroendokrin daganatok incidenciája U.S. SEER Program,

49

50 Proliferációs aktivitás - ENETS grading

51 NET betegek túlélése az ENETS grade függvényében

52 A neuroendokrin tumorok lokalizációja Primer tumor Gyakoriság (%) vékonybél 32,4 trachea, bronchus, tüdő 32,1 rectum 11,4 colon 9,6 appendix 7,5 gyomor 3,7 pancreas 0,8 ovarium 0,7 In vivo nem azonosítható ~30%

53 Véletlenül felfedezett carcinoidok és a malignus carcinoidok gyakorisága boncoláskor a vékonybelekben: 1 /150 appendectomiás anyagban: 1 /300 proctoscopiás vizsgálatkor: 1/2500 malignus carcinoidok: 15/1 millió fô/év

54 A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei A leggyakoribb klinikai tünetek Gyakoriság (%) kipirulás (flush) 80 hasmenés 76 hasi fájdalom 70 endocardialis fibrosis, vitium 50 bronchoconstrictio pellagra 7 pepticus fekély ritka

55 A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája I. Tumormarkerek Legfontosabb szűrő-vizsgálat: vizelet 5-HIAA-ürítés Plasma és/vagy thrombocyta serotonin-tartalom Használható egyéb tumormarkerek: chromogranin A, pancreas polypeptid, HCG- és, neuropeptid K Stimulatiós tesztek pentagastrin, calcium-infusio, adrenalin

56 Tryptophan metabolizmus

57 A szomatosztatin-receptor scintigraphia 123 I-Tyr 3 -octreotid 111 In-octreotid (OctreoScan) 99m Tc-depreotide (NeoTect/NeoSpect) 68 Ga-DOTATOC

58

59 A carcinoid tumorok therapiája Sebészi daganat-eltávolítás, debulking, máj-transplantatio, stb. Somatostatin analógok octreotid, lanreotid 3 x μg/die a progressiv tumoros betegek 20 %-át stabilizálja évre Interferon 3-6 millió E/nap Kombinált cytostaticus kezelés streptozocin+5- fluorouracil/ cyclophosphamid/doxorubicin cyclophosphamid-doxorubicin Radiotherapia jód-mibg - somatostatin-receptor radioligand therapia Célzott therapia - everolimus, sunitinib

60 NETTER-1 vizsgálat A Study Comparing Treatment With 177 Lu-DOTA0-Tyr 3 -Octreotate to Octreotide LAR in Patients With Inoperable, Progressive, Somatostatin Receptor Positive Midgut Carcinoid Tumours (NETTER-1) Becsült betegszám 280 Kezdő dátum 2012 szeptember Befejezés becsült dátuma 2019 december Betegbeválogatás tervezett befejezése 2015 június

61 A pancreas neuroendocrin tumorai osztályozásának szempontjai hormonális aktivitás daganat méret metasztázis tumor differenciáltság MEN 1 jelenléte/hiánya

62 Az endocrin pancreas daganatai Primer tumor Metasztázis a pancreasban gyakorisága (%) (%) Gastrinoma Insulinoma VIPoma Glucagonoma Nem-funkcionáló Carcinoid <5 100

63 Glucagonoma Klinikai tünetek: erythema necrolyticum migrans fogyás, glossitis, stomatitis chronicus anaemia, venás thrombosisok depressio Laboratóriumi diagnosztika: magas serum glucagon-szint aminosavak alacsony pl. koncentrációja (alanin, glutamin) hypoproteinaemia, hypoalbuminaemia

64 Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A hormon-túltermelés következményeinek kontrollálása Daganatnövekedés kontrollálása

65 Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A daganatnövekedés kontrollálása Primer tumor eltávolítás Sebészi debulking A májáttétek kezelése sebészet alkoholos tumor-abláció embolizáció kemoembolizáció termoablácó radiofrekvenciás abláció Gyógyszeres kezelés szomatosztatin analógok α-interferon kemotherápia Máj-transzplantáció Radioligand therápia 111 In octreotid 90 Yt octreotid 177 Lu octreotid

66

67 Előrehaladott neuroendokrin daganatok elsővonalbeli gyógyszeres kezelésének speciális szempontjai Gyógyszer/ kezelés Tumor grade Primer tumor helye SSTR státusz Octreotid G1 középbél + kis tumortömeg Különleges szempont Lanreotid G1/G2 (<10%) középbél, pancreas + kis és nagy tumortömeg Interferon-alfa-2b G1/G2 középbél SSTR negatív Streptozocin + 5-fluorouracil Temozolomid + capecitabin Everolimus G1/G2 G2 G1/G2 pancreas pancreas tüdő pancreas középbél rövid távon progresszíó; nagy tumortömeg, tünetes beteg rövid távon progresszió, nagy tumortömeg, tünetes beteg, STZ ellenjavallt v. nem elérhető atípusos karcinoid v. SSTR negatív, insulinoma v. kemotherápia ellenjavallt, SSTR negatív Sunitinib G1/G2 pancreas kemotherápia ellenjavallt PRRT G1/G2 középbél + Cisplatin/ etopozid előrehaladott betegség, extrahepatikus áttétek G3 bármi rosszul differenciált NEC Pavel, Neuroendocrinology, 103: , 2016

68 Köszönöm a figyelmet!