Göbös pajzsmirigy A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Tantermi előadás III. é. ÁOK hallgatóknak március 16.

Átírás

1 Göbös pajzsmirigy A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Tantermi előadás III. é. ÁOK hallgatóknak március 16. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest

2 Golyva (struma) Diffúz vagy göbös Endémiás vagy sporadikus gyermekkorban 5% a választóvonal Gyakoriságot meghatározó tényezők: jódellátottság és vizsgálati módszer Populációs gyakoriság: 4,6% (Framingham vizsgálat) nők: 6,4%, férfiak: 1,5% Gyakoriság UH vizsgálatkor: akár 50-60%

3 Pajzsmirigy UH indikációi a pajzsmirigy méretének (volumenének) megállapítása göbös pajzsmirigy (gyanúja) pajzsmirigy göb követése (méretváltozás) UH-vezérelt aspirációs citológiai vizsgálat

4 Nyaki képletek UH vizsgálata - transversalis sík

5 Struma

6 Euthyreotikus struma Definíció: nem gyulladásos és nem daganatos pajzsmirigy megnagyobbodás Gyakoriság szerint: endemiás sporadikus A megnagyobbodás jellege szerint: diffúz göbös Nagyság szerint: 0 nincs struma Ia csak tapintással észlelhető Ib tapintható, a nyakat hátrahajtva látható II látható III kifejezetten nagy

7 Az euthyreotikus struma aetiopathogenesise Endémiás Sporadikus jódhiány genetikai faktorok egyéb strumigén tényezők környezeti tényezők

8 A multinodularis struma kialakulásának hipotézise

9 Genetikai tényezők szerepe az euthyreotikus struma aetiopathogenesisében Gyakori családi halmozódás Egypetéjű ikrekben gyakoribb, mint kétpetéjűekben Genetikai rendellenességek - génmutációk thyreoglobulin nátrium/jodid symporter (NIS) TPO pendrin TSH-receptor MNG1, MNG2

10 Az euthyreotikus struma klinikai tünetei Legtöbbször nincs tünet Nyaki diszkomfort Kompressziós tünetek -nyelőcső -trachea

11 Az euthyreotikus struma szövődményei Degenerativ elváltozások bevérzés, necrosis Autonomia kialakulása szubklinikai hyperthyreosis manifeszt hyperthyreosis Toxikus multinodularis struma

12 Toxikus göbös golyva Régóta fennálló strumában a pm. egyes területei autonomiára tesznek szert. Strukturális és funkcionális heterogenitás funkcionális autonómia Pathogenesis a göbök 60%-ában TSH-receptor gén aktiváló mutáció -göbről göbre változik ritkán: aktiváló Gsα-mutáció Diagnózis scintigraphia, T4, T3, supprimált TSH Therapia radioaktiv jód, kompressziós tünet esetén sebészi

13 Az euthyreotikus struma kezelése Cél: a pajzsmirigy megkisebbítése Eszközök: TSH-szuppresszió levothyroxinnal Sebészi rezekció (kétoldali, subtotalis) Jódizotóp-kezelés

14 Az euthyreotikus struma jódizotóp kezelése BMJ, 1993;307:

15 Jódhiány

16 Jódhiány okozta megbetegedések Magzati/ újszülöttkori Gyermekkori Felnőttkori vetélés, halvaszületés, golyva, hypothyreosis kretenizmus, (hypothyreosis +mentális retardáció) neurológiai forma spasztikus plegia, süketnémaság, kancsalság myxoedemás forma törpenövés golyva, hypothyreosis golyva és szövődményei hypothyreosis, mentalis retardáció csökkent fertilitás

17 A jódhiányos golyva megelőzése, kezelése Napi jódszükséglet: µg (Mo. 1948: 20 % endemiás) Közösségi: jódozás (kenyér; só: 10 mg/kg) Egyéni: fiatalokban: napi 200 µg jód terhes nők: középkortól: l-thyroxin Kompressziós tünetek esetén: sebészi Közösségi jódozás veszélyei: jódbasedow, thyroiditis

18 A jódhiány diagnosztikája Vizelettel ürülő jód meghatározása A világ jódhiányos területei

19 A profilaktikus jódpótlás bevezetésének hatása a hyperthyreosis incidenciájára Svájcban Lancet 352:1034-, 1998

20 Thyreoiditisek

21 Akut szuppurativ (bacterialis/pyogen) thyreoiditis Prevalencia: igen ritka Veszélyeztettek: idős, leromlott, immunkomprimált betegek Kórokozók: Str. haemol., Str. pneumoniae, anaerob, gombák haematogen/áthatoló sérülés/ductus thyreoglossus persistens/ Klinikai tünetek: láz, nyaki fájdalom/duzzanat, erythema, fluctuatio Laboratórium: leukocytosis, gyorsult We Therapia: célzott antibioticus therapia, incisio, drénezés

22 Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Szinonimák: Viralis/granulomatosus/óriássejtes thyreoiditis Klinikum: felső légúti hurutot követően nyaki fájdalom, (irradiatio: fül, mandibula, tarkó, mellkas), myalgia, dysphagia, kifejezetten tömött, fájdalmas esetleg nodularis struma, 50%-ban hyperthyreosis

23 Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Laboratórium: We > 50 mm/h, T4 nőhet, anti-tpo és thyreoglobulin elleni antitestek alacsony titerben Pajzsmirigy scintigraphia: nincs dúsulás Radioaktiv jódfelvételi görbe: alacsony Therapia: salicylatok, prednisolon mg, propranolol

24 Fájdalmatlan (silent) thyreoiditis Sporadicus ill. post partum Aetiologia: autoimmunitas (Hashimoto-thyreoiditis-szel rokon?), virus? Gyakoriság: hyperthyreosisok 20 %-a (?) Klinikum: hirtelen kialakuló hyperthyreosis, enyhe, diffúz, fájdalmatlan struma, gyakran átmegy hypothyreosisba Diagnózis: alacsony radiojód felvétel Differenciál diagnózis: Graves-Basedow-kór Terápia: sz. e. beta-blokkoló

25 Hashimoto-thyroiditis Szervspecifikus autoimmun betegség, suppressor T-sejt defektus, a permanens hypothyreosis leggyakoribb oka Klinikum: enyhe nyaki diszkomfort, kifejezetten tömött struma, eu- v. hypo-, végül mindig hypothyreosis Diagnózis: anti TPO, és antithyreoglobulin antitestek igen magas titerben, cytologia Therapia: hormon-pótlás, kompressziós tünete esetén sebészi

26 Trachea-kompressziót okozó Hashimoto-thyroiditis ne

27 Pajzsmirigyrák

28 A pajzsmirigyrák epidemiológiája Az emberi rákok < 1%-a Incidencia: 2-3 (0.5-10) / ??/év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Magyarországon: 500 új eset/év Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100

29 A pajzsmirigyrák pathogenesise Sugárártalom Marshall-szigetek, Csernobil 131 I felnőttkorban nem növeli a rizikót TSH és növekedési faktorok Genetikai változások TSH-receptor G sα ret, TRK, RAS, p53, APC, p16, p21, MET, c-myc, PTEN, PPARγ, PAX8 stb.

30 A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői

31 A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Gyakoriság Jól differenciált papillaris carcinoma 70% follicularis carcinoma 20% Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák 10% Egyéb lymphoma 1-2% sarcoma metastasisok

32 Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Áttétképződés Prognózis Variáns rosszabb prognózis: tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú, gyakran multifocalis kiindulású lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris)) általában jó okkult mikroszkopos forma (<1 cm) magas sejtes és diffúz sclerotizáló Jellegzetes stádium I és II - 80% (IV: 1%)

33 Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Típusai Áttétképződés Prognózis Variánsai rosszabb prognózis: Jellegzetes stádium tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú encapsulált vs. kifejezetten invazív haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis a papillarisnál rosszabb solid/trabecularis Hürthle-sejtes, insularis II stádium

34 Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás

35 Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

36 Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória UH jellemző Malignitás kockázata (%) FNAB-t indokló méret Magas echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés >70-90 > 1 cm Közepes echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció > 1 cm Alacsony iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus 5-10 >1,5 cm Nagyon alacsony szivacsos (spongiform) szerkezet < 3 > 2 cm vagy obszerváció Benignus egyszerű ciszta <1 szükségtelen Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

37 Pajzsmirigy-scintigraphia Funkcionális leképezés Leggyakoribb indikációi: 1. Tisztázatlan etiológiájú hyperthyreosis 2. Ritkán: göbös pajzsmirigy diff. dg.

38 Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Diagnosztikus kategória Malignitás becsült kockázata (%) Nem-diagnosztikus 1-4 Benignus 0-3 Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio 5-15 Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja Malignitásra gyanús Malignus Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

39 Pajzsmirigy carcinoma a szövettani típus prognosztikai jelentősége

40 A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)

41 Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS score-rendszer 20 éves túlélés MACIS < 6 99% MACIS 6-6,99 89% MACIS 7-7,99 56% MACIS 8+ 24% Surgery. 1993; 114:

42 A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131 I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)

43 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Optimális: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó dissectio lehet terápiás vagy profilaktikus centralis compartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Kivételesen elfogadható: lobectomia kifejezetten alacsony rizikójú beteg unifocalis papillaris cc, és < 2 cm follicularis cc.

44 A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek

45 Nyaki kompartmentek

46 Nyaki kompartmentek

47 A pajzsmirigy műtétek szövődményei halálozás: 0-0,6% hypoparathyreosis: 0-3,6% n. recurrens paresis: 0,8-10,6% thyreotoxicus crisis: 0,3-7% hypothyreosis: 4-40 %%

48 A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.) T1 T2 T3 T4 2 cm 2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét

49 A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év >45 év I-es stádium bármely T és bármely N, M0 T1, N0, M0 II-es stádium bármely T és bármely N, M1 T2, N0, M0 III-as stádium T3, N0, M0 - T1, N1 a, M0 T2, N1 a, M0 - T3, N1 a, M0 IVA stádium T4 a, N0, M0 - T4 a, N1 a, M0 - T1, N1 b, M0 - T2, N1 b, M0 T3, N1 b, N0 - T4 a, N1 b, M0 IVB stádium T4 b, bármely N, M0 IVC stádium bármely T, bármely N, M1 Anaplasticus carcinoma mindig 4. stádium

50 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis, közepes, nagy kockázatú csoportok ATA irányelv, Thyroid, 2009,

51 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat 1) nincs áttét és 2) nincs makroszkópos tumor residuum és 3) a tumor nem invazív és 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] és 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test 131 I scanen csak a pajzs-mirigy-ágyban volt felvétel. ATA irányelv, Thyroid, 2009,

52 ATA irányelv, Thyroid, 2009, A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak,vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) szövettanilag agresszív daganattípus (magas/oszlopos sejtes ill. diffúz sclerotizáló papilláris pajzsmirigyrák; Hürthle-sejtes vagy inzuláris folliculáris karcinóma; nagy mitózis-szám, kiterjedt nekrózisok) és/vagy kifejezett érinvázió

53 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) a kezelés utáni 131 I-scanhez viszonyítva aránytalanul magas a szérum thyreoglobulin-szint. ATA irányelv, Thyroid, 2009,

54 Radiojód abláció formái 131 I dózis Remnant abláció mci 0,8-3,7 GBq Daganat kezelés mci 3,7-7,4 GBq

55 A remnant abláció célja 1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131 I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata

56 A differenciált pajzsmirigyrákok recidivájának korai felismerése Tapintás Nyaki UH magas rizikójú betegekben Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 on / T4 off (kívánatos TSH>30 miu/l) rhtsh adása után 3 nappal Teljes test 131 I scintigraphia (2-5 mci = MBq) 131 I therapiás kezelés utáni teljes test scan (100 mci =3700 MBq) Válogatott esetekben: CT, MRI, 18 FDG PET

57 A differenciált pajzsmirigyrák recidivájának kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini Frasoldati Torlontano Tg/TSH 85 (rhtsh) 57 (T4off) 82 (T4off) 131 I TBS Nyaki ultrahang Tg/TSH + ultrahang Eur J Endocrinol. 2006;154:

58 Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 miu/l rhtsh adása után 3 nappal Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges

59 Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése A kívánatos TSH szint alacsony rizikójú betegek: 0,1-0,5 miu/l magas rizikójú betegek: 0,1 miu/l alatt

60 A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai Sialoadenitis, xerostomia Caries-képződés Könnyvezeték elzáródás Infertilitás (férfiak) Második malignus tumor Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

61 Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131 I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131 I-ot 3. Megfelelő 131 I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab

62 18 FDG PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során Magas/emelkedő szérum Tg és Teljes test szcintigráfia negatív

63 Az összes pajzsmirigyrák 5-10%-a Sporadikus: 80% Öröklődő: Medulláris pajzsmirigyrák 20% (ret mutáció) MEN2A, MEN2B, familiaris medullaris pajzsmirigyrák (FMTC) Felismeréskor 50%-ban nyaki nyirokcsomó áttét van Tumormarkerei: calcitonin, CEA Hormonális tünet (ritka): vizes hasmenés, flush, ACTH-túltermelés, Kezelés: Nem hatásos kezelések: teljes thyreoidectomia + centrális nyaki nyirokcsomó disszekció tirozin-kináz gátlók kemoterápia, szomatosztatin analógok, nyaki irradiáció

64 RET protoonkogén mutáció okozta betegségek Harrison's 8th Ed

65 Életkor a medulláris pajzsmirigyrák felismerésekor, a RET genotípus függvényében RET genotípus Legfiatalabb életkorban diagnosztizált MTC hónap hónap hónap év év év év év év év év év év év év év

66 Genotípus-fenotípus korreláció a mutáns RET kodon alapján A profilaktikus thyreoidectomia javasolt időpontja Szint* RET genotípus (mutáció a kodonban) D 883, 918, éves kor előtt C év Műtéti beavatkozás javasolt időpontja B 609, 611, 618, 620, 630, 804Δ 6. év betöltése előtt A 533, 649, 666, 768, 790, 791, 804, 891, éves kor előtt vagy kóros stimulációs teszt esetén

67 Köszönöm a figyelmet!