A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Ortopédiai Klinika közleménye A fibrosus dysplasia etiopatogenesise, klinikuma és kezelési lehetőségei * DR. KISS JÁNOS, DR. SZLÁVY ESZTER, DR. SZENDRŐI MIKLÓS Érkezett: 2009. február 16. ÖSSZEFOGLALÁS A fibrosus dysplasia (FD) a WHO definíciója szerint a csontok jóindulatú, tumorszerű elváltozása, amelyre az örvényes lefutású kötőszöveti nyalábok, érett éretlen csontgerendák jellemzőek. A betegség lényege a csontok fejlődési zavara, az osteoblastok kóros differenciálódása, melynek következtében a csontszövet helyét rostos kötőszövet foglalja el, amelyben fonatos szerkezetű csontszigetek helyezkednek el. A fokozott osteoclast aktivitás intenzív csontreszorpciót eredményez. Ismert monostotikus és polyostotikus formája is. Utóbbi megjelenését pubertas praecox és café au lait bőrelváltozás kíséretében McCune Albright Szindrómának (MAS) nevezzük. A betegség oka a GNAS gén 201-es vagy 208-as kódonján létrejött Arg Cys vagy Arg His aminosav csere, amely az intracellularis jelátvitelben szerepet játszó G protein alpha láncának szerkezetváltozását, és ezzel együtt tartós aktivációját eredményezi. A terápia elsősorban sebészi, mely sokszor műtétek láncolatát jelenti, elhúzódó rehabilitációval. A külföldi irodalomban megjelent tanulmányok alapján felmerült a második generációs bisphosphonátok lehetséges terápiás hatása a betegségben. Klinikánkon már 2001-óta folynak kutatások a gyógyszer fibrosus dysplasiában való hatékonyságára vonatkozólag. Az utánkövetést natív röntgennel, osteodenzitometriával és laborparaméterekkel végezzük hathavonta. Magyarországon hasonló munka eddig nem folyt. Ezen túl genetikai vizsgálatok is történtek a csont anyagcseréjében szerepet játszó gének expressziójának meghatározásában. Kulcsszavak: Diphosphonátok Terápiás kezelés; Fibrosus Dysplasia, csontok Etiológia/Patológia/Terápia; J. Kiss, E. Szlávy, M. Szendrői: Etiopathogenesis, clinical picture and treatment methods of fibrous dysplasia The WHO definition of fibrous dysplasia (FD) describes it as a benign tumor-like lesion of bones characterized by whirling shaped bundles of connective tissue and mature immature bony trabeculae. The essence of the disease is the developmental anomaly of the bones, the osteoblast differentiation is defective, and therefore the osseous tissue is replaced by fibrous connective tissue including plait structured bony islands. The activity of the osteoclasts is increased resulting in intensive bone resorption. Monoostotic and polyostotic forms are known. The latter, presenting with precocious puberty and café au lait skin changes, is called as McCune Albright syndrome (MAS). The etiological factor of this disease is an Arg Cys or Arg His aminoacide swap, which occurs in the 201. or 208. codon of the GNAS gene, resulting in structural changes and lasting activation of the alpha chain of the G protein, which plays a role in the intracellular signal transfer. The treatment is mainly surgical, which often means a series of operations with delayed rehabilitation. Based on international publications the therapeutic effect of second generation bisphosphonates was assumed. The efficacy of these drugs in fibrous dysplasia has been evaluated in our Clinic since 2001. Follow-up is done by X ray, osteodensitometry and laboratory parameters in every 6 months. This type of research has never been done in Hungary. Beside these methods genetic assessment is also underway to determine the expressivity of genes that play a role in the bone metabolism. Key words: Diphosphonates Therapeutic use; Fibrous Dysplasia of Bone Etiology/Pathology/Therapy; BEVEZETÉS A fibrosus dysplasia etiológiája és patogenezise A kórkép eredete sokáig ismeretlen volt, illetve endokrin okokat sejtettek a háttérben. 1986-ban a Clinical Genetics című orvosi lapban közölték először azt a feltételezést, miszerint a fibrosus dysplasia letális génmutáció eredménye lenne, mely csak szöveti mozaicizmus útján Vízkelety Tibor Professzor Úr tiszteletére, 80. születésnapjára. 148 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2.
biztosítja a beteg életben maradását. A mutáció szomatikus, mely a zigóta barázdálódása során minél később jön létre, a tünetek is annál enyhébbek. Az etiológiára és a tünetek kifejlődésének patomechanizmusára végül a humán genom feltérképezése adta meg a választ. A betegség oka a jelátvitelben szerepet játszó, intracellularisan sejtmembránhoz kötött stimulációs trimer G-protein α-láncának szerkezetváltozása, amely a fehérje tartós aktivációját okozza. A Gsα-alegységet a GNAS-gén kódolja. A pontmutáció ezen gén 201-es, ritkábban a 208-as kódonján jön létre, az esetek felében Arginin Cystein, másik felében Arginin Hisztidin aminosav-cserével. A betegség esetében a szignál transzdukciós útvonal ad magyarázatot a tünetek sokszínűségére. A ligand bekötődése az extracellularis receptorához a jel, melynek következtében ehhez a komplexhez intracellularisan kapcsolódik a trimer Gs fehérje, ami egy stimulációs hatású protein. Három alegységből áll (α, ß, γ), amelyek közül az α, inaktivált állapotban GDP-t köt. A kapcsolódás után helyére GTP kerül, majd a Gsα lánc leválik a másik két alegységről, és az adenil-ciklázhoz kapcsolódik, fokozva annak ATP-ből camp-t képző hatását. A pontmutáció eredményeként a jel átadása után a Gsα lánc nem képes GDPt visszakötni, így inaktiválódni sem. A tartós aktiváció következtében a camp-dependens protein kináz rendszer folyamatos foszforilálással számos enzimatikus utat serkent. Az FD-s sejtekben felszaporodik a camp szintje és az általa mediált géntranszkripciós fehérjék koncentrációja (CREB P, c fos protoonkogének) (1). A PKA által foszforilált CREB P (camp respons element binding protein) a DNS camp által szabályozott gének promoterén elhelyezkedő CRE-hez (camp responsive element) kötődik. Egyrészt ezáltal olyan komplex-ek képződése kezdődik meg az osteoblastok proliferációs fázisában, amik elnyomhatják a normális osteoblast differentiációban fontos osteocalcin szintet. Ennek következménye a nem mineralizálódó, éretlen csontszövet. Másrészt olyan interleukin (IL 6) fehérje szintetizálódik nagy mennyiségben, ami osteoclast aktivációt okoz, így a csontok corticalisának elvékonyodásához, illetve a csont expanziójához vezet. Harmadrészt olyan enzimek hatását is fokozhatják esetenként, melyek következményei különböző hormonális túlműködések lesznek (4). A fenti folyamatok alapján magyarázható meg a McCune Albright szindróma (MAS) tüneteinek változatossága (lásd később). MEGJELENÉS, LOKALIZÁCIÓ A monostotikus forma az esetek 70%-át teszi ki. Egy csontra lokalizálódik. A nemek szerinti megoszlási arány 1:1. Megjelenése a 15 19 éves korosztályban gyakori (1. ábra). A polyostoticus forma két vagy több csontot érint. Az esetek 27%-át teszi ki. A nő férfi arány ebben az esetben 2:1. A polyostoticus laesiók megjelenése az 5 9 és 15 19 éves kor között gyakoriak. Döntő többséggel a hosszú csöves csontokban, leggyakrabban a femurban, tibiában és a humerusban fordul elő. Érintheti még a medencét, a maxillát, a mandibulát, a calvariát, a metacarpusokat, metatarsusokat, phalanxokat, a bordákat és ritkán a csigolyákat (2. ábra). A bordákban 30%-ban, a csigolyában 10%-ban jelenik meg. A polyostoticus fibrosus dysplasia lokalizációjának három típusát különítjük el: Monomelikus: csak egy végtag érintett (de azon több csont). Unilateralis: több végtag érintett, de azonos oldalon. Bilateralis: mindkét oldalon vannak érintett részek Az esetek 3%-ában, főként nőknél fordul elő a polyostotikus forma bőrpigmentáció és endokrinopátia kíséretében (MAS). Bőrelváltozások Café au lait szerű foltok, térképszerűen egyenetlen határral. Predilekciós helyek a lumbalis (csigolyák) gerinc középvonala, a far és a tarkó. Gyakran a betegséggel azonos oldalon, Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2. 149
150 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2.
1. ábra A fibrosus dysplasia megjelenésének életkor szerinti százalékos megoszlása az SE Ortopédiai Klinika anyagában. 2. ábra A fibrosus dysplasia skeletalis megoszlása lokalizáció szerint az SE Ortopédiai Klinika anyagában. illetve a csontlaesio fölött helyezkednek el. Az elváltozást a mutáns Gs-protein okozza a bőr melanocytáinak aktiválásával (melanocyta-stimuláló hormon [MSH]) túltermelés. Endokrinopátiák A hypophysisben a mutáns G protein stimuláló hatása az alábbi tüneteket okozza: a növekedési hormont elválasztó sejteket stimulálva, a létrejövő somatotrop hormontúlsúly gyermekkorban gigantizmust, felnőttkorban acromegaliát okoz. Az adenocorticotrop hormon (ACTH) túlsúlya Cushing-betegséget hoz létre. A mellékvesékre hatva, azokban adenoma fejlődhet ki. A pajzsmirigy TSH-stimulálta sejtjeire hatva a G-protein fokozott pajzsmirigyhormon kiválasztással hyperthyreosist hoz létre. A hypophysisben a mutáció eredményeként gátolódhat a gonadotropinokat elválasztó sejtek működése, amelyeket egészségesekben a GnRH szabályoz. A eredmény hypogonadotrop hypogonadismus lesz. Az ovariumokban a mutált protein ösztrogén szekréciót hoz létre, ami lányokban gonadotropinoktól független pubertas praecoxhoz vezet. A fiúkban a herék túlzott tesztoszteron kiválasztása fogja ugyanezt a tünetet okozni. A McCune Albright szindróma jellegzetes triásza a polyostotikus FD, café au lait foltok és az endokrinopátiák közül a pubertas praecox (7). Járhat ezen kívül egyéb endokrinopátiával is, de ez nem obligát. A szindrómában szenvedő betegek között, a megfigyelések szerint már gyermekkorban is gyakrabban fordul elő a hirtelen halál. Ennek oka lehet a szív sejtjeinek autostimulációja, amely arrythmiához vezethet. Mazabraud-szindrómáról beszélünk, ha a fibrosus dysplasia intramuscularis myxomával társul. Ez egy igen ritka kombináció, kórismézésének előfeltétele az egyidejűleg fennálló csont és lágyrész rendellenességek felismerése (11). Eddig összesen mintegy két tucat Mazabraud szindrómás betegről számoltak be az irodalomban. Rendszerint polyostoticus fibrosus dysplasiás nőbetegeknél jelentkeznek az érintett csontok körüli izomzatban multifokális intramuscularis myxomák, amelyek kezelés nélkül enormis méreteket érhetnek el (5). A sceletalis fibrosus dysplasia és a lágyrészek myxomájának együttes előfordulását először Henschen írta le 1926-ban. Mazabraud ismételten beszámol a kórképről és foglalkozik a betegség etiopathogenesisével is. Az eddig közölt esetismertetések rendszerint nem utalnak a kórkép lefolyására. Okamoto egy Mazabraud-szindrómás betegnél az intramuscularis myxomában is ki Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2. 151
tudta mutatni az FD-re jellemző pontmutációt (8). Myxomák esetében, tapasztalataink szerint, mielőbbi sebészi kimetszés javasolt az épben, mivel a nagyméretű, a környező idegeket infiltráló myxomák esetén szükség lehet az érintett idegek reszekciójára is, ami a végtag működési zavarához vezethet. TÜNETTAN A fibrosus dysplasia az esetek nagy részében gyermek illetve serdülőkorban manifesztálódik. Gyakran csak mellékleletként kerül diagnosztizálásra. A betegség progressziója annál gyorsabb, minél korábbi életkorban veszi kezdetét. A felismerés polyostoticus forma esetén korábbra tehető, 80%-ban már a 10. életév előtt sor kerül rá. A monostoticus formánál a tünetek kevésbé kifejezettek, kisebb területet érintenek, kevesebb komplikáció és szövődmény lép fel. A polyostoticus forma ezzel szemben nagyobb területet érint, több csontra terjed ki, kifejezettebbek a tünetek, valamint gyakrabban kísérik más endokrin tünetek és café au lait bőrelváltozás is. Deformitás, aszimmetria A deformitások nagyrészt a csöves csontokat érintik, azon belül is az alsó végtagok csöves csontjait. Legkifejezettebb elváltozások a femuron láthatók, nagyrészt a metaphysisen és a nyakon. Ezek tipikus pásztorbot deformitást hoznak létre a femur proximalis részén, amely főleg a betegség polyostoticus formájában végtagrövidüléssel, sántítással, fájdalommal és töréssel járhat (3. ábra). A tibián gyakran megfigyelhető antecurvatio. A koponya- és arccsontok érintettsége a fej torzulását, az arc aszimmetriáját, a foramen nervi optici beszűkülése látóideg sorvadást eredményezhet. Fractura Leggyakrabban a csöves csontokat érinti, ezek általában patológiás törések, vagyis spontán, adekvát trauma nélkül következnek be. A törés normális időn belül gyógyul, kevés periostealis callussal. A gyógyulás után a callus helyén általában visszatér az eredeti, fibrosus dysplasiás kép, a csont remodellálódik. Duzzanat, csontmegvastagodás Az endostealis reszorpció eredményeképp a megjelenő kötőszövet mellett felfúvódott ciszták, lyticus régiók is megjelennek, valamint a cortex egy része a csonthártya felől pótlódik, a csont megvastagodik. Ez leginkább a bordákon, koponyán és a hosszú csöves csontokon észlelhető. 3. ábra Típusos pásztorbot femur fáradásos fissurával a medialis combnyakon. Neurológiai tünetek A koponyára és gerincre lokalizálódó fibrosus dysplasia esetén fordulnak elő. Ezek leggyakrabban szédülést, exophtalmust, vakságot, hallásvesztést, otitis mediát, cholesteatomát okoznak. 152 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2.
DIAGNOSZTIKA Radiológia A laesio radiológiai megjelenését a fibrosus szövet mennyisége, a deformitások mértéke határozza meg. Nagy mennyiségű fibrosus szövet jelenlétekor a terület lehet szinte teljesen sugáráteresztő, ha ebben újonnan képződött csontrészek is megfigyelhetők, akkor lytikus képletek és amorf kalcifikációk váltakoznak, amelyek sokszor többrekeszű cystosus szerkezetnek látszanak. Ha a fibrosus szövetben nagyobb mennyiségű csont trabecula van, akkor a röntgenképen úgynevezett tejüvegszerű megjelenést ad a laesio (4. ábra). Femur érintettség esetén a legjellemzőbb elváltozás a pásztorbot femur, amely a csont proximalis részét érintő deformitás, a combnyak varusba hajlik, legörbül (3. ábra). Az MR képeken általában izomszövetre jellemző kötőszöveti denzitás a típusos megjelenés. T1-ben sötét, T2-ben világos a velőűr érintett térfogatának tónusa. Tc 99 izotóppal éles szélű, intenzív halmozású területként jelenik meg. Labor A betegségben különösen fontos labor paraméterek a szérum kalcium, Se foszfát, Se alkalikus foszfatáz, Se osteocalcin, Se béta-keresztkötések, Se D-vitamin szint, vizelet kalciumürítés, kalcium/foszfát hányados. A lokálisan fokozott csontanyagcsere turnover miatt főleg gyermekkorban magasabb, néha extrém magas lehet a Se osteocalcin és Se béta-keresztkötések szintje. Az ALP értéke nem mindig kórjelző. 4. a b ábra Tejüveg és típusosan tejüveg szerű femur fibrosus dysplasiában. Osteodenzitometria A mésztartalom mérésére kettős energiájú röntgenabszorpciometriával mérő (dual energy X ray absorptiometry) DEXA-készüléket alkalmazunk. A gép alkalmas a megmért területen belül tetszés szerint megrajzolt formájú területek denzitásának mérésére is. FD-ben a fibrosus részek izolált DEXA mérése csökkent csontsűrűséget mutat. A módszer ismételhető, illetve e miatt felhasználtuk a FD-s betegek bisphosphonat kezelése során a gyógyszer hatásának klinikai meghatározására is. KEZELÉSI LEHETŐSÉGEK 1. Obszerváció Abban az esetben, ha az elváltozás panaszmentes állapotban, mellékleletként került felismerésre, ha monostotikus a megjelenés és nincs patológiás törésveszély, a beteget elegendő megfigyelni, bizonyos időközönként kontrollra berendelni, illetve figyelmeztetni, hogy panaszok esetén keresse fel a szakrendelést. Ez az úgynevett leave me alone kategória. 2. Műtéti kezelés Számos szerző véleménye az, hogy a műtét akkor indokolt, ha a betegség nagyfokú deformitást okoz, fájdalommal jár, illetve törés következett be, vagy annak veszélye fennáll. A sebé- Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2. 153
szi kezelés célja a csont megerősítése és további deformitások kialakulásának megelőzése. Többféle műtéti megoldás alkalmazható. Spongiosa plastica Az excochleatiót követően spongiosával töltjük fel a laesio üregét, majd autológ vagy homológ corticospongiosus idommal (crista idom, fibula) erősítjük meg a csont külső felszínét. Erre azért van szükség, mert a velőűrbe helyezett homológ spongiosa csont helyét a remodellálódás miatt ismét fibrosus szövet veszi át. A corticalis lécek mechanikailag erősítik a csontot, tovább megmaradnak, illetve be is épülnek. Lemezes osteosynthesis Fibrosus dysplasiában a tapasztalatok szerint a puha, kötőszövetesen átalakult csont alkalmatlan erre a rögzítési módra. Az SE Ortopédiai Klinika fibrosus dysplasiás beteganyagában 12 AO-lemezes osteosynthesis történt, melyből egynél suppuratio, kettőnél a lemez lazulása, hatnál görbületi progresszió és kilazulásos szövődmény következett be (5. ábra). Intramedullaris felfúrásos szegezés Javasoljuk a statikus reteszelést, amit a csont jó gyógyulási üteme esetén dinamizálni is lehet. Ezzel a módszerrel hossz- és oldalirányú, valamint rotációs stabilitást érünk el. A terhelés eloszlása biomechanikailag kedvezőbb, mint a lemezes osteosynthesisnél, és nem engedi meg a deformitás progresszióját. Az SE Ortopédiai Klinika fibrosus dysplasiás beteganyagában négy esetben történt velőűrszegezés (2002 2006 között), eddig egy esetben sem volt korai vagy késői szövődmény (6. ábra). 5. a b ábra Lemezes OS, autológ fibula span a külső corticalisra helyezve. Fél év múlva elgörbült csont, instabil szintézis. 3. Konzervatív kezelés A nemzetközi irodalomban 1994-óta közölnek terápiás tapasztalatokat intravénás és/vagy per os adott bisphosphonat kezelések eredményeiről. Liens 1994-ben 9, Weinstein 1997-ben 1, Chapurlat 1997-ben 20 (4), 2003-ban 28 bisphosphonáttal kezelt beteggel kapcsolatos eredményeit tette közzé. A kezelésre második generációs bisphosphonátot használtak (Aredia = dinatrium-pamidronat) intravénásan. 180 mg pamidronátot adtak be fiziológiás só vagy glükózoldatban 72 órás folyamatos infúzióban. Ezt a kúrát félévente ismételték 2 4 éven keresztül. A betegek kiegészítésként 500 1500 mg/nap kalciumot és 800 1200 IU/nap D2 vitamint kaptak. Per os kezelésre natrium-alendronát (Fosamax) tablettát kapnak a betegek, amelyből 154 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2.
6. ábra Gammaszegezéssel kezelt és gyógyult patológiás törés fibrosus dysplasiában. hetente egyszer egy 70 mg hatóanyag tartalmú tablettát kell bevenni. A terápia 1 3 évig tartott. A betegek állapotát meghatározott szempontok alapján követték, féléves kontrollvizsgálatok alkalmával. Az utánkövetési szempontok az alábbiak voltak: a fájdalom intenzitása, natív röntgen vizsgálat, osteodenzitometria, labor paraméterek. A nemzetközi statisztikák szerint a pamidronát csökkentette a fájdalom- és a gyulladásos tünetek intenzitását. A radiológiai utánkövetés szerint 2 3 év alatt az osteolyticus területek csontosodásnak indultak, a corticalis vastagabb, ellenállóbb lett. A laborparaméterekben bekövetkező időbeni változások is javuló tendenciát mutattak, ami a csont turnoverének lassulását jelezte. Az SE Ortopédiai Klinikán elvégzett hasonló idejű bisphosphonat kezeléssel magunk is tapasztaltuk a fájdalom megszűnését, a corticalis csont másodlagos vastagodását, de nem észleltük a velőűri fibrosus területek ossificatiós hajlamát (sem röntgen, sem DEXA utánkövetéssel). Szintén ki tudtuk mutatni a csont turnover csökkenésének jeleit a labor értékekben és a normál csont ODM-értékének lassú emelkedését is, ugyanakkor az FD-s területekre szűkített DEXA mérés lényegében stagnáló ODM-szintet mutatott. A bisphosphonátok (BP) kémiai szerkezete a csontmineralizáció endogén szabályozójának, a szervetlen pirofoszfátnak a szerkezetéhez hasonlít. Míg a pirofoszfátban két foszfátcsoportot foszfoanhidrid kötés köt össze (P O P), addig a BP-k két foszfátcsoportja között oxigénatom helyett szénatom helyezkedik el (P C P). Ez a kötés sokkal stabilabb, ellenáll a hidrolízisnek és a bontást végző pirofoszfatázoknak is. A BP-k a csonthoz való nagy affinitásuknak köszönhetően (igen csontspecifikusak) gyorsan eltűnnek a vérből és a csont hydroxiapatit ásványi felszínéhez kötődnek. Ugyanide kötődnek a csontfelszínen az osteoclastok, amelyek bekebelezik a biszfoszfonátot, amely végül az osteoclastok lysisét okozza. Ezen kívül a gyógyszernek osteoclast érést gátló hatása is van, de pozitívan befolyásolja az osteoblastok érési folyamatát és befolyásolja az osteoprotegerin és receptor aktiváló nukleáris faktor kappa B ligandjának (RANKL ligand) működését is (4). Összességében gátolja az osteolysist, segíti a csont mineralizációját, lassítja a csontanyagcsere turnoverét, valamint tumoros szövetben antiangiogenetikus hatással is rendelkezik. MEGBESZÉLÉS A fibrosus dysplasia az összes csontdaganatok körülbelül 2,5%-át, a benignus elváltozásoknak pedig körülbelül 5 7%-át teszi ki. A betegségnek ismert csak egy csontot érintő monostotikus (70%) és több csontot is involváló polyostotikus formája (30%) endokrin betegséggel (McCune Albright Szindróma) (3%), vagy a nélkül. A monostotikus formában közel 1:1 a nő férfi arány, a polyostotikus formákban ez 2:1. A betegség felismerése és diagnosztikája a malignitási jeleket nem mutató radiológiai fenotípus, valamint a betegségre specifikusan jellemző pásztorbot femur, velőüregi tejüveg denzitás alapján általában egyszerű. A differenciáldiagnosztikában szóba jöhet enchondroma, nem osszifikálódó csontfibroma, juvenilis csontciszta, aneurysmás csontciszta, óriássejtes csonttumor, osteofibrosus dysplasia elkülö- Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2. 155
nítése. A betegség várható kimenetelének, aktivitásának, és a deformitások progressziója ütemének ismerete szükséges a kezelési terv felállításához. A Klinikánkon eddig kezelt FD-s betegek röntgendokumentációjának 10 éves átnézése után a következő összefüggéseket találtuk a betegség csontban való térfogat százalékos kiterjedése és a görbület 10 éves progressziója között: Csontérintettség mértéke (10 év) deformitás progressziója < 30% 28 beteg 2,2 fok 30 60% 24 beteg 6,3 fok 60 100% 24 beteg 10,5 45 fok Az összesítésből látható, hogy nagy kiterjedésű laesioknál hosszútávon is várható romlás, ezért szorosabb utánkövetés, szükség esetén műtéti ellátás jön szóba. Monostotikus megjelenésű, kisebb kiterjedésű, törésveszélyt nem jelentő, panaszmentes állapotban, mellékleletként felismerésre került esetekben a radiológiai utánkövetés is megengedhető. A fibrosus szövet kikaparása és az üreg kitöltése csontforgáccsal gyógyulást eredményezhet a kezdeti stádiumban lévő, kis kiterjedésű, monostoticus formáknál. Az autológ graft nagyobb arányban épül be, mint a homológ, valamint a corticospongiosus csontgraft használatával is jók a tapasztalatok. A spongiosa felszívódik, a corticalis viszont stabilizál. A graft felszívódásának elkerülése érdekében azokat a csont külső felszínéhez célszerű helyezni és rögzíteni drót cerclage-zsal, csavarral vagy lemezzel. Polyostoticus érintettségnél a műtét oka lehet kozmetikai és funkciójavítás, valamint a patológiás törések repozíciójának és a csont stabilizálásának céljából is történhet. A súlyos fokú deformitások megoldásaként tengelykorrekciót, intra- vagy extramedullaris osteotomiát végeznek. Az eredményeket nagyban rontja a puha csontszerkezet és a betegség kiújulási hajlama. Az esetek jelentős százalékában a spongiosa plastica után bizonyos idő elteltével a beültetett csont vagy felszívódik, vagy helyét recidív kötőszövet foglalja el. Lemezes osteotomia végzése után a csavarok gyakran kilazulnak, a lemez nem stabilizál. Tsuchiya corticalis csontpótlással (fibula) kezelte sikeresen a pásztorbot elváltozást, amely hasznos volt a varus deformitás kiújulásának megelőzésében (12). A Pauwels szerinti korrigáló valgizáló osteotomia egyenlő végtaghosszúságot és normális anatómiai tengelyt eredményezett. Sakurakichi két beteg pásztorbot femurdeformitása esetén alkalmazott osteotomiás és Ilizarov-féle külső rögzítőt (10). Az alsó végtag hosszú csöves csontjai törésének szintézise és/vagy tengelykorrekciója esetén biomechanikailag is jobb eredményt ad, és a rehabilitációt is jelentősen meggyorsítja az intramedullaris felfúrásos velőűrszegezés. Felfúrásra ilyen esetekben a szeg minél jobb és pontosabb, minél hosszabb csontszakaszon való rögzülése miatt van szükség. 1994-től közölnek az irodalomban eredményeket 1 30 esetszámú FDs beteg bisphosphonattal történő 1 3 éves kezeléséről. Lala kilenc gyermekkorban lévő, poliostotikus formában megjelent FD-s esetről számol be (6). Minden gyermeknél extrém magas volt a csont turnover szintjét jelző Se Osteocalcin és Se béta-keresztkötések vérszintje. Hathavonta egyszer, három napon át adott 1 mg/tskg/nap pamidronat intravénás adása után 1 és 2 év között észlelte a laborértékek szignifikáns csökkenését, jelezve, hogy a kezelés hatására lassult a csont FD-s részeinek lebomlási és remodellációs üteme. Más szerzők a felnőtt korú betegek kezelése után észleltek 1 3 év alatt megfelelő mértékű radiológiai javulást a corticalis megvastagodásában és a velőűri fibrosus területek mineralizációjában (1, 2, 9). Az SE Ortopédiai Klinikán 4 betegnél történt 3 évig intravénás pamidronat (Bondronat) és 6 betegnél 1 évig heti 1 adott 70 mg nátrium-alendronat (Fosamax) kezelés. Radiológiai, 156 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2.
DEXA vizsgálattal és laborvizsgálattal történő utánkövetést folytattunk. Az intramedullaris fibrosus dysplasiás területek egyénileg meghatározott, de minden vizsgálatnál ismételhető mintájú (formájú) DEXA mérései esetében ( kiskockás mérés) egyik esetben sem észleltünk ODM-növekedést a BF-kezelés során, ami arra utal, hogy a BF nem tudja FD esetén kiérővé tenni az osteoblastok prekurzorokból való normál fejlődési vonalát. Ennek a vizsgálatnak a részletes eredményeit a következő tanulmányban közöljük. IRODALOM 1. Chapurlat R. D., Meunier P. J.: Fibrous dysplasia of bone. Bailliere`s Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000. 14. (2): 385-398. 2. DiCaprio M. R., Enneking W. F.: Fibrous dysplasia. Pathophysiology, evaluation, and treatment. J. Bone Joint Surg. 2005. 87-A: 1848-1864. 3. Feige U.: Osteoprotegerin. Ann. Rheum. Dis. 2001. 60: 81-84. 4. Ippolito E., Bray E. W., Corsi A., De Maio F., Exner U. G., Robey P. G., Grill F., Lala R., Massobrio M., Pinggera O., Riminucci M., Snela S., Zambakidis C., Bianco P.; European Pediatric Orthopaedic Society: Natural history and treatment of fibrous dysplasia of bone: a multicenter clinicopathologic study promoted by the European Pediatric Orthopaedic Society. J. Pediatr. Orthop. B. 2003. 12. (3): 155-177. 5. Iwasko N., Steinbach L. S., Disler D., Pathria M., Hottya G. A., Kattapuram S., Varma D. G., Kumar R.: Imaging findings in Mazabraud s syndrome: seven new cases, Skeletal Radiol. 2002. 31. (2): 81-87. 6. Lala R., Matarazzo P., Bertelloni S., Buzi F., Rigon F., de Sanctis C.: Pamidronate treatment of bone fibrous dysplasia in nine children with McCune Albright syndrome, Acta Paediatr. 2000. 89. (2): 188-193. 7. Lumbroso S., Paris F., Sultan C.: McCune Albright syndrome: molecular genetics, J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. 15. Suppl. 3: 875-882. 8. Okamoto S., Hisaoka M., Ushijima M., Nakahara S., Toyoshima S., Hashimoto H.: Activating Gs (alpha) mutation in intramuscular myxomas with and without fibrous dysplasia of bone. Virchows Arch. 2000. 437. (2): 133-137. 9. Plotkin H., Rauch F., Zeitlin L., Munns C., Travers R., Glorieux F. H.: Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. 88. (10): 4569-4575. 10. Sakurakichi K., Tsuchiya H., Yamashiro T., Watanabe K., Matsubara H., Tomita K.: Ilizarov technique for correction of the Sheperd s crook deformity: a report of two cases. J. Orthop. Surg. 2008. 6. (2): 254-256. 11. Szendrői M., Rahóty P., Antal I., Kiss J.: Fibrous dysplasia associated with intramuscular myxoma (Mazabraud s syndrome): a long-term follow-up of three cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. 124: 401-406. 12. Tsuchiya H., Tomita K., Matsumoto T., Watanabe S.: Sheperd s crook deformity with an intracapsular femoral neck fracture in fibrous dysplasia. Clin. Orthop. Relat. Res. 1995. 310: 160-164. Dr. Kiss János SE Ortopédiai Klinika Tel: 06 (20) 825-8357 E-mail: dysplasia@freemail.hu Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2009. 52. 2. 157