Ritka betegségek gek gyógyszeres gyszeres kezelés Dezsıfi Antal I.Sz Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest
Bevezetés Olyan általában genetikailag kódolt kórképek, melyek életveszélyesek vagy krónikusan legyengítik a szervezetet. Jelentısen befolyásolják az életminıséget. Alacsony elıfordulások miatt különleges erıfeszítést igényel felismerésük és kezelésük. Elıfordulásuk kisebb, mint 5 per 10 000 (EU). 246 000 ember az EU 27 tagállamában A legtöbb érintett beteg 1:100000 alatti elıfordulású betegségben szenved. 5 000-8 000 különbözı betegség
ORPHANET DATA Diseases Clinics Laboratories Professionals Daily visitors : : : : : 5768 4326 4364 12548 15354 www.orpha.net
Öröklıdı anyagcsere-betegségek Gyógyszeres kezelési lehetıségei 1. toxikus anyag kivonása 2. enzim gátlás 3. enzim indukció 4. hiányzó végtermék pótlása 5. enzimpótló kezelés 6. kofaktor pótlás 7. chaperone kezelés
1. Toxikus anyag kivonása Neonatalis haemochromatosis Wilson-kór Karbamid-ciklus zavarai Cystinosis
Neonatalis hemochromatosis tünetek már a 2. életnapon generalizált vastúlterhelés (máj, pancreas, nyálmirigyek) súlyos hepatocelluláris károsodás, vérzés, ascites, oedema, laktát acidózis, normális vagy alig emelkedett transzaminázok placentáris vas transzport zavar antioxidánsok, in utero IVIG kezelés deferoxamin (kelátképzı),májtranszplantáció
Wilson kór Wilson 1912 ATP7B réztranszporter zavara (máj, agy, szív, vese, tüdı, pancreas, izmok) Kóros réz akkumuláció Elıfordulás: 1:30.000-1:100.000, 5-20 év
Májbetegség acut hepatitis (25%) fulmináns hepatitis chronicus hepatitis cirrhosis hepatis Megjelenési formái Idegrendszeri forma (18-20. év után, hepat.tünetek nélkül is) beszéd-, mozgászavar (tremor, choreiform, athetoid) pszichés tünetek (irritabilitás, agresszivitás, dementia, teljesítménycsökkenés) alvászavar (hypersomnia)
Kezelés Rézszegény diéta (gomba, máj, csokoládé, dió) Kelátképzık d-penicillamin (Byanodin, Metalcaptase, Trolovol) trientine (METALITE, SYPRINE) ammónium-tetratiomolibdát Rézfelszívódást és akkumulációt gátlók Cinksók (GALZIN, WILSIN) Májátültetés
Karbamid ciklus zavarai Karbamil-foszfát szintáz (CPS) defektus Ornitin transzkarbamiláz (OTC) defektus N-acetylglutamate szintetáz defektus (NAGS) (CPS aktivátor) hyperammonaemia, protein intolerancia, coma, májelégtelenség N-carbamyl-glutamát (Carbaglue) Na-fenilbutirát: (AMMONAPS, BUPHENYL)
N-carbamyl-glutamát: az N-acetyl-glutamát strukturális analógja, mely a CPS I-t aktiválja. Na-fenilbutirát (Ammonaps): a keletkezı ammóniát shuntöli CPS I OTC Citrullinaemia
Cystinosis cystin felszaporodás a lysosomákban prevalencia: 1/200 000, AR, 17p13 3 klinikai forma infantilis: 3 hónapos korban súly és hosszfejlıdési elmaradás, poliuria, polidipsia, károsodott prox. tubularis reabszorpció, veseelégtelenség juvenilis: többszerv érintettség, hypothyreoidismus, IDDM, hepatomegalia,izom és kp ir. érintettség ocularis: conjunctiva és cornealis lerakódás, fotofóbia Indomethacin Cysteamine bitartrate (Cystagon): csökkenti a leukocyták cystin tartalmát.
2. Enzimgátlás Acut hepatikus porphyria Hem bioszintézis zavar, porfirin és prekurzorainak felszaporodása Hemin (PANHEMATIN) Fe tart. metalloporfirin, enziminhibitor Human hemin(normosang): acut attack kezelésére I. tipusú tyrosinaemia NTBC
I.típusú tyrosinaemia prevalencia 1: 2 millió, AR fumarylacetoacetate hydrolase hiány korai, akut forma: 15 nap - 3 hó hepatocellularis necrosis, hányás, diarrhoea, sárgaság, hypoglycemia, oedema, ascites és GI vérzés, septicemia gyakori, renalis tubularis dysfunctio késıi forma: vitamin D rezisztens rachitis, renalis tubularis dysfunctio, neurológiai krízisek, porphyria, polyneuritis és dystonia NTBC: Nitisinone (ORFADIN)
Tyrosine NTBC hatásmechanizmusa 4- OH Phenylpyruvate - ve NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3- cyclohexenediome) 4-OH phenylpyruvate dioxygenase Porphyrin synthesis pathway Maleylacetoacetate Fumarylacetoacetate Succinylacetone - ve 5-aminolaevulinic acid PBG Synthase Fumarylacetoacetase Porphobilinogen Fumarate + Acetoacetate
3. Enzim indukció Crigler-Najjar szindróma II. típus bilirubin glucuroniltransferase hiány a májban kifejezett indirekt hyperbilirubinaemia újszülöttkorban incidencia 1:1 000 000 szülés Gilbert kór Phenobarbital
4. Hiányzó végtermék pótlása Glikogen raktározási betegségek GSD I. : mind a glycogenolisis, mind a glukoneogenesis károsodott. a megfelelı glukóz flow biztosítása, maltodextrin, keményítı Epesav-anyagcsere zavarai PFIC1, PFIC2 & PFIC3 UDCA (ursodeoxi-kolsav) 10-15 mg/kg
4. Hiányzó végtermék pótlása Smith-Lemli-Opitz szindróma szteroid bioszintézis zavar (7-dehydrocholesterol- Delta7-reductase hiány) facialis dysmorphia, szájpadhasadék, Kpi ir rendellenesség, holoprosencephalia, növekedési elmaradás, pszichomotoros retardatio, 2-3 syndactilia, 1:30,000 1:10,000, AR TH:koleszterin (40-50 mg/kg) Simvastatin
5. Enzimpótló kezelés Gaucher kór (lysosomalis tárolási betegség, glucocerebrosidase hiány) Imiglucerase (Cerezyme) Fabry betegség (XR, glycosphingolipid metabolismus zavar, alpha-galactosidase A hiány) Agalsidase alfa (Replagal) Agalsidase beta (Fabrazyme)
5. Enzimpótló kezelés Pompe kór (GSD II.) Recombinans human acid alpha-glucosidase (Myozyme) MPS II.(Iduronate-2-sulfatase hiány, dermatan sulfate és heparan sulfate lysosomalis felhalmozódása) 1:72 000 1:132 000 (ffi) Idursulfase (Elaprase) Niemann-Pick (AR, lysosomalis tárolási betegség, savas sphingomyelinase hiány, IC sphingomyelin felhalmozódás) Recombinans human acid sphingomyelinase
Atípusos (kofaktor defektusos) PKU Gyakoriság: ~ 1 : 200000 (PKU-sok 3-5%-a) AR Tünetei kezeletlenül: táplálási problémák lassú súlygyarapodás nyaki-törzsi hypotonia ( floppy baby ) rángások, görcsök, nyálfolyás, mentális retardáció 6. Kofaktor pótlás Kuvan (saproterin)
A tetrahydrobiopterin (BH 4 ) további szerepe Tryptophan 5-OH-Trp Serotonin 5HIAA BH 4 Tyrosine L-DOPA Dopamine HVA BH 4 3-CH 3 -DOPA Noradrenalin Adrenaline
BH 4 terhelés értékelése BH 4 BH 4 phe, tyr ~ nem változik : - klasszikus PKU (PAH defektus) - HPA (hiperfenilalaninémia) phe tyr : - atípusos PKU (cofaktor defektus) - BH 4 reszponzív PAH defektus
Kuvan Saproterin dihydrochloride Szintetikus BH4 stereoizomer Adagolás napi 1x10 mg/kg (5-20) Indikáció: BH4 reszponzív PKU BH4 hiányos HPA
7. Chaperone kezelés Funkció: más fehérjék nemnatív állapotaihoz kötıdnek segítik a natív konformáció elérésében ATP dependens Cél: az instabillá vált (mutáns) fehérje stabilizálása katalitikus aktivitás helyreállítása Példa: 2 Valienamin származék: N-octyl-4-epi-B-valienamine (NOV) és N-octyl-B-valienamine (NOEV) GM1-gangliosidosis és Gaucher (β-galactosidase) Javuló β-galactosidase aktivitás, állatkísérletes modellben
Összefoglalás Különleges kórképek Különleges, egyedi gyógyszerek Nemzetközi összefogás Centrumok
Köszönöm a figyelmet!