Az autoimmun májbetegségek diagnosztikája és kezelése

Az autoimmun májbetegségek diagnosztikája és kezelése Dr. Tornai István DEOEC, II. Belklinika Gasztroenterológiai Tanszék ÉKM Belgyógyász Szakcsoport ülés, Kazincbarcika

Az autoimmun hepatitis természetes lefolyása 40% mortalitás 6 hónapon belül kezelés nélkül Soloway et al., Gastroenterology 1972 30% cirrhosis a diagnóziskor 25% akut hepatitisként kezdődik Roberts et al., Gastroenterology 1996 Minden életkorban jelentkezhet, 10-20 év és 50-60 év közötti csúcsok, 25% férfi

Diagnosztikus kritériumok Örökletes májbetegségek kizárása Alfa1-antitrypsin defektus, Wilson kór, haemochromatosis Aktív vírus fertőzés kizárása Hepatitis A, B és C szerológia Toxikus tényezők vagy alkohol kizárása <25 g alkohol/nap, nincsen hepatotoxikus gyógyszer Laboratóriumi leletek Jellemző transzamináz emelkedés, IgG >1.5x emelkedés Autoantitestek ANF, SMA, LKM-1 >1:80 Szövettan Interface hepatitis, nincs epeúti laesio vagy granuloma Czaja AJ, Freese DK. Hepatology 2002

A hagyományos és a ritkább antitestek helye az autoimmun májbetegségek diagnosztikájában 50-60% <5% ANF+ SMA+ LKM1+ AMA+ Konvencionális teszt negativ AIH (1. és 2. típus) PBC F-actin, SLA, LC-1, LKM3, PDH-E2, panca panca+ F-actin+ SLA+ LC-1+ PDH-E2+ NEG AIH PSC AIH PBC 20-30% Cryptogen hepatitis AASLD Practice Guideline, Hepatology 2010.

A biopsia szerepe Alapvető a diagnózis felállításához. Kizár egyéb betegségeket (pl. NASH) A lelet kötelezően kompatibilis és lehet típusos Az egyik legjobb reprezentánsa a betegség aktivitásának

Az autoimmun hepatitis szövettani képe H&E 200x H&E 250x Portális gyulladás, áttört határlemez, hídképződés Jellegzetes hepatocyta rozetta képződés Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából

Egyszerű diagnosztikus pontrendszer autoimmun hepatitisben ANF vagy SMA 1:40 1 ANF vagy SMA 1:80 vagy LKM 1:40 2 vagy SLA pozitív IgG >normál 1 >1.1xnormál 2 Szövettan lehet AIH 1 típusos AIH 2 Vírus hepatitis kizárása igen 2 6: valószínű AIH, 7: definitív AIH Ha antitest negatív, akkor is felmerülhet az AIH valószínűsége! Hennes EM et al. Hepatology 2008, 48:169-176

Kit kell kezelni? Az AIH jól kezelhető krónikus májbetegség. Kezelés nélkül a prognózis szerény. 5- és 10-éves túlélés 10-50% között Az utolsó placebo kontrollált tanulmányt 1980-ban közölték! Minden beteget kezelni kell: Akinél biztos az AIH diagnózisa Emelkedett a GOT, GPT Emelkedett az IgG Szövettanilag interface hepatitis ill. necroinflammatorikus aktivitása van Straasburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009.

Autoimmun hepatitis: terápiás stratégia A kezelés indikációja 1. Megalapozott diagnózis 2. Szövettani gyulladás (biopsia) 3. Biokémiai aktivitás 20% Remisszió Az első kezelés kimenetele 80% Mi a sikertelenség oka? Alternativ terápia? Máj transzplantáció? Fenntartó kezelés? Felfüggesztés? Terhesség? >60 év? Mellékhatások megelőzése?

Az autoimmun hepatitis kezelése Standard kezelési stratégia Kezelés indítása: prednisolon vagy prednisolon+azathioprin I. fázis: Remisszió indukció II. fázis: Fenntartó kezelés Mindkét kezelés hasonlóan hatékony! Kombináció Prednisolon magában (mg/nap) Prednisolon (mg/nap) Azathioprin (mg/nap) 1. hét 60 30 50 2. hét 40 20 50 3. hét 30 15 50 4. hét 30 15 50 Fenntartó 20-10-2.5 10-2.5 50

A standard kezelés kimenetele I. Remisszió Minden gyulladásos paraméter (ALT és IgG) és a szövettan normalizálódása Elérhető 24 hónap alatt a betegek 75-80 %-ában Fenntartható 2 mg/kg azathioprinnel Relapszus A májenzimek emelkedése a steroid csökkentésre vagy a kezelés kihagyására Kezelés felfüggesztése után: 6 hónap 50%, 3 év 80%. Teendő: standard kezelés újra, folyamatos fenntartó kezelés. 1. Kombinált steroid azathioprin 2. Kis dózisú steroid 3. Azathioprin egyedül Strassburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009

A standard kezelés kimenetele II. Elégtelen válasz A betegek kb. 10-20%-a. A standard kezelés alatt a betegség minden szempontból progrediál. Alternatív kezelések, sz.e. májtranszplantáció Teendők: Ellenőrízni a diagnózist overlap szindróma? Ellenőrízni a compliancet Specializált centrumba küldeni a beteget. Strassburg C, Manns M. Semin Liv Dis. 2009

Az elégtelen terápiás válasz kezelése Korrekt a diagnózis? Overlap syndroma? Ursofalk kiegészítés Ha korrekt a dg: Az eddigi kombináció nagyobb dózisban VAGY: Új gyógyszerek: 1. Steroid típusú Prednisolon Budesonid (Budenofalk) 2. Purin szintézis gátlók Azathioprin Mycophenolat mofetil (Cellcept) 3. Calcineurin gátlók Tacrolimus (Prograf) Cyclosporin (Sandimmun) Teufel A et al. WJG 2009,15:1035-41.

A mycophenolat mofetil szerepe az autoimmun hepatitis kezelésében Azathioprin intolerancia vagy elégtelen válasz esetén Kis betegszámú közlések Kanadai tanulmány: 16 beteg Amerikai tanulmány: 15 beteg Német tanulmány: 37 beteg Eredmény: Kanadai: Non-response: 2/16 beteg, Jól reagált: 14/16, relapszus: 4/14 beteg Amerikai: Megfelelő biokémiai és szövettani javulás! Német: 14/37 beteg reagált megfelelően: 39%. Az AZA intolerancia miatt adott MMF kezelés a betegek többségében nem elegendő! Chatur N et al. Liv Inter. 2005,25:723-727. Inductivo-Yu I et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007,5:799-802. Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008, 103:3063-3070.

Tacrolimus és AIH Aqel BA etl al. J Clin Gastroenterol 2004. 11 steroid refrakter AIH Átlagos steroid adagolás: 9 hónap Átlagos tacrolimus: 25 hónap Minden betegben teljes remisszió Van Thiel DH et al. Am J Gastroenterol 1995. 21 steroid refrakter beteg 3 hónap, 2x3 mg/nap tacrolimus GOT-GPT 70-80 %-kal csökkent

Cyclosporin és AIH Nincs RCT tanulmány 16 felnőtt eset 1985-1999 között Főleg AIH-1 Sherman et al 1994: CsA CsA CsA 6 beteg 5 válaszolt, 5 relapszus 1 sikertelen Bilirubin AST Fernandez et al. 1999 5 beteg 4 reagált, 1 relapszus 1 sikertelen Tage 32 éves nő, AIH score kezelés előtt: 15 4 mg/kg cyclosporin + 10 mg prednisolon Fernandez et al. 1999

Budesonid tanulmány Prospektív, multicentrikus, nemzetközi (9 ország, 30 centrum) Randomizált, kettős vak, aktív kontrollált Az eddigi legnagyobb AIH vizsgálat Betegek: naiv és relapszus 1 hónap 1 hét 2 hét 3 hét 4 hét 2 hónap 5 hét 6 hét 7 hét 8 hét 3-6 hónap 7-12 hónap Arm 1 Prednisolon 40 mg/d -------------------------------> 30 mg/d 25 mg/d 20 mg/d 15 mg/d 10 mg/d------------------------------> 40 mg/d -----------> 30 mg/d 25 mg/d 20 mg/d 15 mg/d 10 mg/d ----------------------------------------> Azathioprin 1-2 mg/kg/d ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Váltás nyílt Budesonid kezelésre Arm 2 Budesonid 3 mg TID ---------> 3 mg TID, upon biochemical remission 3 mg BID -------------------------------------------------------------------------------------------> Azathioprin 1-2 mg/kg/d -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Manns MP et al., Gastroenterology 2010.

Budesonide tanulmány: elsődleges végpont Biokémiai remisszió (AST & ALT a normális tartományban) a 6 hónapos kezelés utolsó vizitjén ÉS a steroid specifikus mellékhatások hiánya végig a 6-hónapos kezelési periódban Teljes Válasz Manns MP et al., Gastroenterology 2010.

A teljes válasz aránya 6 havi kezelés után % 50 p = 0.00001* P = 0.00004* Budesonide Prednisone 40 30 47.0 46.1 20 10 18.4 17.1 0 *χ²-próba ITT - FAS PP Manns MP et al., Gastroenterology 2010.

A teljes válasz aránya 12 havi kezelés után % 69 58 All n=173 p = 0.076 * n=88 Budesonide Prednisone 1st 6M 46 54.9 60.2 n=85 35 23 12 49.4 0 *χ²-próba ITT ITT Manns MP et al., Gastroenterology 2010.

Az autoimmun hepatitis kezelésére ajánlott algoritmus Nincs remisszió 6 hónapon belül Prednisolon + AZA (Budesonid) Remisszió 3-6 hónapon belül +Tacrolimus vagy cyclosporin AZA 2mg/kg monoth. Fenntartó 3-4 év AZA intolerancia esetén Prednisolon+MMF? Biopszia után felfüggesztés Relapszus Követés Mayo MJ. AASLD 2008.

PBC/AIH overlap szindróma

PBC/AIH overlap szindróma A PBC betegek 10-20 %-ában alakul ki Szekvenciálisan jelenhet meg, akármelyikkel kezdődhet Mindig kell gondolni rá, ha a PBC nem reagál teljesen UDCA-ra Immunoszuppressziv kezelést igényel, mint az AIH

Az autoimmun májbetegségek elkülönítése AIH Overlap sy Ai cholangitis PBC ANF IgG Interface hepatitis GPT AMA Cholangitis IgM AlkP

Primer biliaris cirrhosis Az interlobularis cholangiocyták szelektiv immun destrukciója! Etiológia ismeretlen (multifaktoriális) Autoimmun patogenezis feltételezhető Genetikai hajlam (ikrek) Környezeti tényezők (baktériumok, xenobiotikumok, stb.) Női dominancia (9:1) Legfontosabb laborok We, AlkP, koleszterin emelkedés IgM emelkedés Antimitochondrialis antitest pozitiv (90-95%)

PBC-ben biztos autoantigén ismert!? A mitochondrium pyruvat dehydrogenase komplex E2 szakasza a cholangiocytákban. Ellene termelődik az antimitochondrialis antitest. Részleteiben nem ismert, hogy az autotolerancia hogyan szünik meg a kis epeutak hámjában levő PDC-E2 ellen! Az AMA kimutatása specifikus a betegségre. IF módszer (>1:40) ELISA: AMA-M2 (anti-pdc-e2) Egyéb PBC-re specifikus antinukleáris autoantitestek: Anti-centromer ANF (multiple nuclear dots MND-IF) ill. ELISA-val anti-sp100 ANF (rim-like/membranous RL/M-IF) ill. ELISA-val anti-gp210 Anti-np62

A PBC-re specifikus ANF pozitivitás AMA negatív PBC vagy autoimmun cholangitis Immunfluorescens módszerrel 1. Multiple nuclear dots (MND) Antigén: Gp210 2. Rim-like/membranous RL/M Antigén: Sp100 Legtöbb esetben ilyenkor az AMA negatív. Érzékeny módszerrel esetleg mégis kimutatható! A betegség egyébként mindenben megegyezik az AMA pozitív PBC-vel! Granito A et al. Alim. Pharmacol Ther. 2006

A PBC specifikus kezelése Ursodeoxycholsav (UDCA) Dózis 13-15 mg/kg Biokémiai javulás, progresszió lassitása A transzplantáció mentes túlélést megnyújtja! Corticosteroidok és egyéb immunszuppressziv szerek Prednisolon javítja a biokémiát, rontja az osteoporosist Budesonid+UDCA jó lehet korai esetekben, de még keresi a helyét Májtranszplantáció Végstádiumú májbetegségben az egyetlen lehetőség Indikáció: ha a bilirubin tartósan 100 umol/l felett van 5-éves túlélés: 80-85% AMA pozitivitás megmarad, visszatérés esélye 15-20% EASL Guideline: J Hepatology 2009.

A PBC tüneti kezelése Viszketés Cholestyramin Rifampicin Naltrexon, sertralin OLTx Fáradékonyság Társuló tényezők (anaemia, hypothyreosis, diabetes, depressio kizárása ill. kezelése Osteoporosis Calcium 1000-1200 mg/nap D3 vitamin 400-800 IU/nap Bisphosphonatok (legtöbb adat alendronáttal van) Rendszeres csontdenzitometria (DEXA 1-5 évente)! EASL Guideline: J Hepatology 2009.

Primer sclerotizáló cholangitis Etiológia: ismeretlen Genetikai tényezők: hajlamosít Autoimmun: nincs antigén, nincs autoantitest, nem reagál ISU kezelésre Infectio Cholangiopathia Diagnózis Biokémiai tesztek Képalkotók: MRCP, ERCP Szövettan

PSC- klinikai kép Férfi dominancia (2:1 ffi:nő) Az esetek 70-80 %-ában gyulladásos bélbetegség Az esetek 50 %-ában már az első jelentkezéskor vannak klinikai tünetek Malignizálódás veszélye! Biokémiai tesztek AlkP, GPT, IgG, (IgG4?), IgM Autoantitestek panca (26-94%) ANF (8-77%) SMA (0-83%) Társulás AIH/PSC

PSC- kezelés Immunszuppressziv szerek Prednisolon, budesonid, azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, anti-tnf Antifibrotikumok colchicin Epesavak UDCA Egyéb Nikotin, silymarin Az eddigi próbálkozások meglehetősen lehangolóak!!

Primer sclerotizáló cholangitis és a nagy dózisú (28-30 mg/kg) Urso Halálozás vagy OLTx Összes végpont Mayo klinika Randomizált kontrollált tanulmány: nagy dózisú Urso vagy placebo (76 ill. 74 beteg) Végpontok: Halál, OLTx, Listázási kritériumok, cirrhosis, varixvérzés, cholangiocell. carcinoma Átlagos követési idő: 6 év Urso csoport: 30 beteg, placebo csoport: 19 beteg elért egy végpontot OR:2.3 A vizsgálatot felfüggesztették! Lindor KD et al. Hepatology 2009.

Egyéb kezelési lehetőségek PSC-ben Epeutak endoscopos tágítása Kevés a major striktura Tartós antibiotikus kezelés 3 év UDCA metronidazol? Májtranszplantáció Új gyógyszeres lehetőségek Új epesavak: norudca Nukleáris receptor agonisták Adhéziós molekula gátlók

Köszönöm a figyelmet