Áttekintés Farmakovigilancia a gyógyszeriparban gyszeriparban Dr. Gál l Georgina 2009.11.26 1. PV fogalma 3. Miért szükséges? 4. A mellékhatások háttere 6. Mellékhatás/ nemkívánatos esemény 7. Kik a rendszer részei? 8. Hogyan épül fel a rendszer? 9. Klinikai vizsgálatok/ spontán jelentések 10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel 11. Ellenőrzés 12. Példák 13. Mit tehet a gyógyszerész? 1. Mi a farmakovigilancia (PV)? A farmakovigilancia mindazon tevékenységek összessége, amely a biztonságos gyógyszeralkalmazást célozza. Ide tartozik a gyógyszermellékhatások felismerése, jelentése, összegyűjtése, elemzése, különböző intézkedések útján történő megelőzése. (de nem csak ebből áll!) 1. Mi a farmakovigilancia (PV)? A szó eredete: pharmakon (görög), jelentése gyógyszer vigilare (latin), jelentése figyelni, őrködni E tevékenység résztvevői az orvosokon, gyógyszerészeken, ill. más egészségügyi szakembereken kívül a gyógyszerelőállítók és forgalmazók is. 1. Mi a farmakovigilancia (PV)? Célja: Új információt szerezni a gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos kockázatokról Megóvni a betegeket a káros hatásoktól 1957 Contergan (thalidomid) bevezetésre kerül (MAH: Grünenthal) 4 évig nem volt vényköteles és nem volt ellenjavallt terhesség alatt Súlyos mellékhatása: végtaghiányos gyerekek születtek
jelenleg forgalomban van erythema nodosum leprosum kezelésére Brazília legtöbb leprában szenvedő beteg a világon 1997. óta nem születtek a thalidomid miatt végtaghiányos csecsemők Frances Oldham Kelsey (FDA inspektor) 1962-ben kitüntetést kapott, mert megakadályozta, hogy a thalidomid forg. engedélyt kapjon az USA-ban USA-ban is forgalomban van (MAH: Celgene, S.T.E.P.S. - System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) 2004-ben a Merck Sharp and Dohme cég visszavonta a Vioxx (rofecoxib) terméket részvényárai a felére estek 2004-ben, de nem ment tönkre szelektív COX-2 gátló fájdalom kezelésére növelte a kardiovaszkuláris események kockázatát hosszútávú, nagydózisú alkalmazás esetén Jelenleg forgalomban lévő COX-2 gátlók: Etoricoxib (Arcoxia, MAH: MSD) Celecoxib (Celebrex, MAH: Pfizer) Parecoxib (Dynastat, MAH: Pfizer) 3. Miért van szükség PV-re? a gyógyszerek meghosszabbíthatják az élettartamot és növelhetik az életminőséget a gyógyszerek a betegségek okainak és mechanizmusainak kivédését célozzák, DE! eközben kisebb-nagyobb mértékben hatnak a szervezet más részeire is, vagy interakcióba lépnek az élettani folyamatokkal, esetleg más gyógyszerekkel így mindig lesznek, akikre az a gyógyszer, amit akár milliók szednek, nem hat, vagy negatívan hat
3. Miért van szükség PV-re? nincs biztonságos gyógyszer! a szervezet működésébe való akár kémiai, akár fizikai beavatkozás mindig kockázatos a gyógyszeralkalmazás területén semmi sem pontosan megjósolható kivéve, hogy meglepetésekkel mindig találkozni fogunk 3. Miért van szükség PV-re? Mit tehetünk? kockázat/ előny arány (risk/ benefit ratio) mérlegelése klinikai vizsgálatok végzése viszonylag kis minta! spontán (forgalomba hozatalt követő) mellékhatások figyelése 3. Miért van szükség PV-re? Amerikában évente 700 000 ember kerül kórházba valamely vényköteles gyógyszer által okozott mellékhatás következményeként. (16%-ukat megfigyelésre utalják be) 3. Miért van szükség PV-re? Több mint 2 millió súlyos eset évente 100,000 halott A 4. vezető halálok a tüdőbetegségek, diabetes, AIDS, autóbalesetek előtt A kórházi felvételek 6,5%-a mögött ez van Ref: Journal of the American Medical Association, 2006; 296: 1858-66 Ref: Institute of Medicine, National Academy Press, 2000, Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200 1205, Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87 94. Johnson JA et al. Arch Intern Med 1995;155(18):1949 1956, Leape LL et al. N Engl J Med 1991;324(6):377 384, Classen DC et al. JAMA 1997;277(4):301 306 4. A mellékhatások háttere Tekinthetjük őket interakciónak A szervezettel Más gyógyszerekkel Étrendkiegészítőkkel Gyógynövényekkel 4. A mellékhatások háttere Kölcsönhatás a szervezettel hosszantartó gyógyszerszedés változik a farmakológiai válaszkészség a nem szerepe genetikai polimorfizmus változó metabolizmus enzimfehérjét kódoló gének allélszámától függ nem mindegy melyik napszakban történik a gyógyszerbevétel cirkadián ritmus szerepe
4. A mellékhatások háttere Kölcsönhatás más gyógyszerekkel 4. A mellékhatások háttere Kölcsönhatás más gyógyszerekkel Oxikodon Temazepam Doxilamin Alprazolam Hidrokodon Diazepam A halál oka: akut intoxikáció Nemzetközi szabályozás Volume 9 of the rules governing medicinal products in the EU (Eudralex), Pharmacovigilance, September 2008 ICH Harmonised Tripartite Guidelines Magyar szabályozás 2005. évi XCV. Törvény 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet 235/2009 (X. 20.) EüM rendelet 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 18. (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul az OGYI-nak bejelenteni, ha az a) a gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel, b) súlyos és nemkívánatos, illetve c) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza. váratlan, unexpected 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról (3) Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatalát a forgalmazás feltételeinek az előírt határidőben történő teljesítéséig felfüggeszti, ha az (1) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer a) rendeltetésszerű használat esetén károsnak bizonyul, vagy b) terápiás hatása nincs, vagy c) előny/kockázat aránya a rendeltetésszerű használat során kedvezőtlen, illetve 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról (4) Az OGYI a forgalomba hozatali engedélyt visszavonja, ha a) az (1)-(2) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a (3) bekezdés a)-d) pontjaiban foglaltak megfelelő határidő tűzésével sem orvosolhatóak.
2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról (2) Az orvosi rendelés nélkül a fogyasztó igénye alapján beszerezhető gyógyszer kiadása során (a továbbiakban: öngyógyszerezés) a gyógyszerész köteles gondos tájékoztatást adni a) a gyógyszer terápiás és esetleges mellékhatásairól, b) több gyógyszer együttes szedése esetén a gyógyszerek kölcsönhatásáról, Volume 9 of the rules governing medicinal products in the EU (Eudralex), Pharmacovigilance Each company (i.e. Applicant/Marketing Authorisation Holder or group of Marketing Authorisation Holders using a common pharmacovigilance system) should appoint one QPPV responsible for overall pharmacovigilance for all medicinal products for which the company holds marketing authorisations within the EU. Qualified Person for Pharmacovigilance 6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Nemkívánatos esemény (adverse event): minden olyan változás a test kémiai, fizikai vagy biológiai működésében, amely a gyógyszer alkalmazása alatt történik Mellékhatás (adverse reaction): olyan nemkívánatos esemény, ahol a gyógyszer szedésével való kapcsolat nem zárható ki 6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Mellékhatások fajtái: nem súlyos mellékhatás súlyos mellékhatás: halál életveszélyes állapot kórházba kerül a beteg rokkantság veleszületett rendellenesség egyéb orvosilag fontos esemény ha orvosi beavatkozás nélkül halál/ hospitalizáció/ rokkantság következett volna be 6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény eredeti indikációk: magas vérnyomás angina pectoris 6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Regain (minoxidil) eredeti indikációja: magas vérnyomás I. fázisú klinikai vizsgálatoknál derült ki, hogy az anginára kevéssé hat
7. Kik a rendszer részei? egészségügyi szakember (orvos, gyógyszerész, ápoló) OGYI: Klinikai Vizsgálatok és Mellékhatás-figyelő Főosztály, Inspektori Főosztály + klinikai vizsgálatoknál: CRA, megbízó cég spontán jelentéseknél: orvoslátogató/ patikalátogató, QPPV 4 minimum információ: Mit jelentünk? azonosítható bejelentő azonosítható beteg (név vagy monogram+ születési dátum vagy kor + nem megjelölésével) gyanúsított gyógyszer neve feltételezett mellékhatás megnevezése 8. A rendszer felépítése 8. A rendszer felépítése EudraVigilance rendszer 2001 óta működik EEA (European Economic Area; EU+Izland, Lichtenstein, Norvégia) térségében adatfeldolgozó és adatkezelő hálózat mellékhatások jelentése és értékelése gyógyszerek fejlesztése alatt és a forgalombahozatalt követően lekérdezési joga a hatóságoknak van (egyelőre) 8. A rendszer felépítése Mellékhatások forrásai 8. A rendszer felépítése A jelentés menete súlyos súlyos/nem súlyos Alkalmazási Előírás: Summary of product characteristics Betegtájékoztató: Patient Information Leaflet
8. A rendszer felépítése A jelentés menete 9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Klinikai vizsgálatok: engedélyező hatóságok: OGYI, Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága (ETT-KFEB) hatásosság és biztonságosság megállapítása a cél vizsgálók regisztrálják és jelentik a nemkívánatos eseményeket a cégen keresztül ami nagyon fontos: SUSAR (Suspected( Unexpected Serious Adverse Reaction) 9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Klinikai vizsgálatok: a mellékhatások nagy részét klinikai vizsgálatokban regisztrálják (jelentési kötelezettséget mindenki komolyabban veszi) DE! viszonylag kis minta, ezres nagyságrendű betegszám ha kikerül a piacra a gyógyszer, százszor/ ezerszer több beteg is szedheti egy nagyon ritka mellékhatás 10 000 emberből kevesebb, mint 1-et érint! 9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Forgalomba hozatalt követő spontán jelentések: egészségügyi szakemberektől (gyógyszerészek!)/ betegektől Ha benne van az Alkalmazási Előírásban, akkor már felesleges jelenteni - NEM IGAZ! gyakorisági kategóriák változhatnak lehet, hogy speciális betegcsoportokra jellemző lehet, hogy interakció következménye 9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések PSUR (Periodic Safety Update Report): Időszakos Biztonságossági Jelentés átfogó biztonságossági értékelés az adott időszakról a hatóság részére szigorúan bizalmas dokumentum tartalmazza az összes mellékhatást (súlyos/ nem súlyos), amelyeket a cég a világon az adott készítménnyel kapcsolatban adott időszak alatt regisztrált része a CCDS (Core Company Data Sheet), amely az Alkalmazási Előírás (és így a Betegtájékoztató) alapját adja 2 évig 6 havonta, utána 3 évente, felújításkor kell benyújtani 9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Mit jelentünk a mellékhatásokon kívül? terhesség hatástalanság gyógyszerkölcsönhatások gyógyszerfüggőség túladagolás, téves alkalmazás off-label use
Off-label use indikáción túli gyógyszerrendelés indikációk: Alkalmazási Előírás 4.1 pontja ettől eltérő felhasználás tavalyig börtönbüntetést vonzott maga után 2008. óta az OGYI engedélyezheti 10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel készítmény akkor kerülhet törzskönyvezésre, ha bizonyítottan hatásos és biztonságos törzskönyvi dokumentáció megfelelő részei: Module 1.3 Product Information Module 1.8 Risk Management Plan Module 2 2.5 Clinical Overview 2.7 Clinical Summary Module 5: Clinical Study Reports 10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel Risk Management Plan (Kockázat-kezelési terv) Mik a legnagyobb kockázati tényezők? Ki a legérintettebb a kockázati tényezők által? Mely betegcsoportok a legérintettebbek? Megjósolhatóak a kockázatok? Kivédhetőek a kockázatok? Kockázat azonosítási stratégia Kockázat értékelési stratégia Kockázat kezelési stratégia Kockázatra adott válasz tervezése Módosítások: 10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel ha módosul a CCDS, módosulhat az Alkalmazási Előírás és a Betegtájékoztató külön kategória a biztonságossággal kapcsolatos módosítás: Type II Safety leggyakrabban az Alkalmazási Előírás 4.8 részét (Nemkívánatos hatások, mellékhatások), 4.5 részét (Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) érinti Felújítások: 10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel 5 évvel az első törzskönyvezés után felújítási kérelmet kell beadni a hatósághoz ennek része egy 5 éves átfogó PSUR 11. Ellenőrzés OGYI Inspektori Főosztálya tart ellenőrzést a cég teljes PV rendszerének vizsgálata szúrópróba-szerű mellékhatás jelentés és PSUR beadás ellenőrzés irodalomfigyelés ellenőrzése QPPV 24 órás elérhetőségének ellenőrzése annak ellenőrzése, hogy a cég minden dolgozója kap-e rendszeres tréninget, hogy hogyan és kinek kell jelentenie archiválás ellenőrzése
12. Példák Dalkon Shield (IUD) (MAH: A.H. Robbins) a termék súlyos sérüléseket okozott több mint 300 000 per indult a cég tönkrement 1972 óta kötelező az USA-ban a gyógyászati segédeszközök vizsgálata Lumiracoxib (Prexige, MAH: Novartis) COX-2 gátló vissza kellett vonni 2007-ben, egyéves forgalmazást követően májtoxicitás miatt 12. Példák OGYI-nak jelentett mellékhatások száma: 2004 2005 2006 2007 Spontán 247 330 525 601 Klinikai 632 382 410 301 Összesen 879 712 935 902 forrás: OGYI Éves Jelentés 2004-2007 13. Mit tehet a gyógyszerész? 13. Mit tehet a gyógyszerész? mindig gondoljunk arra, hogy ez gyógyszer mellékhatás is lehet! kérdezzünk rá, hogy milyen gyógyszereket/ étrend kiegészítőket/ vitaminokat szed kérdezzünk rá, hogy szed-e új gyógyszert 13. Mit tehet a gyógyszerész? ha tényleg gyógyszer okozta: patikalátogató/ cég megkeresése (lehet kérni a mellékhatásokkal foglalkozó munkatársat) mellékhatás-bejelentő lap kérése (cégeké jobb, mint az OGYI Sárga lap -ja) 13. Mit tehet a gyógyszerész? ha tényleg gyógyszer okozta: ha elérhetetlenek, akkor az OGYI-nak: adr.box@ogyi.hu utánkövetésben segíteni mellékhatás-bejelentő lapot elküldeni a cégnek
13. Mit tehet a gyógyszerész? Miért? törvényi kötelezettség morális kötelezettség a beteg is örülni fog, hogy foglalkozunk vele cégek SOSEM haragszanak, ez segíti a munkájukat! hatóság nem fog kijönni ellenőrizni, hogy rosszul csinált-e valamit az orvos/ gyógyszerész Összefoglalva a biztonságos gyógyszeralkalmazás KÖZÖS érdeke a betegeknek (mi is lehetünk, családtagjaink is lehetnek ), az egészségügyi szakembereknek és a gyógyszeriparnak csak úgy működik tökéletesen a rendszer, ha mindenki elvégzi benne a feladatát Köszönöm a figyelmet!