Útmutató a gyógyszerbiztonsági információk helyes kezeléséhez

Átírás

1 Útmutató a gyógyszerbiztonsági információk helyes kezeléséhez - Ötödik kiadás - Összeállította: A Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezők Társasága Farmakovigilancia munkacsoportja 2016.

2 Tartalomjegyzék 1. BEVEZETÉS MIT ÉRTÜNK FARMAKOVIGILANCIA ALATT? KIK VESZNEK RÉSZT EBBEN A FOLYAMATBAN, HOGYAN MŰKÖDIK EZ A TEVÉKENYSÉG? A FARMAKOVIGILANCIA ALAPELEMEI A NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNYEK / MELLÉKHATÁSOK Nemkívánatos események besorolása ok-okozati viszony szerint A feltételezett mellékhatások csoportosítása forrásuk szerint A feltételezett mellékhatások besorolása súlyosság szerint A feltételezett mellékhatás besorolása vártság szerint Az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés A Fejlesztési Gyógyszerbiztonsági Jelentés A FARMAKOVIGILANCIA TEVÉKENYSÉG SORÁN HASZNÁLT NÉHÁNY FOGALOM/ MEGHATÁROZÁS ABC SORRENDBEN BETEG ADHERENCIA EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉSEK (INDIVIDUAL CASE SAFETY REPORTS /ICSRS/) = MELLÉKHATÁS-BEJELENTÉSEK ELŐNY-KOCKÁZAT ARÁNY EUDRAVIGILANCE ÉRTESÜLÉS IDŐPONTJA FERTŐZŐ ÁGENS ÁTVITELE FOGLALKOZÁSI ÁRTALOM FOKOZOTTAN VESZÉLYEZTETETT BETEGCSOPORTOK GYÓGYSZERHASZNÁLATÁNAK FARMAKOVIGILANCIA ASPEKTUSAI A GYÓGYSZER ALKALMAZÁSÁVAL KAPCSOLATOS KOCKÁZATOK GYÓGYSZERHAMISÍTÁS GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK (INTERAKCIÓK) HATÁSOSSÁG HATÁSTALANSÁG VAGY CSÖKKENT HATÁS HELYTELEN GYÓGYSZERHASZNÁLAT (MEDICATION ERROR) IDŐSZAKOS GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS (PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT /PSUR/) KÍSÉRŐIRATOK MELLÉKHATÁS (NEMKÍVÁNATOS GYÓGYSZERHATÁS) MINŐSÉGI HIBA (AMELY MELLÉKHATÁSHOZ VEZET) NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY NEM VÁRT ELŐNYÖS HATÁS NEM VÁRT NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS OFF LABEL ALKALMAZÁS SÚLYOS NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS TÚLADAGOLÁS VISSZAÉLÉS (ABÚZUS) A MELLÉKHATÁS BEJELENTÉS FOLYAMATÁNAK ELEMEI AZ EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS. A BEJELENTŐLAPON FELTÜNTETENDŐ INFORMÁCIÓK A betegre vonatkozó adatok A gyanúsított gyógyszer(ek) Egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek További gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos információk A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás illetve speciális eset megnevezése Az esemény rövid, szöveges ismertetése A bejelentő adatai Hova kell eljuttatni a mellékhatás-bejelentő lapot? Megjegyzések AZ EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉSEK FELDOLGOZÁSA Naranjo-skála WHO besorolás JELENTÉSI KÖTELEZETTSÉGEK ÉS HATÁRIDŐK Az egészségügyi dolgozók jelentési kötelezettsége Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt súlyos mellékhatások sürgősségi jelentése Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgősségi jelentése

3 Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt nem súlyos mellékhatások jelentése AZ ELEKTRONIKUS JELENTÉS FOKOZOTT FELÜGYELET ALATT ÁLLÓ KÉSZÍTMÉNYEK HÁTTÉR A SZABÁLYOZÁSOK ALAPJÁN FOKOZOTT FELÜGYELET ALATT ÁLLÓ STÁTUSZBA KERÜLŐ KÉSZÍTMÉNYEK A MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSÉRE VALÓ FELHÍVÁS A KÍSÉRŐIRATOKBAN KOCKÁZATKEZELÉSI TERV (RISK MANAGEMENT PLAN /RMP/) A KOCKÁZATKEZELÉSI TERV RÉSZEI AJÁNLÁSOK AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI DOLGOZÓK RÉSZÉRE A FARMAKOVIGILANCIA JOGSZABÁLYI HÁTTERE MAGYARORSZÁGI JOGSZABÁLYOK EU JOGSZABÁLYOK ZÁRSZÓ

4 1. Bevezetés A biztonságos gyógyszeralkalmazás közös érdek. Ez a gyógyszerbiztonsági gyakorlati útmutató azért készült, hogy segítséget nyújtson a farmakovigilancia iránt érdeklődők részére a mellékhatások helyes kezeléséhez, így támogatva a biztonságos és hatékony gyógyszeralkalmazást, a gyógyszerbiztonsági profil alaposabb megismerését és egy jól működő gyógyszerbiztonsági hálózat kialakítását. Az útmutató összeállításának alapjául a jelenleg érvényes magyarországi és európai uniós jogszabályok, előírások, irányelvek (pl. Guideline on good pharmacovigilance practices /GVP/) szolgáltak Mit értünk farmakovigilancia alatt? Egy készítmény csak akkor kaphatja meg a forgalomba hozatali engedélyt, ha a vizsgálati eredmények alapján kimutatható, hogy az alkalmazásának előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat abban a betegcsoportban, amely számára a gyógyszer alkalmazását javasolják. Az engedélyezés során rendelkezésre álló adatok alapján (klinikai, irodalmi stb.) még nem térképezhető fel teljes egészében egy készítmény összes kockázata (mellékhatása). Az engedélyezés előtti klinikai vizsgálatok során a készítményt speciálisan beválogatott, viszonylag kevés alanyon alkalmazzák, szigorúan kontrollált körülmények között, meghatározott ideig, amely körülmények lényegesen eltérhetnek a mindennapi alkalmazástól. Az engedélyezést követő szélesebb körű (speciális populációk: időskorúak, gyermekek, terhesek, szoptatós édesanyák, egyéb betegségben szenvedők, és más gyógyszereket is szedő betegek, stb.), ill. hosszabb távú gyógyszeralkalmazás során észlelt mellékhatások bejelentése rendkívül fontos a gyógyszerek biztonsági profiljának jobb megismerése szempontjából, mivel további új illetve kiegészítő információkat jelenthetnek az azonosított és lehetséges kockázatokról. Ekkor kerülhetnek a felhasználók körébe olyan betegek, akik vizsgálatára a klinikai fázis során nem nyílt lehetőség, bővülhet az egymás mellett szedett gyógyszerek interakciójából adódó kockázatok sora, valamint ezután észlelhetőek a hosszabb távú alkalmazásból eredő vagy ún. látens mellékhatások. Mindezen ismeretek alapján kerülnek kialakításra a kockázatok megelőzésére illetve csökkentésére irányuló intézkedések, amelyekkel a gyógyszer alkalmazása biztonságosabbá tehető. Amennyiben a készítmény forgalomba hozatala után gyűjtött egyre növekvő mennyiségű információ birtokában az előny-kockázat arány jelentős mértékben eltolódik a kockázatok irányába, akkor további kockázatkezelő és megelőző intézkedések válhatnak szükségessé. Ilyenek pl. a készítmény kísérőiratainak módosítása (újabb mellékhatás, interakció, vagy figyelmeztetés beszúrása; az indikáció, adagolás, vagy a speciális betegpopulációkra vonatkozó utasítások módosítása), illetve szélsőséges esetben a készítmény forgalomból való kivonása vagy a forgalomba hozatali engedély visszavonása. A gyógyszer csak addig maradhat forgalomban, míg az előny-kockázat arány pozitív marad, ezért az előny-kockázat arányt mind a hatóságok, mind a forgalomba hozatali engedély jogosultjai folyamatosan nyomon követik, vizsgálják és értékelik. A fenti célokkal összhangban a 2012-ben életbe lépett farmakovigilancia szabályozás hangsúlyt helyezett arra, hogy az egészségügyi szakembereken kívül a betegek és hozzátartozóik is jelentsék a feltételezett mellékhatásokat. Erre a készítmények kísérőirataiban is felhívják az egészségügyi szakemberek és a betegek figyelmét. A WHO meghatározása szerint a farmakovigilancia a gyógyszerek nemkívánatos hatásaival vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos egyéb problémák észlelésével, értékelésével, megértésével és megelőzésével foglalkozó tudomány, illetve tevékenység. Feladata a gyógyszerek gyógyszerbiztonsági adatainak folyamatos gyűjtése és értékelése a készítmények teljes 4

5 életciklusa során. A kifejezés a görög pharmaco ("gyógyszer") és a latin vigilantia ("éberség") szavakból származik. A teljesség igénye nélkül felsoroljuk a farmakovigilancia főbb feladatait, úgymint: az új mellékhatások felismerése, előfordulási gyakoriságának meghatározása a terápiás csoportra jellemző mellékhatás-profil vizsgálata az ismert mellékhatások előfordulási gyakoriságának és jellegének folyamatos ellenőrzése ritka, azonban esetenként igen súlyos következményekkel járó ún. váratlan mellékhatások figyelése a készítmény tartós alkalmazása során kialakuló mellékhatások figyelése és értékelése hosszú látenciájú mellékhatások figyelése és értékelése kiemelt veszélynek kitett, un. speciális populációk fokozott és folyamatos figyelése, (pl. gyermekek, idősek, terhesek, szoptatós anyák, kísérő/alapbetegségekkel rendelkező betegek) a készítmény helytelen alkalmazásából adódó mellékhatások (túladagolás, visszaélés, gyógyszerelési hiba) felismerése és azok kockázatainak kezelése a gyógyszerinterakciók és az azokból adódó lehetséges mellékhatások folyamatos figyelése a gyógyszer előny-kockázati profiljának folyamatos ellenőrzése és értékelése. a gyógyszerbiztonsági profilra vonatkozó új vagy módosult információk időben történő és hatékony kommunikációja a felek között Kik vesznek részt ebben a folyamatban, hogyan működik ez a tevékenység? A gyógyszerek biztonságos alkalmazása a forgalomba hozatali engedély jogosultjai (a továbbiakban jogosultak), a hatóságok, a gyógyszert felíró egészségügyi szakemberek, valamint az azt alkalmazók közös felelőssége. A jogosultak kötelesek farmakovigilancia rendszert működtetni, amelynek keretében az általuk forgalmazott készítményekkel kapcsolatban folyamatosan gyűjtik, kezelik és értékelik a beérkező adatokat. A jogosultnak biztosítania kell egy megfelelő gyógyszerbiztonsági rendszer meglétét, és létre kell hoznia a rendszert leíró Farmakovigilancia Rendszer Törzsdokumentációt (Pharmacovigilance System Master File /PSMF/). A jogosult kötelezettséget és felelősséget vállal a forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező termékeiért, és biztosítja, hogy szükség esetén a megfelelő intézkedések megtörténhessenek. Mindezek mellett a forgalmazónak biztosítania kell, hogy minden információ, amely egy termék előny-kockázat arányának a szempontjából releváns, azonnal és a legteljesebb formában jelentésre kerüljön az érintett hatóságnak és szükség esetén az Európai Gyógyszerügynökségnek, a vonatkozó jogszabályoknak megfelelően. A forgalmazó köteles egy gyógyszerbiztonságért felelős szakképzett személyt (EU-QPPV) alkalmazni, akinek székhelye az Európai Unióban van. A gyógyszerbiztonságért felelős személy felelős többek között a forgalmazó gyógyszerbiztonsági rendszerének (PSMF) létrehozásáért, fenntartásáért és irányításért. Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelete kötelezővé teszi helyi farmakovigilancia kapcsolattartó kijelölését abban az esetben, ha az EU-QPPV nem Magyarországon végzi a tevékenységét. A gyógyszerek alkalmazása közben előforduló nemkívánatos események és egyéb gyógyszerbiztonságot érintő események jelentése nem jöhet létre az egészségügyi 5

6 szakemberek aktív közreműködése nélkül, akik kezében gyűlnek a primer adatok, és akiknek el kell azokat juttatni a hatósághoz, vagy a jogosulthoz. Az első lépést megtehetik maguk a betegek, vagy hozzátartozóik is, azonban ezekben az esetekben is szükséges lehet a kezelőorvossal való kapcsolatfelvétel, hogy valamennyi érdemi adat eljusson az értékelőhöz. Felelős és aktív részese a folyamatnak a nemzeti hatóság (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, a továbbiakban OGYÉI), valamint egyes társhatóságok (pl. Országos Epidemiológiai Központ) is, hiszen: egyrészt az adatok egy része közvetlenül hozzájuk fut be; másrészt a hatóság azzal, hogy kiadja a forgalomba hozatali engedélyt és annak részeként a kísérőiratokat (alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg), jóváhagyja a készítmény leírtak szerinti alkalmazását. Ezt az engedélyt azonban módosíthatja, vagy akár vissza is vonhatja abban az esetben, ha az előny-kockázat arány negatív irányba tolódik el;. utóbbi esetben a hatóság további vizsgálatokat vagy egyéb kiegészítő intézkedéseket is előírhat. Az Európai Unióban központi szerepe van az Európai Gyógyszerügynökségnek (EMA), amelynek főbb farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységei a teljesség igénye nélkül: bizonyos készítmények engedélyezése során a centrális forgalomba hozatali engedély kérelmek értékelése, központi mellékhatás adatbázis kialakítása és működtetése (EudraVigilance adatbázis), folyamatos szignáldetekció, időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR) értékelése, PSUR tárház (repository) létrehozása és működtetése. Az értékeléseket az EMA bizottságai (pl. PRAC, CHMP, CMDh) rendszeresen végzik. Ezek eredményeként állásfoglalásokat adnak ki (pl. EC határozatok). Fentiek alapján tehát optimális esetben a gyógyszer alkalmazása során tapasztalt bármely nemkívánatos jelenséggel kapcsolatos információ a betegtől a kezelőorvoson keresztül vagy közvetlenül is eljuthat a jogosulthoz vagy a hatósághoz. A kölcsönös kommunikáció jegyében a jogosult az érvényes jogszabályok figyelembevételével az előírt határidők szerint jelentést tesz a hatóságnak, ugyanakkor a hatóság is értesíti a jogosultakat az őket érintő információkról, adatokról. Mind a gyógyszerértékelő hatóság, mind pedig a jogosult értékeli a birtokába jutott adatokat, és szükség esetén kezdeményezheti a készítmény kísérőiratainak módosítását, vagy akár a készítmény forgalmazásának felfüggesztését vagy forgalomból való kivonását is vagy egyéb kötelezettséget írhat elő A farmakovigilancia alapelemei a nemkívánatos események / mellékhatások Nemkívánatos események besorolása ok-okozati viszony szerint A nemzetközi szakirodalom két kifejezést különböztet meg a gyógyszerkészítmények gyógyszerbiztonsági adatainak gyűjtése kapcsán: az ok-okozati összefüggés alapján elkülöníthető nemkívánatos eseményt (adverse event) és a mellékhatást (nemkívánatos gyógyszerhatás, adverse drug reaction). Nemkívánatos eseménynek nevezünk a beteg vagy a vizsgálati alany egészségügyi állapotában fellépő minden olyan kedvezőtlen (klinikai, laboratóriumi vagy egyéb) változást, rosszabbodást, amely az adott gyógyszer alkalmazása során jelentkezett, függetlenül attól, hogy volt-e összefüggés a gyógyszer alkalmazása és az esemény között. Ennek jelentősége abban rejlik, hogy vannak olyan mellékhatások, amelyek ritkán fordulnak elő, és kialakulásuk nem következik egyértelműen a gyógyszer addig ismert tulajdonságaiból; többszöri előfordulást és alapos elemzést követően azonban egyes esetekben kiderülhet, hogy mégis a gyógyszer szedésének következtében léptek fel. Ugyanakkor fontos, hogy a szervezett adatgyűjtésből 6

7 származó (solicited) eseteknél az összes, a beteg gyógyszerszedési időszaka során fellépő nemkívánatos eseményből az eset értékelése során (akár utánkövetéssel beszerezve az ehhez szükséges információt) kiválasszuk a feltételezett mellékhatásokat és jól elkülönítetten kezeljük ezeket. Így elkerülhetővé válik, hogy az adott esemény téves szignál detektálásához vezessen, az adatbázisokban zajt növelő eseménnyé váljon, és ezáltal az értékelő számára fölösleges többletmunkát jelentsen. Mellékhatásnak azokat a nemkívánatos eseményeket, reakciókat nevezzük, amelyeknél a gyógyszer alkalmazása és az esemény fellépte között ok-okozati összefüggés feltételezhető. A mellékhatás jogszabályi meghatározása: a gyógyszerek által kiváltott káros és nem kívánt hatás. Mellékhatásnak minősülnek a gyógyszerek szokásos adagolása során a forgalomba hozatali engedély szerinti alkalmazásból eredő káros és nem kívánt hatásokon kívül a gyógyszerelési hibából, valamint a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatások is, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést is. {15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról} A nemkívánatos esemény és a gyógyszer alkalmazása közötti ok-okozati összefüggés arra vonatkozik, hogy a bejelentett reakció (nemkívánatos esemény) összefüggésbe hozható-e az alkalmazott gyógyszerrel, ha igen, milyen mértékben. Az ok-okozati viszonyt a bejelentőnek is értékelheti a bejelentőlapon. A jelentés feldolgozása során a forgalomba hozatali engedély jogosultja a rendelkezésre álló és az utánkövetéssel beszerezhető adatok alapján megállapítja, az alábbi kategóriák közül melyikbe sorolható az esemény. (Lásd még 3.2. pont) Ok-okozati összefüggés kategóriái (WHO): Biztos (certain vagy definite) Valószínű (probable) Lehetséges (possible) Valószínűtlen (unlikely) Nincs összefüggés (not related) Feltételes (conditional) A feltételezett mellékhatások csoportosítása forrásuk szerint A feltételezett mellékhatások származhatnak: Szervezett adatgyűjtésből (solicited): A forgalombahozatalt megelőző klinikai vizsgálatokból (beavatkozással járó klinikai vizsgálat (interventional clinical trial), vagy forgalombahozatalt követő vizsgálatokból (beavatkozással nem járó vizsgálat (non-interventional study) és programokból (pl. megfigyeléses -, vagy epidemiológiai vizsgálatokból, betegregiszterekből, piackutatásokból), Nem szervezett adatgyűjtésből (unsolicited) - a készítmény forgalomba hozatalát követő időszakban: spontán bejelentésekből, közösségi médiából, szakirodalomból. Spontán (egyedileg jelentett) feltételezett mellékhatás jelentések forrása bárki lehet éppúgy az egészségügyi személyzet (pl. kezelőorvos), mint maga a beteg, vagy annak hozzátartozója, gondozója, jogi képviselője. 7

8 A feltételezett mellékhatások besorolása súlyosság szerint A feltételezett mellékhatások súlyosság szerint két csoportba sorolandók: lehetnek súlyosak és nem súlyosak. A súlyosság ebben az esetben nem a tünetek intenzitására utal, hanem az eset kimenetelére. A súlyos mellékhatás feltételei a 2.22-as definícó alatt kerülnek bemutatásra. Súlyos mellékhatás jogszabályi meghatározása: olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó vagy jelentős egészségkárosodást, rokkantságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát vagy halált okoz. {15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról} A halált mint súlyossági kritériumot mindig a feltételezett mellékhatás kimenetele szempontjából kell értékelni. Nem minősül halálos kimenetelű súlyos feltételezett mellékhatásnak, ha a halál például az alapbetegség következtében, és nem a nemkívánatos esemény/mellékhatás miatt áll be (ilyenkor a halál oka az alapbetegség). Kivételt képez, ha az alapbetegség progressziója miatt hal meg a beteg, amit a gyógyszer hatástalansága okozott. Más a helyzet, ha a gyógyszert szedő betegben a hirtelen halál oka nem meghatározható, ilyenkor a halált súlyos nemkívánatos eseménynek kell tekintetni. A feltételezett mellékhatás akkor életveszélyes, ha az esemény idején a beteg közvetlen életveszélyben volt. A meghatározás nem vonatkozik azokra az esetekre, amelyek ha súlyosabbak lettek volna, elméletileg halálhoz vezethettek volna. Kórházi kezelésről akkor beszélünk, ha a feltételezett mellékhatás következtében a beteg kórházi ellátásra és/vagy felvételre kerül. (Nem definiált pontosan, hogy mennyi az a kórházban töltött idő, amely kimeríti a kórházi ellátás/felvétel fogalmát. Egyes értelmezések szerint abban az esetben beszélünk hospitalizációról, ha a beteg legalább 24 órát tölt kórházban), illetve a már egyéb okok miatt kórházban fekvő beteg kórházi tartózkodása a feltételezett mellékhatás miatt meghosszabbodik. A kórházi kezelés akkor minősül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha a gyógyszert szedő beteg nem tervezetten (előjegyzés alapján), hanem váratlanul, többnyire az esemény kivizsgálása, kezelése céljából kerül kórházi felvételre. Nem súlyos jellegű a nemkívánatos esemény, ha a gyógyszert szedő betegnél a kórházi felvételre előre tervezetten kerül sor, valamilyen alapbetegség vizsgálata, kezelése céljából. Ha azonban a gyógyszert szedő beteg kórházi felvételére sürgősséggel kerül sor, úgy ez súlyos nemkívánatos eseménynek minősül még akkor is, ha a beteg állapota és a gyógyszer szedése nem hozható összefüggésbe egymással.a fentiekkel összhangban a magyar hatóság is a 24 órát meghaladó kórházi tartózkodást tekinti hospitalizációnak, ha ennél rövidebb ideig tart a kórházi megfigyelés, vagy bár hosszabb idejű, de nem történt beavatkozás, akkor ezeket nem kell feltétlenül hospitalizációnak tekinteni. Maradandó vagy jelentős egészségkárosodásról, rokkantságról beszélünk, ha a kezelt beteg addigi életvitele akár fizikailag, akár pszichésen tartósan károsodik. A gyógyszer okozta mellékhatás akkor is súlyos nemkívánatos eseménynek minősül, ha egy újszülöttben, vagy gyermekben veleszületett rendellenességet okoz. Ez akkor fordulhat elő, ha az anya a fogamzás időpontjában, hosszú felezési idejű készítmények esetén esetleg azt megelőzően vagy a terhesség során, vagy az apa a fogamzás előtt az adott gyógyszert szedte. Orvosilag akkor jelentős a nemkívánatos esemény/mellékhatás, ha az a fent említett súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de orvosi beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezethetett volna. Ezek az esetek is súlyosnak tekintendők. 8

9 A feltételezett mellékhatás besorolása vártság szerint Várt (expected) mellékhatásoknak nevezzük a gyógyszer alábbi forrásdokumentációiban felsorolt, a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható mellékhatásokat. Forrásdokumentációk: Magyarországon még nem törzskönyvezett készítmény esetében: vizsgálói kézikönyv (Investigator s Brochure). Magyarországon már törzskönyvezett készítmény esetében: alkalmazási előírás, betegtájékoztató. Nem vártnak (unexpected) tekintjük az olyan nemkívánatos eseményt/mellékhatást, amelynek jellege, súlyossága, vagy kimenetele nem felel meg a fenti forrásdokumentációban leírtaknak Az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés Az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (Periodic Safety Update Report /PSUR/) a forgalomban lévő gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban észlelt egyedi mellékhatásbejelentések meghatározott időszakonként elkészített kritikai értékelése az engedélyeztetett termék teljes életciklusa során. Ez a jelentés ad lehetőséget a fogalombahozatali engedély jogosultjának arra, hogy a készítmény engedélyezési státuszát és forgalmi adatait összevesse az észlelt mellékhatásokkal mind minőségi (új eddig nem tapasztalt, nem várt mellékhatások), mind mennyiségi (a már ismert/várt mellékhatások előfordulási gyakorisága) szempontjából. A kumulatív adatok birtokában a jogosult nyilatkozik, hogy szükséges-e a készítménnyel kapcsolatban bármiféle biztonságossági intézkedés, beleértve akár az alkalmazási előírás módosítását is. A jelentés elkészítésének periodicitása az alábbi: Bizonyos hatóanyagokra az EU által publikált European Union Reference Date (EURD) lista adja meg a benyújtási dátumot. Ezt a listát havonta frissítik, ezért az abban szereplő dátumot és beadási kötelezettséget a jogosultaknak rendszeresen ellenőrizniük szükséges. Az is előfordulhat, hogy a forgalomba hozatali engedély rendelkezik a jelentés benyújtásának gyakoriságáról. Amennyiben sem az EURD listán nem szerepel a hatóanyag, sem a forgalomba hozatali engedély nem rendelkezik a PSUR benyújtás gyakoriságáról, a jogosult az engedély kiállítását követően a forgalomba hozatalig legalább hathavonta köteles időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést benyújtani. Amennyiben a gyógyszert már forgalomba hozták a forgalmazás kezdetét követő első két év során legalább hathavonta, az azt követő két év során évente, majd a továbbiakban háromévente kell PSUR-t benyújtani azon nemzeti hatóság részére, ahol a készítmény forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, illetve centrális készítmények esetén az EMÁ-nak is. Az egészségügyi hatóságok a jogosult által benyújtott értékelést véleményezik, azzal vagy egyetértenek, vagy megfelelő indoklással más következtetést vonnak le, és amennyiben szükséges, intézkedést, módosítást foganatosítanak. Bizonyos készítménycsoportok esetén rutinszerűen nem kell PSUR-t benyújtani (generikumok, legalább 10 éve jól megalapozott gyógyászati felhasználású, ún. well established use (WEU) készítmények, hagyományos növényi gyógyszerek, homeopátiás készítmények).ezen készítményeknél csak akkor kell PSUR-t benyújtani, ha azt a forgalomba hozatali engedély feltételeként előírták vagy ha farmakovigilancia adatokkal kapcsolatos aggályok vagy az adott hatóanyagra vonatkozó PSUR hiánya miatt azt a hatóság elrendeli, ez az EURD listán feltüntetésre kerül. A benyújtás határideje: A maximum 12 hónapos periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 70 naptári napon belül. 9

10 A 12 hónapnál hosszabb periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül. A nemzeti hatóság által kért soron kívüli PSUR-ok benyújtási határideje az erről szóló kérelemben lesz feltüntetve, máskülönben a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül A Fejlesztési Gyógyszerbiztonsági Jelentés A fejlesztési gyógyszerbiztonsági jelentés (Development Safety Update Report /DSUR/) a klinikai vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról szóló összefoglaló jelentés. A jelentést évente egyszer kell benyújtani a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt. Klinikai vizsgálatok során a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előforduló súlyos, váratlan mellékhatásról (a továbbiakban SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) időszakosan, összesítő lista formájában tájékoztatást nyújt a klinikai vizsgálatban résztvevő valamennyi vizsgálónak. A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYÉI-nek, az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottságának (ETT KFEB) és az Európai Gazdasági Térség (EGT)-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának (DSUR). 2. A farmakovigilancia tevékenység során használt néhány fogalom/ meghatározás abc sorrendben A farmakovigilancia tevékenységekben érintett szakemberek, ide értve azokat is, akik időszakosan vagy alkalomszerűen látnak el gyógyszer biztonsággal kapcsolatos feladatokat számos olyan fogalommal találkozhatnak, amelyek a napi munkájuk során nem vagy más kontextusban kerülnek a figyelem középpontjába. Az alábbi fogalomtár célja a teljesség igénye nélkül néhány fogalom összegyűjtése és farmakovigilancia szempontból történő feldolgozása. Az itt szereplő leírások nem csak a kézifüzetben olvasható kifejezések megértését kívánják támogatni, hanem a feladatok elvégzése során az egyes fogalmak kapcsán felmerülő kérdések megválaszolását is segíteni kívánják Beteg adherencia A beteg együttműködési hajlandósága a gyógyulása érdekében előírtak betartására, pl. rendszeres gyógyszerszedés, diéta betartása, stb. A beteg adherencia a biztonságos gyógyszeralkalmazást szolgálja, ennek hiánya a lehetséges kockázatok előfordulását növeli. Ennek javítása minden farmakovigilanciával foglalkozó feladata, ehhez sok eszköz áll rendelkezésre (pl. betegtámogató (Patient Support Program /PSP/) vizsgálatok) Egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések (Individual Case Safety Reports /ICSRs/) = mellékhatás-bejelentések Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés egy meghatározott betegnél, egy vagy több gyógyszer alkalmazása során észlelt feltételezett mellékhatás(ok)ról szól. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések minden rendelkezésre álló információt tartalmaznak. 10

11 2.3. Előny-kockázat arány A gyógyszer pozitív terápiás hatásainak értékelése az alkalmazása során felmerülő kockázatokhoz viszonyítva. Amennyiben egy gyógyszer értékelése során a várható terápiás előny meghaladja a készítmény alkalmazásának hordozott kockázatait, a gyógyszer engedélyeztetésre kerül. Széles betegpopulációban alkalmazva a készítményt a hordozott kockázatokra azonban szerzett kockázatok is rakódhatnak, amelyek helytelen alkalmazásból, nem megfelelő populációnak történő adásból, felírási hibákból egyaránt adódhatnak. Az előnykockázat arány gondos figyelése azért fontos, mert abban az esetben, ha a hordozott és szerzett kockázatok összessége meghaladja a várható előnyöket, a gyógyszer biztonságos alkalmazása már nem biztosított EudraVigilance Egy közös európai adatbázis, amely klinikai vizsgálatokból származó és a gyógyszer forgalmazása során tapasztalt feltételezett mellékhatás bejelentéseket egyaránt tartalmaz. Ezen túlmenően részletes gyógyszerészeti és minőségi paraméterekre vonatkozó információkkal szolgál (pl. a gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásának gyűjteménye, hatáserőssége, kiszerelési formái stb.). A farmakovigilancia szabályozás lényeges eleme a központi hatósági mellékhatás adatbázis funkciójának bővítése és működtetése, amelyben kiemelt szerepet kapott az Európai Gyógyszerügynökség (EMA). Feladata a mellékhatásokat érintő adatgyűjtésen és kezelésen túl új kockázatok folyamatos figyelése és értékelése is, amelynek hatékonysága és sikere nagy mértékben függ az adatbázisba érkező mellékhatás-jelentések minőségétől Értesülés időpontja Mellékhatásról szóló jelentést bárki küldhet akár a hatóságnak, akár a jogosultnak (Fontos, hogy csak egyiküknek, hogy a duplikált jelentések elkerülhetőek legyenek!). A hatóságoknak és a jogosultaknak az eset kezelésére beküldési határidejük van, amely az értesülés időpontjától számítandó. Az értesülés időpontja (Day 0) az az időpont, amikor a hatóságnak, a jogosultnak vagy a jogosult által alkalmazott vagy annak megbízásából eljáró bármely személynek először tudomására jut az eset négy minimum kritériuma (A négy minimum kritériumot ld.3.1 fejezet). (Figyelem! Elektronikus levélben érkező jelentés esetén az értesülés időpontja az az időpont, amikor a levél a címzett elektronikus postaládájába érkezett, függetlenül attól, hogy az mikor kerül megnyitásra bármely a hatóságnál vagy a forgalmazónál alkalmazásban álló személy által.) 2.6. Fertőző ágens átvitele A gyógyszerek alkalmazásakor a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljesen. Ez jelentheti akár eddig ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusok és egyéb kórokozók átvitelét is. A védőoltást követő nemkívánatos eseményeket, beleértve az oltási reakciókat (mellékhatásokat) és oltási baleseteket jelenteni kell mind az OGYÉI-nek, mind az OEK-nek Foglalkozási ártalom Egyes munkakörök ellátása során a munkavégző gyógyszerártalomnak van kitéve, az expozíció csökkentése vagy elkerülése a munkáltató feladata. Az ezzel kapcsolatban bejelentett eseteket 11

12 is fokozott figyelemmel kell kísérni. Minden olyan esetet, amely a közegészségügyi kockázatot növeli, fokozottan figyelni kell Fokozottan veszélyeztetett betegcsoportok gyógyszerhasználatának farmakovigilancia aspektusai Gyermekek, idősek Gyógyszerhasználat szempontjából veszélyeztetett csoport a gyermekek és idősek korcsoportja. Ezen betegcsoportokon klinikai vizsgálatot korlátozott számban végeznek, így a gyógyszer engedélyeztetésekor kevés adat áll rendelkezésre velük kapcsolatban. Ezen túlmenően mind a gyógyszerek adagolás-számítása (testsúlykilogram helyett kisgyermekeknél testfelület), mind a metabolikus képességek megváltozása (időskorban lassúbb lebomlás miatt a kumuláció veszélye) és az interakciók fokozott veszélye (időskori polifarmácia) indokolja az esetlegesen tudomásunkra jutott adatok gyűjtését. Vese-és/vagy májkárosodottak Bizonyos alapbetegségek miatt egyes betegcsoportok gyógyszer metabolizációja és/vagy eliminációja eltérő lehet (ilyenek a vese-, és/vagy májkárosodottak), ez a feltételezett mellékhatások előfordulásának kockázatát növelheti. Ezen esetek gyűjtése is nagymértékben növelheti a gyógyszeralkalmazás biztonságát. Terhesek és szoptató anyák Terhesség alatt az anya kezelésekor a gyógyszer hatása módosulhat a megváltozott fiziológiájú női szervezetben, ill. a fogantatás, a terhesség vagy a szoptatás alatt alkalmazott gyógyszer befolyásolhatja a magzat fejlődését, ideértve az apa által alkalmazott gyógyszer lehetséges hatásait is. (Megemlítendők a farmakovigilancia szempontjából fontos terhesség-megelőző programok, speciális regiszterek és jelentési kötelezettségek.) 2.9. A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos kockázatok A gyógyszer minőségével, biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatos, a betegek egészségét vagy a közegészséget érintő bármely kockázat, illetve a környezetre gyakorolt nemkívánatos hatások kockázata Gyógyszerhamisítás A gyógyszerhamisítást mind a jogosult, mind a hatóság felé jelenteni kell, hamisított gyógyszer bármilyen gyógyszer, amellyel kapcsolatban - a nem szándékos minőségi hiányosság esetét kivéve - az alábbiak valamelyike hamisan van feltüntetve: a) azonossága, így annak csomagolása és a címkézése, megnevezése, a hatóanyagokat, segédanyagokat és azok hatáserősségét jelölő összetétele, b) eredete, így a gyártója, a gyártó országa, a származási országa vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultja, c) előtörténete, így az alkalmazott forgalmazási lánc azonosítását lehetővé tevő nyilvántartások és dokumentumok; függetlenül attól, hogy ez sérti-e a szellemi tulajdonjogot. {2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról } 12

13 2.11. Gyógyszerkölcsönhatások (interakciók) Két vagy több gyógyszer egyidőben alkalmazva egymás terápiás hatását, mellékhatásait, toxicitását fokozhatja vagy gátolhatja. A farmakodinámiás interakcióban az együtt adott gyógyszerek egymás hatását ugyanazon a célszerven vagy receptoron befolyásolják. A farmakokinetikai interakcióban az együtt adott gyógyszerek az egyes vegyületek sorsát módosítják a szervezetben, így befolyásolják egymás hatását a felszívódáson, eloszláson, plazmafehérje-kötődésen, metabolizmuson vagy kiürülésen keresztül. Érdemes megjegyezni, hogy interakció nem csupán két gyógyszer, de például gyógyszer és egyes metabolikus utakat befolyásoló táplálék (pl. grapefruitlé), gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmény, étrend-kiegészítő, gyógynövény tartalmú készítmények stb között is felléphet Hatásosság A gyógyszer a kívánt cél szempontjából pozitív terápiás hatása Hatástalanság vagy csökkent hatás A gyógyszer alkalmazási előírásában megadott szokásos adagok alkalmazása mellett a várt hatás elmaradása vagy csökkenése Helytelen gyógyszerhasználat (medication error) A gyógyszer egyszeri vagy rendszeres, nem szándékosan a kísérőiratokban engedélyezett előírásoktól eltérő alkalmazása Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés (Periodic Safety Update Report /PSUR/) Elsődlegesen a hatóság számára készülő, az engedélyezett gyógyszer alkalmazása során, jogszabályban meghatározott időszakra vonatkozó feltételezett mellékhatás jelentésekből készített összefoglaló. Az időszak meghatározásánál a készítmény alkalmazásával járó kockázatokat veszik alapul, a ciklust a korábban emített EURD lista, maga a forgalomba hozatali engedély vagy a standard jelentési ciklus határozza meg. A korábbi PSUR-tól eltérően nemcsak a gyógyszer biztonságossági aspektusait értékeli, de vizsgálja a gyógyszer előnyeit is. A gyógyszer előny-kockázat viszonyának tudományos értékelése hangsúlyos szerepet kap a dokumentumban az alábbi tartalommal: a) a gyógyszer előnyeire és kockázataira vonatkozó adatok összefoglalása, beleértve valamennyi olyan vizsgálat eredményét, amelynek hatása lehet a forgalomba hozatali engedélyre; b) a gyógyszer előny-kockázat viszonyának tudományos értékelése; c) a gyógyszer értékesített mennyiségével, továbbá az orvosi rendelvények számával kapcsolatban a jogosult birtokában lévő adatok, beleértve a gyógyszerrel érintett lakosság becsült számát Kísérőiratok A gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének mellékleteként kiadott szövegek, amelyeket az engedélyeztetési eljárás során értékel és véglegesít a hatóság. Kísérőiratok összefoglaló néven nevezzük az alábbi dokumentumokat: 13

14 Alkalmazási előírás (SmPC) az egészségügyi szakemberek számára a gyógyszer biztonságos és hatékony alkalmazásához szükséges alapinformációkat (a gyógyszer legfontosabb adatait, alkalmazásának feltételeit, és jellemzőit, beleértve az esetlegesen előforduló mellékhatásokat) tartalmazza. Betegtájékoztató (Package leaflet): a gyógyszer felhasználójának szánt információkat tartalmazza és általában a gyógyszerhez csomagolják. Címkeszöveg (Labelling): a gyógyszer külső és belső csomagolásán szereplő információkat jelenti Mellékhatás (Nemkívánatos gyógyszerhatás) A gyógyszerek által kiváltott káros és nem kívánt hatás. Mellékhatásnak minősülnek a gyógyszerek szokásos adagolása során a forgalomba hozatali engedély szerinti alkalmazásból eredő káros és nem kívánt hatásokon kívül a gyógyszerelési hibából, valamint a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatások is, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést Minőségi hiba (amely mellékhatáshoz vezet) A gyógyszerkészítmény minőségi-mennyiségi eltérése a törzskönyvi dokumentációban rögzített értékektől, amelyhez gyógyszermellékhatás társulhat Nemkívánatos esemény Adott gyógyszer alkalmazása során megnyilvánuló bármilyen nemkívánatos (klinikai, laboratóriumi, ill. egyéb, az egészség szempontjából káros) jelenség, amely nem feltétlenül áll összefüggésben a gyógyszer alkalmazásával Nem várt előnyös hatás A nem várt hatás olyan jelentendő esemény, amely nemcsak mellékhatás lehet, hanem egy nem várt előnyös hatás is, amely megnyilvánulhat egy felerősített pozitív hatásban (két gyógyszer interakciója ld. ott) vagy egy teljesen új hatás felléptében. Az ilyen jellegű adatokat a jogosult gyűjti és értékeli Nem várt nemkívánatos esemény/mellékhatás Olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amelynek jellege, súlyossága, intenzitása nem egyezik az alkalmazási előírásban vizsgálati készítmény esetén a vizsgáló részére összeállított ismertetőben (Investigator s Brochure) leírtakkal. A vártság fogalmának az orvosi értékelés és szignál detektálás folyamata kapcsán van jelentősége, a jelentésre vonatkozó követelményeket ez nem befolyásolja Off label alkalmazás A gyógyszer szándékosan a kísérőiratokban engedélyezett előírásoktól eltérő alkalmazása. Ilyen lehet az indikáción túli alkalmazás, a kísérőiratban szereplő adagolási javallattól eltérő dózis alkalmazása, a nem jóváhagyott adagolási mód, vagy a jóváhagyottól eltérő betegpopuláción való alkalmazás.utóbbira példa amikor a gyógyszerrel beteg gyermeket gyógyítanak, bár nincs engedélyeztetve a gyermekkori alkalmazás. Az off-label alkalmazást a gyógyszerhatósággal engedélyeztetni kell, az elrendelő orvosnak azt kérelmében szakmailag 14

15 indokolnia kell és off-label alkalmazásra csak az engedély birtokában kerülhet sor. Ebből az alkalmazási módból sok értékes gyógyszerbiztonsági adat gyűjthető, ezek is hozzájárulnak az adott készítmény biztonságossági profiljának jobb megismeréséhez Súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás Súlyos minden olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amely vagy halálos kimenetelű, életveszélyes jellegű, kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelentős egészségkárosodást okoz, veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, orvosilag jelentős (Ezeket az eseteket az OGYÉI jelentőlapján az egyéb okból volt súlyos) részben kell feltüntetni Túladagolás A gyógyszer alkalmazási előírásában megadottnál nagyobb dózisok alkalmazása, amely lehet szándékos vagy véletlen. A gyógyszernek a megadottnál nagyobb dózis egyszeri adagolását akut túladagolásnak nevezzük. Krónikus túladagolásról akkor beszélünk, ha a gyógyszer többszöri túladagolására kerül sor. Mindkettő káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.amennyiben a túladagolás mellékhatást okoz, jelentendő Visszaélés (abúzus) Visszaélés (abúzus) alatt a gyógyszer egyszeri vagy rendszeres, szándékos, az alkalmazási előírástól eltérő, túlzott mértékű alkalmazását értjük, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat. Ha a visszaélés mellékhatást okoz, jelentendő. 3. A mellékhatás bejelentés folyamatának elemei 3.1. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés. A bejelentőlapon feltüntetendő információk A feltételezett mellékhatások bejelentését a jelentők akár a hatóságok, akár a jogosultak jelentőlapjain megtehetik. Bár ezek formájukban és tartalmukban némiképp különböznek egymástól, ezen jelentőlapokon az alábbi alapvető információk összegyűjtése szükséges: Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés (Individual Case Safety Report /ICSR/) 4 minimum kritériuma: azonosítható beteg gyanúsított gyógyszer (de legalább hatóanyag) feltételezett mellékhatás azonosítható bejelentő személy. A négy minimum kritérium feltétele a jelentés érvényességének, a további információk az eset értékeléséhez szükségesek. 15

16 A betegre vonatkozó adatok monogram, életkor/születési dátum, korcsoport, Háziorvos, szakorvos vagy kórház hivatkozási száma, nem. A fenti adatok bármelyikének megléte esetén farmakovigilancia szempontból azonosítható a beteg. A beteg adatainak rögzítése az adatvédelmi szabályozással összhangban történjen, egyúttal biztosítva azt is, hogy az eset duplikálása elkerülhető legyen A gyanúsított gyógyszer(ek) kereskedelmi neve, hatáserőssége, esetleg gyártási száma, vagy a hatóanyag(ok) neve (ha csak ez ismert). javallat/a gyógyszer alkalmazásának oka (betegség/tünet), dózisa, az adagolás gyakoriságával alkalmazási módja, a kezelés kezdete/vége. Szükséges volt-e a gyógyszer megvonása vagy adagjának módosítása? A gyógyszer megvonása/adagjának módosítása után megszűntek-e a tünetek? Alkalmazták-e újból a gyógyszert? A gyógyszer újraadása után ismét megjelentek-e a tünetek? Egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek kereskedelmi neve, vagy a hatóanyag(ok) neve (ha csak ez ismert), javallat/alkalmazásának oka, dózisa, az adagolás gyakoriságával, alkalmazási módja, kezelés kezdete/vége További gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos információk Elvégzett vizsgálatok és tesztek: teszt megnevezése, időpontja, eredménye mértékegységgel együtt, normál értéke, Korábbi ill. egyidejűleg előforduló betegségek (kórtörténet), esetleg kapcsolódó, a családban előforduló betegségek, korábban szedett gyógyszerek, egyéb speciális rizikófaktorok A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás illetve speciális eset megnevezése az észlelt mellékhatás leírása (tünetek vagy diagnózis, laboratóriumi leleteket mellékelve (normál értékek megadásával), ha rendelkezésre állnak), kezdete, kezelése, kimenetele és a vonatkozó időpont megadása 16

17 - gyógyult - következményekkel gyógyult éspedig: - javult, - fennáll, - rosszabbodott, - halálos kimenetelű, - nem ismert, - a mellékhatás súlyosságának értékelése (súlyos vagy nem súlyos), amely a nemkívánatos esemény kialakulásának időpontjára vonatkozik. A súlyos mellékhatás kritériumait lásd a definícióknál Az esemény rövid, szöveges ismertetése a mellékhatás kialakulásának körülményei, a mellékhatás következtében végzett esetleges intézkedések, beavatkozások egyéb, az eset szempontjából fontosnak tartott információk A bejelentő adatai neve vagy monogramja, szakképesítése, címe, címe, telefonszáma, dátum, aláírás. Ezekre az adatokra azért van szükség, hogy további kiegészítő információkat kérhessünk az esettel kapcsolatban. Az érvényes bejelentéshez nem szükséges valamennyi adat megléte Hova kell eljuttatni a mellékhatás-bejelentő lapot? A bejelentő az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) Főigazgatóság Farmakovigilancia Osztályához (Budapest 5, Pf. 450, 1372), vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának képviseletére juttatja el a mellékhatás-bejelentő lapot. Immunológiai készítmények esetén a bejelentő az Országos Epidemiológiai Központhoz (OEK-hez) vagy az OGYÉI-hez küldheti a jelentést. Az első esetben a bejelentés egy másolatát az OEK a bejelentést követően az OGYÉI-nek megküldi. Amennyiben a vakcinák mellékhatásait az OGYÉI-nek jelentik be, a bejelentések egy másolatát az OGYÉI haladéktalanul megküldi az eset értékelését végző OEKnek. Amennyiben súlyos az eset, az OGYÉI az EMA/jogosult felé 15 napon belül továbbítja a rendelkezésére álló információkat/adatokat. A súlyos feltételezett mellékhatás bejelentését nem késleltetheti az adatgyűjtés. Az esettel kapcsolatos lehető legteljesebb információ küldendő be. az OGYÉI-hez vagy a jogosulthoz. Az utólagosan begyűjtött adatok esetén követő, ún. follow-up jelentés formájában kell azt az OGYÉI-hez vagy a jogosulthoz eljuttatni. Az alábbi, bejelentéshez használandó formanyomtatvány az OGYÉI honlapján érhető el: 17

18 Az OGYÉI a feltételezett mellékhatások bejelentésére kifejlesztett online felületének használatát részesíti előnyben Megjegyzések Fontos a jelentés a hatósághoz vagy a jogosulthoz való beérkezése pontos dátumának rögzítése ( értesülés időpontja ). Hétvégén beérkezett jelentések esetében a beérkezés napja tekintendő az értesülés időpontjának (Day 0). 18

19 19

20 20

21 3.2. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések feldolgozása A jelentés beérkezését követően a forgalomba hozatali engedély jogosultja értékeli, hogy a jelentés érvényes-e (valid), vagyis megfelel-e 3.1.pontban felsorolt kritériumoknak. Amennyiben az információk hiányosak, un. utánkövetést végez azok kiegészítésére. A rendelkezésre álló adatok alapján vizsgálja az eseményre vonatkozó megállapítások helyességét (ok-okozati összefüggés, súlyossági besorolás, stb.) Vizsgálni kell azt is, okozhatja-e bejelentett reakciót a gyanúsított gyógyszer minőségi hibája. A bejelentett reakció ismert, vagy ismeretlen, várt vagy nem várt. Levonható-e egyéb következtetés a bejelentésből (pl. interakciós, farmakogenetikai háttér, nemi-, életkori, betegséggel való esetleges összefüggés). Szükséges-e valamilyen intézkedés elindítása? Fenti kérdések megválaszolásában segítséget nyújtanak az alábbi tényezők: A megadott adagban szedte-e a beteg a gyógyszert, vagy attól eltért Van-e időrendi összefüggés a reakció és a gyanúsított gyógyszer alkalmazása között A feltételezett mellékhatás a gyógyszer alkalmazása után (és nem előtt) következett be Mennyi idő telt el a kezelés és az esemény jelentkezése között A gyógyszer farmakológiai jellemzői A reakció súlyossága, erőssége, természete A reakció egybeesése a maximális szöveti/plazma koncentrációval (ha rendelkezésre áll) Az eset klinikai és patológiai jellemezői Összhang van-e a gyógyszer által okozott ismert patofiziológás jellemzőkkel A gyógyszer farmakológiai jellemzői, farmakológiai valószínűség Egyezés, hasonlóság más létező gyógyszer információval (SPC, IB, szakirodalom) Együttadott gyógyszerek Alap- vagy kísérőbetegségek Az adag csökkentésére adott reakció A reakció gyengülése, megszűnése a gyógyszeradás leállítását követően (dechallenge) Gyógyszer újraadása (rechallenge), adag emelése (erős indikátor!) (csak komoly okkal) Anamnézis, beteg jellemzői (rizikófaktorok, nem, máj- vesebetegség, súly, stb.) Gyógyszer interakciók Jelentés minősége Az értékelés elvégzéséhez több módszer használható. Az alábbiakban szerepel a Naranjoskála és a WHO szerinti besorolási módszer Naranjo-skála Naranjo-skála egy 10 kérdésen alapuló pontrendszer, mely az alábbi szempontokra keresi és értékeli a választ. Kérdések Igen Nem Nem tudott Volt-e már hasonló jelentés a gyógyszerrel kapcsolatban? A nemkívánt esemény a gyanúsított gyógyszerbeadása után alakult ki?

22 A nemkívánt esemény lecsökkent miután a gyógyszer adását felfüggesztették, vagy specifikus antagonistát kapott a beteg? A gyógyszer ismételt beadásakor a nemkívánt esemény újra jelentkezett? Van-e egyéb ok (más, mint a gyógyszer) ami kiválthatta a reakciót? A reakció megjelent a placebó adása után? A gyógyszerszint a vérben, vagy egyéb testnedvben meghaladta a toxikus szintet? A reakció a dózis emelésével súlyosbodott, csökkentésével gyengült? Volt-e már a betegnek korábban ezzel, vagy hasonló gyógyszerrel ilyen reakciója? Az nemkívánt esemény objektív bizonyítékkal alátámasztható? Összesített pontok Értékelés: Kategóriák: az adott gyógyszerre vonatoztatva az nemkívánatos esemény és a gyógyszer alkalmazása közti kapcsolat: biztos >9, valószínű 5-8, lehetséges 1-4, valószínűtlen WHO besorolás WHO besoroláshoz alkalmazott szempontok: Biztos Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. A reakció nem magyarázható az alap vagy kísérő betegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával. A gyógyszer megvonásakor a reakció mértéke változik. Esemény farmakológiailag is magyarázható. A gyógyszer újbóli adása ismételten kiváltotta a reakciót (ha szükséges). Valószínű Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. Nem valószínű, hogy a reakció az alap vagy kísérőbetegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával magyarázható. A gyógyszer megvonására adott válasz klinikailag indokolt. Esemény farmakológiailag is magyarázható. A gyógyszer újbóli adása nem szükséges. 22

23 Lehetséges Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. A reakciót lehet kísérőbetegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával magyarázni. A gyógyszer megvonásával kapcsolatos információk hiányosak vagy nem tisztázottak Valószínűtlen Esemény ideje a gyógyszer bevétele közötti időbeni kapcsolat valószínűtlen (de nem lehetetlen) Betegség vagy más gyógyszerek hatása elfogadható magyarázat Feltételes / nem minősített Fennálló nem kívánt esemény További adatok szükségesek megfelelő értékeléshez, vagy További adatok értékelés alatt vannak Értékelhetetlen / osztályozhatatlan Mellékhatásra utaló jelentés Nincs elegendő adat, vagy ellentmondásos az értékeléshez Adatokat nem lehet kiegészíteni vagy hitelesíteni Besorolási kategóriák: Biztos (certain vagy definite) Valószínű (probable) Lehetséges (possible) Valószínűtlen (unlikely) Nincs összefüggés (not related) Feltételes (conditional) 3.3. Jelentési kötelezettségek és határidők Az egészségügyi dolgozók jelentési kötelezettsége A jelentési kötelezettségekkel kapcsolatban a Gyógyszertörvény az alábbi módon rendelkezik: Az egészségügyi dolgozó köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott feltételezett mellékhatást haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek jelenteni Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt súlyos mellékhatások sürgősségi jelentése A 15/2012 EMMI rendelet alapján a jogosult az EGT-ben vagy harmadik országban bekövetkező valamennyi súlyos feltételezett mellékhatásról legkésőbb 15 nappal az után, hogy tudomást szerzett az eseményről, elektronikus úton adatokat szolgáltat a 726/2004/EK rendelet 24. cikkében foglalt adatbázisba és adatfeldolgozó hálózatba (EudraVigilance adatbázis). Amíg az Ügynökség nem jelenti be, hogy biztosítani képes az EudraVigilance adatbázisnak a 726/2004/EK rendelet 24. cikkében meghatározottak szerinti működését, a jogosult - legkésőbb a tudomásszerzést követő 15 napon belül - jelentést tesz az OGYÉI részére is a Magyarországon bekövetkező súlyos feltételezett mellékhatásról. 23

24 Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgősségi jelentése A vizsgáló az adott vizsgálati helyszínen előforduló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az illetékes intézményi etikai bizottságot ( továbbiakban IKEB-et), kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követően az eseményről részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. Az értesítésben és az írásos jelentésben a vizsgálati alany kizárólag egyedi kódjával azonosítható. A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, váratlan mellékhatás (továbbiakban SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - jelentéséről az EMA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló, halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - elektronikus jelentéséről az OGYÉI, az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága (továbbiakban ETT KFEB) és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell. A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belüli - jelentéséről az EMA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYÉI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. A vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerülő új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett intézkedésekről haladéktalanul, de legkésőbb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYÉI-t és az ETT KFEB-et. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYÉI minden, az adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb a klinikai vizsgálatokra vonatkozó bekezdésekben meghatározott határidőn belül az EMA-nak az EudraVigilance adatbázisba jelenti Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt nem súlyos mellékhatások jelentése A nem-súlyos nemkívánatos események/mellékhatások gyűjtése jelenleg a jogosultaknak és a nemzeti hatóságoknak az adatbázisaiban történik. Az EudraVigilance rendszer kapacitásbővítése folyamatban van, így a jövőben alkalmassá válik a nem súlyos esetek rögzítésére is. A nem-súlyos mellékhatások továbbítására a jogszabály szerint 90 nap áll rendelkezésre Az Elektronikus jelentés Az Európai Unió területén 2001 decemberében került bevezetésre az elektronikus jelentés alapjául szolgáló EudraVigilance (EV) rendszer. A rendszer két adatbázisból épül fel: Az egyik 24

25 adatbázis a mellékhatás jelentésekkel kapcsolatos információkat, míg a másik adatbázis az EGT területén fejlesztés (vizsgálat) alatt álló és engedélyeztetett gyógyszerek adatait tartalmazza. A rendszer segítségével az EMA sikerrel vezette be az egyedi mellékhatás-jelentések (ICSRs) elektronikus adatcseréjét az Ügynökség, az érintett nemzeti hatóságok és az Európai Gazdasági Térség országaiban gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyével rendelkező cégek között. Az adatok fogadásával párhuzamosan a rendszer képes a gyógyszerbiztonsági adatokat összekapcsolni az egyes készítményekkel és hatóanyagokkal, ezáltal lehetővé vált a forgalomba hozatalt követően a hatóanyagra (centralizált készítmények esetén az egyes gyógyszerekre) vonatkozó összes észlelt mellékhatás kumulatív közlése. Az adatok a Feltételezett mellékhatásokról szóló jelentések európai adatbázisbába kerülnek, ahol publikusan hozzáférhetőek és kereshetőek ben például az Európai Gyógyszerügynökséghez 1,23 millió mellékhatás bejelentés érkezett,,ami a 2014-es évhez képest 10%-os növekedést jelent 2. Az EudraVigilance rendszer mind a forgalomba hozatal előtt, mind a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások jelentésében fontos szerepet játszik. A mellékhatásokra vonatkozóan az EudraVigilance két modult tartalmaz: Az EVPM (EudraVigilance Post-Authorisation Module), amelyet a forgalomba hozatalt követően észlelt, spontán egyedi mellékhatásjelentések és beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó mellékhatásjelentések fogadására fejlesztettek ki. Az EVCTM (EudraVigilance Clinical Trial Module), amelyet a beavatkozással járó klinikai vizsgálatokból származó súlyos, váratlan mellékhatások fogadására hoztak létre. Az Európai Unióban november 20. óta kötelező a mellékhatások elektronikus jelentése E2B szabvány szerint. Az említett szabvány szerinti jelentési kötelezettségnek a gyógyszercégek kétféleképpen tehetnek eleget. A nagyvállalatok saját rendszeren (gateway trader) keresztül továbbítják az adatokat a fenti két modulba. Ebben az esetben a cégek olyan rendszereket üzemeltetnek, amelyek a bevitt adatokat képesek E2B szabvány szerint átalakítani és azokat a megfelelő formátumba kódolva (XML üzenetek) a megfelelő modulba továbbítani. Mivel ezeknek a rendszereknek a fejlesztése aránytalanul nagy költséget jelentene a kis és közepes méretű vállalatoknak, valamint a hatóságok számára, ezért egy ingyenes kapcsolódási lehetőséget is biztosít az EMA. Ez a rendszer az EVWEB, ahol az adatok online bevitele után azokat a rendszer XML üzenetté alakítja és azok egy postaládán (WebTrader) keresztül küldhetőek és fogadhatóak. Lehetőség van a EVWEB rendszert csak üzenetek küldésére és fogadására használni (Web trader post function). Erre akkor van szükség, ha az adott cég rendelkezik XML alapú adatbázissal, de az üzenetek továbbítása nem megoldott. Az EMA, a nemzeti hatóságok és a bejelentők közötti biztonságos kommunikációt az ún. gateway biztosítja. Ehhez a központhoz kapcsolódhatnak a cégek és a hatóságok saját fejlesztésű szoftvereikkel, valamint közvetlenül ide kapcsolódnak a EVWEB felhasználók Annual Report on EudraVigilance for the European Parliament, the Council and the Commission( ) 25

26 A cég nem tud E2B(R2)-nek megfelelő XML üzenetet létrehozni A cég létre tud hozni E2B(R2) szerinti ICSR-t XML formátumban Nemzeti hatóság A vállalat B vállalat Forrás: DIA EudraVigilance User training A magyar gyógyszerhatóság 2005 tavasza óta aktív résztvevője a rendszernek. Az OGYÉI, mint EVWEB felhasználó nem vár tesztelést a gyógyszercégekkel, elegendő, ha az adott jogosult a rendszerét előzetesen tesztelte az EMÁ-val.. Ilyenkor legelső alkalommal a cégnek egy tájékozató t kell küldenie az OGYÉI-nek, miszerint a jövőben elekronikus úton az E2B irányelv szerint szeretnék küldeni az egyedi mellékhatás jelentéseket. Válaszul az OGYÉI küld egy jóváhagyó t, majd ezután lehet küldeni E2B szabvány szerint a jelentést. Az OGYÉI Európában is jelenleg egyedülállónak számító módon egy részletes útmutatóval segíti a bejelentőket, hogy a bejelentések minősége megfelelő legyen. Az útmutató az OGYÉI holnapján magyar és angol nyelven egyaránt elérhető 3. Az elküldött üzenetek minőségét a rendszer automatikusan értékeli és ezzel kapcsolatban visszajelzést küld (acknowledgement message). A visszajelzésnek három típusa lehetséges: 01 kód esetén az üzenetet a rendszer befogadta, az bekerül az adatbázisba. 02 kód esetén a rendszer valamilyen hibát észlelt, azt javítani szükséges. 03 kód esetén a rendszer nem tudta értelmezni az üzenetet. Az elektronikus jelentés formai és tartalmi követelményeit a következő útmutatók szabályozzák: ICH E2A (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), ICH E2B(M) (Maintenance of the Guideline on Clinical Safety Data Management: Data Elements and Transmission of Individual Case Safety Reports), Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI Management and reporting of adverse reactions to medicinal products as amended, Note for guidance - EudraVigilance Human - Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (ICSRs). 3 keresztul_kuldott_spontan_es_beavatkozassal_nem_jaro_vizsgalatbol_szarmazo_mellekhatas_jelentesek_minos egevel_kapcsolatban/ 26