Útmutató a gyógyszermellékhatások helyes kezeléséhez

Átírás

1 Útmutató a gyógyszermellékhatások helyes kezeléséhez - Negyedik kiadás - Összeállította: Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezk Társasága Farmakovigilancia munkacsoport 2010

2 Tartalomjegyzék 1.BEVEZETÉS MIT ÉRTÜNK A FARMAKOVIGILANCIA FOGALMA ALATT? KIK VESZNEK RÉSZT EBBEN A FOLYAMATBAN, HOGYAN MKÖDIK EZ A TEVÉKENYSÉG? A FARMAKOVIGILANCIA ALAPELEMEI/ÉPÍTKÖVEI Nemkívánatos esemény - Mellékhatás A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás Az idszakos biztonsági jelentés A FARMAKOVIGILANCIA SORÁN HASZNÁLT LEGFONTOSABB FOGALMAK/ MEGHATÁROZÁSOK ALKALMAZÁSI ELÍRÁS AKUT TÚLADAGOLÁS BETEG COMPLIANCE ÉRTESÜLÉS IDPONTJA GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK (INTERAKCIÓK) HATÁSOSSÁG HATÁSTALANSÁG HELYTELEN GYÓGYSZERHASZNÁLAT KRÓNIKUS TÚLADAGOLÁS MELLÉKHATÁS (NEMKÍVÁNATOS GYÓGYSZERHATÁS) NEKEM A 4. OLDALON HASZNÁLT DEFINÍCIÓ JOBBAN TETSZIK MINSÉGI HIBA (MELY MELLÉKHATÁSHOZ VEZET) NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY PSUR (PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT) = IDSZAKOS GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS SÚLYOS NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS TERHESSÉG ALATTI VESZÉLYEK VÁRATLAN NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS VISSZAÉLÉS (ABÚZUS) A FARMAKOVIGILANCIA TÖRVÉNYI HÁTTERE MAGYARORSZÁGI JOGSZABÁLYOK EU JOGSZABÁLYOK A MELLÉKHATÁSBEJELENTÉS FOLYAMATÁNAK ELEMEI A GYÓGYSZERBIZTONSÁGI RENDSZER ÉS A GYÓGYSZERBIZTONSÁGÉRT FELELS SZAKKÉPZETT SZEMÉLY/MELLÉKHATÁS-FIGYELÉSÉRT FELELS SZEMÉLY(QPPV) A BEJELENTLAPON FELTÜNTETEND INFORMÁCIÓK A betegre vonatkozó adatok A gyanúsítható gyógyszer(ek) Egyidejleg adott egyéb gyógyszerek Korábbi ill. egyidejleg elforduló betegségek A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás Az esemény rövid, szöveges ismertetése A bejelent adatai Megjegyzések JELENTÉSI HATÁRIDK Forgalomban lév készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgsségi jelentése (az 52/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgsségi jelentése (a 35/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) Idszakos biztonsági jelentések ELEKTRONIKUS JELENTÉS AJÁNLÁSOK A MELLÉKHATÁSOK HELYES KEZELÉSÉHEZ AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI DOLGOZÓK RÉSZÉRE AJÁNLÁSOK A SZAKHATÓSÁGOK RÉSZÉRE AJÁNLÁSOK A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI RÉSZÉRE AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI FELSOKTATÁSI INTÉZMÉNYEK RÉSZÉRE ZÁRSZÓ

3 1. Bevezetés A biztonságos gyógyszeralkalmazás közös érdek. Ez a gyógyszerbiztonsági gyakorlati útmutató azért készült, hogy segítséget nyújtson az egészségügyi dolgozók, hatóságok és a forgalombahozatali engedély jogosultjai (forgalmazók) részére a mellékhatások helyes kezeléséhez, így támogatva a biztonságos és hatékony gyógyszeralkalmazást, a gyógyszerbiztonsági profil alaposabb megismerését és egy jól mköd gyógyszerbiztonsági hálózat kialakítását. Az útmutató összeállításának alapjául a jelenleg érvényes magyarországi és európai uniós elírások, irányelvek szolgáltak Mit értünk a farmakovigilancia fogalma alatt? A törzskönyvezés eltti klinikai vizsgálatok során elssorban az adott készítmény hatékonyságáról nyerünk adatokat. A szer biztonságossági profilját ilyenkor csak részben lehet feltérképezni, hiszen egyrészt a vizsgálatok viszonylag rövid ideig folynak, másrészt a mellékhatások elfordulási gyakoriságához képest kisszámú, nagymértékben szelektált betegcsoporton, kontrollált körülmények között végzik a vizsgálatokat. Így különösen a következ esetekben rendelkezünk a forgalomba hozatal idpontjában kevés ismerettel: - ritka, azonban esetenként igen súlyos következményekkel járó ún. váratlan mellékhatások, - a speciális betegcsoportokra (beszkült vesefunkciójú betegek, idsek, gyermekek, terhes, illetve szoptató nk, stb.) jellemz mellékhatások, - gyógyszerinterakciók, - krónikus szedés során kialakuló mellékhatások, - hosszú látenciájú mellékhatások. A piacra kerülést követen a készítmény expozíciója nagymértékben megnövekszik, így lehetség nyílhat a ritka mellékhatások felderítésére, ill. az ismert hatások gyakoriságnövekedésének felismerésére. Ennek azonban alapvet feltétele, hogy folyamatosan figyeljük és gyjtsük a szer biztonságosságára vonatkozó adatokat. A begyjtött adatokat, melyek leggyakrabban egyedi jelentések formájában jelennek meg, idszakosan ki kell értékelni gyógyszerbiztonsági szempontból. Amennyiben az eredmények alapján szükséges, kezdeményezni kell a készítmény alkalmazási elírásának módosítását (újabb mellékhatás, interakció, vagy figyelmeztetés beiktatásával; az indikáció, adagolás, vagy a speciális betegpopulációkra vonatkozó utasítások módosításával), vagy szélsséges esetben a szer kivonását a forgalomból. A farmakovigilancia tehát mindazon tevékenységek összessége, amelyek a szer gyógyszerbiztonsági adatainak folyamatos gyjtése és értékelése révén hozzájárulnak a készítmény mind részletesebb, pontosabb biztonságossági profiljának megismeréséhez, így biztosítva a betegek lehet leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelését Kik vesznek részt ebben a folyamatban, hogyan mködik ez a tevékenység? A gyógyszer biztonságos alkalmazásának felelssége elssorban a forgalombahozatali engedély jogosultját terheli, ezért a farmakovigilancia folyamatát elsdlegesen neki kell fenntartania azzal, hogy az általa forgalmazott készítményekkel kapcsolatban folyamatosan gyjti és értékeli a beérkez adatokat. Ez a folyamat azonban nem indulhat meg az egészségügyi szakemberek közremködése nélkül, akik kezében gylnek a primer adatok, és akiknek el kell azokat juttatni a hatósághoz, illetve a forgalombahozatali engedély 3

4 jogosultjához. Természetesen az els lépést megtehetik a "fogyasztók" (azaz a betegek, vagy hozzátartozók) is, azonban ebben az esetben is fel kell venni a kapcsolatot a kezelorvossal, hogy valamennyi érdemi adat eljusson az értékelhöz. Nem hagyhatjuk ki a felsorolásból a törvényhozókat, hiszen a tevékenységgel kapcsolatos, az érvényes nemzetközi rendelkezésekkel összhangban megalkotott törvényi hátteret k biztosítják. Felels és aktív részese a folyamatnak a hatóság is, hiszen: - Egyrészt az adatok egy része direkt módon hozzá fut be. Fontos hogy ezek az adatok is eljussanak a forgalmazóhoz, mivel az, aki az adott készítménnyel kapcsolatban a legteljesebb ismeretek birtokában van. - Másrészt a hatóság azzal, hogy kiadja a forgalombahozatali engedélyt és annak részeként az érvényes gyógyszeralkalmazási elírást, jóváhagyja a készítmény leírtak szerinti alkalmazását. Ezt a jóváhagyását azonban vissza is vonhatja, vagy módosíthatja abban az esetben, ha új, az eddig ismertektl eltér adatok jutnak a birtokába. Fentiek alapján tehát optimális esetben a gyógyszer alkalmazása során tapasztalt káros jelenséggel kapcsolatos információ a betegtl a kezelorvoson keresztül eljut a forgalombahozatali engedély jogosultjához, aki, az érvényes jogszabályok figyelembevételével, ha szükséges azonnal (sürgsséggel), ha nem, akkor idszakosan jelentést tesz a hatóságnak. Mind a gyógyszerértékel hatóság, mind pedig a forgalombahozatali engedély jogosultja értékeli a birtokába jutott adatokat, és szükség esetén kezdeményezheti a készítmény alkalmazási elírásának módosítását, vagy a szer kivonását a forgalomból A farmakovigilancia alapelemei/építkövei Nemkívánatos esemény - Mellékhatás A nemzetközi szakirodalom két kifejezést különböztet meg a gyógyszerkészítmények gyógyszerbiztonsági adatainak gyjtése kapcsán: a nemkívánatos eseményt (adverse event) és a mellékhatást (nemkívánatos gyógyszerhatás, adverse reaction). Nemkívánatos eseménynek nevezünk a beteg vagy a vizsgálati alany szervezetében fellép minden olyan kedveztlen (klinikai, laboratóriumi vagy egyéb) változást, rosszabbodást, mely az adott gyógyszer alkalmazása során jelentkezett, függetlenül attól, hogy volt-e összefüggés a gyógyszer alkalmazása és az esemény között. Ennek jelentsége abban rejlik, hogy vannak olyan mellékhatások, melyek ritkán fordulnak el, és kialakulásuk nem következik egyértelmen a gyógyszer addig ismert tulajdonságaiból; többszöri elfordulást és alapos elemzést követen azonban egyes esetekben kiderülhet, hogy mégis a gyógyszer szedésének következtében léptek fel. Mellékhatásnak azokat a nemkívánatos eseményeket nevezzük, melyeknél a gyógyszer alkalmazása és az esemény fellépte között ok-okozati összefüggés van, vagy legalábbis ez nem zárható ki teljes bizonyossággal. A nemkívánatos események/mellékhatások forrásukat tekintve származhatnak: klinikai vizsgálatból, illetve a készítmény törzskönyvezését követ idszakból szisztematikusan gyjött vagy spontán jelentett adatokból (piaci környezetbl). Elbbi esetben a nemkívánatos események jelentése a vizsgálóorvostól (a monitor közvetítésével) jut el a forgalombahoztali engedély jogosultjához és a hatósághoz. Spontán (egyedileg jelentett) nemkívánatos esemény jelentések forrása lehet az egészségügyi személyzet (pl. kezelorvos), maga a beteg, vagy annak hozzátartozója, jogi képviselje, valamint a hatóság is. Nemkívánatos eseményekre vonatkozó információ ezenkívül 4

5 származhat a tudományos folyóiratokban közölt esetismertetésekbl, obszervációs, epidemiológiai vizsgálatokból, beteg registry-kbl, piackutatásokból stb. is A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás A gyógyszerek biztonságos forgalmazása szempontjából nagyon fontos elkülönítenünk egy kategóriát az egyedi nemkívánatos események/mellékhatások között, mely különleges eljárást igényel. Ezek az ún. súlyos nemkívánatos események/mellékhatások. Nem szabad a fenti "súlyos" kategóriát összekevernünk a köznapi életben használt fogalommal, mivel a farmakovigilanciában egy jól meghatározott osztályt alkotnak. Ezek szerint minden olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, mely vagy halálos kimenetel, életveszélyes jelleg, kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelets egészségkárosodást okoz, veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, (orvosilag jelents meg kell említenünk, hogy ez a kategória sem Magyarország, sem az Európai Unió szabályozásában nem szerepel, azonban számos forgalmazó bels rendszerében alkalmazza, használja) súlyos nemkívánatos eseménynek/mellékhatásnak minsül, és így a hatóságnak jelentend esetként kell kezelni és értékelni. Nem minsül halálos kimenetel eseménynek, ha a halál az alapbetegség következtében, annak elrehaladtával áll be (ilyenkor a halál oka az alapbetegség és a nemkívánatos esemény maga az alapbetegség). Más a helyzet, ha a gyógyszert szed betegben a hirtelen halál oka nem meghatározható, vagy az alapbetegség elmenetele, ill. mértéke az elvárhatónál gyorsabb, ill. súlyosabb; ilyenkor a halált súlyos nemkívánatos eseménynek kell tekintetni. Az esemény akkor életveszélyes, ha az esemény idején a beteg közvetlen életveszélyben volt. A meghatározás nem vonatkozik azon eseményre, amely ha súlyosabb, elméletileg halálhoz vezethetett volna. Kórházi kezelésrl akkor beszélünk, ha a nemkívánatos esemény/mellékhatás következtében a beteg kórházi ellátásra és/vagy felvételre kerül (nem definiált pontosan, hogy mennyi az a kórházban töltött id, amely kimeríti a kórházi ellátás/felvétel fogalmát. Egyes értelmezések szerint abban az esetben beszélünk hospitalizációról, ha a beteg legalább 24 órát tölt kórházban), illetve a már egyéb okok miatt kórházban fekv beteg kórházi tartózkodása a nemkívánatos esemény/mellékhatás miatt meghosszabbodik. A kórházi kezelés akkor minsül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha a gyógyszert szed beteg nem tervezetten (eljegyzés alapján), hanem váratlanul, többnyire az esemény kivizsgálása, kezelése céljából kerül kórházi felvételre. Nem súlyos jelleg a nemkívánatos esemény, ha a gyógyszert szed betegnél a kórházi felvételre elre tervezetten kerül sor, valamilyen alapbetegség vizsgálata, kezelése céljából. Ha azonban a gyógyszert szed beteg kórházi felvételére sürgsséggel kerül sor, úgy ez súlyos nemkívánatos eseménynek minsül még akkor is, ha a beteg állapota és a gyógyszer szedése nem hozható összefüggésbe egymással. Maradandó rokkantságról, egészségkárosodásról beszélünk, ha a kezelt beteg addigi életvezetése akár fizikailag, akár pszichésen tartósan károsodik. Egy újszülöttben, vagy gyermekben a veleszületett rendellenesség akkor minsül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha az anya a fogamzás idpontjában vagy a terhesség során, vagy az apa a fogamzás eltt valamilyen gyógyszert szedett. 5

6 Orvosilag akkor jelents a nemkívánatos esemény, ha az a fent említett súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezethetett volna Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás Váratlannak tekintjük az olyan nemkívánatos eseményt/mellékhatást, amelynek jellege, súlyossága, vagy kimenetele nem felel meg a megfelel forrásdokumentációban leírtaknak. Forrásdokumentációk: Magyarországon még nem törzskönyvezet készítmény esetében: vizsgálói tájékoztató (Investigator s Brochure). Magyarországon törzskönyvezett készítmény esetében: alkalmazási elírás Az idszakos biztonsági jelentés Az idszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (Periodic Safety Update Report) a forgalomban lév gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban észlelt egyedi mellékhatásbejelentések meghatározott idszakonként elkészített kritikai értékelése a törzskönyvezett termék teljes életciklusa során. Ez a jelentés ad lehetséget a fogalombahozatali engedély jogosultjának arra, hogy a szer törzskönyvezési helyzetét és forgalmi adatait összevesse az észlelt mellékhatásokkal mind minségi (új eddig nem tapasztalt, nem várt mellékhatások), mind mennyiségi (a már ismert/várt mellékhatások elfordulási gyakorisága) szempontból. A kritikai értékelés eredményeként, annak összegzésében a forgalombahozatali engedély jogosultja a tudomására jutott adatok birtokában nyilatkozik, hogy szükséges-e a készítménnyel kapcsolatban bármiféle biztonságossági intézkedés, vagy az alkalmazási elírás módosítása. A jelentés elkészítésének periodicitását a készítmény kora nagymértékben meghatározza. A felülvizsgálat a fiatalabb készítmények esetén gyakrabban, idsebb gyógyszerek esetén (amelyeknél a biztonságossági profil már nagyobb mértékben ismert) ritkábban szükséges. Természetesen az egészségügyi hatóságok is igényt tartanak erre a jelentésre, a közölt adatok alapján k is átértékelik a szer biztonságossági profilját, és amennyiben szükséges, intézkedést, módosítást foganatosítanak Az éves gyógyszerbiztonsági jelentés Az éves gyógyszerbiztonsági jelentés (Annual Safety Report) a klinikai vizsgálati készítménnyel kapcsolatban elfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról szóló összefoglaló jelentés. A jelentést évente egy alkalommal kell benyújtani a klinikai vizsgálat teljes idtartama alatt. 2. A farmakovigilancia során használt legfontosabb fogalmak/ meghatározások 2.1. Alkalmazási elírás Az orvos, ill. a gyógyszerész részére készült, a forgalombahozatali engedély mellékleteként kiadott szakmai elírás, mely a gyógyszer legfontosabb adatait, alkalmazásának feltételeit, ill. az esetleges mellékhatásait tartalmazza Akut túladagolás A gyógyszerkészítmény alkalmazási elírásában megadottnál nagyobb dózis egyszeri adagolása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat. 6

7 2.3. Beteg compliance A beteg együttmködési hajlandósága a gyógyulása érdekében elírtak betartására, pl. rendszeres gyógyszerszedés, diéta betartása, stb. 2.4 EudraVigilance Egy közös európai adatbázis, amely klinikai vizsgálatokból származó és gyógyszer forgalmazása során tapasztalt gyógyszer mellékhatás bejelentéseket egyaránt tartalmaz. 2.5 Értesülés idpontja A mellékhatásról szóló jelentés beküldési határideje az értesülés idpontjától számítandó. Az értesülés idpontja pedig az az idpont, amikor a forgalombahozatali engedély jogosultja által alkalmazott bármely személynek elször tudomására jut az eset. Figyelem! Elektronikus levélben érkez jelentés esetén az értesülés idpontja az az idpont, amikor a levél a címzett mailboxába érkezett, függetlenül attól, hogy az mikor kerül megnyitásra bármely a forgalmazónál alkalmazásban álló személy által. 2.6 Gyógyszerkölcsönhatások (interakciók) Két vagy több gyógyszer egyidben alkalmazva egymás terápiás hatását, mellékhatásait, toxicitását fokozhatja vagy gátolhatja. A farmakodinámiás interakcióban az együtt adott gyógyszerek egymás hatását ugyanazon a célszerven vagy receptoron befolyásolják. A farmakokinetikai interakcióban az együtt adott gyógyszerek az egyes vegyületek sorsát módosítják a szervezetben, így befolyásolják egymás hatását a felszívódáson, eloszláson, plazmafehérje-kötdésen, metabolizmuson és kiürülésen keresztül. Érdemes megjegyezni, hogy interakció nem csupán két gyógyszer, de például gyógyszer és egyes metabolikus utakat befolyásoló táplálék (pl. grapefruitlé) között is felléphet. 2.7 Hatásosság A gyógyszer pozitív terápiás hatása. 2.8 Hatástalanság A gyógyszerkészítmény alkalmazási elírásában megadott szokásos adagok alkalmazása mellett a várt hatás elmaradása. 2.9 A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos kockázatok A gyógyszer minségével, biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatos, a betegek egészségét vagy a közegészséget érint bármely kockázat, illetve a környezetre gyakorolt nemkívánatos hatások kockázata Elny/kockázat arány A gyógyszer pozitív terápiás hatása (hatásosság), valamint a kockázat viszony értékelésének eredménye; 2.11 Helytelen gyógyszerhasználat A gyógyszerkészítmény egyszeri vagy rendszeres, az alkalmazási elírástól eltér alkalmazása (pl. alul vagy túladagolás, off-label alkalmazás), amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat Egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés (Individual Case Safety Reports/ICRS) 7

8 Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés egy meghatározott betegnél, egy vagy több gyógyszer alkalmazása során észlelt feltételezett mellékhatásról szól és az elsdleges bejelenttl származik. Az adott idpontban egy egyedi esemény kapcsán a legteljesebb információt nyújtja Krónikus túladagolás A gyógyszerkészítmény alkalmazási elírásában megadottnál nagyobb dózis többszöri adagolása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat Mellékhatás (Nemkívánatos gyógyszerhatás) A gyógyszer alkalmazásából következ káros, nem kívánt hatás, a gyógyszer alkalmazási elírásában vizsgálati készítmény esetén a vizsgálati tájékoztatóban meghatározott szokásos adagokban a betegség megelzése, felismerése, kezelése vagy élettani funkció helyreállítása, javítása során a gyógyszerkészítmény emberi szervezeten vagy emberi szervezetben történ alkalmazásakor következik be. Gyógyszermellékhatásnak kell tekinteni a túladagolás, abúzus/függség, idegen ágens szennyezettség és más gyógyszerekkel való kölcsönhatás okozta, valamint bármilyen tévedés, mulasztás v. téves gyógyszeradagolási utasítás (= medication error), miatt bekövetkez károsodásokat is Minségi hiba (mely mellékhatáshoz vezet) A gyógyszerkészítmény minségi-mennyiségi eltérése a törzskönyvi okmányban rögzített értékektl, melyhez gyógyszermellékhatás társulhat Nemkívánatos esemény Adott gyógyszer alkalmazása során megnyilvánuló bármilyen nemkívánatos (klinikai, laboratóriumi, ill. egyéb, az egészség szempontjából káros) jelenség, amely az észlel orvos, ill. az elállító szerint nem feltétlenül a gyógyszer hatására jött létre PSUR (Periodic Safety Update Report) = Idszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés Elsdlegesen az engedélyez hatóság számára készül, a törzskönyvezett gyógyszerkészítmény alkalmazása során, törvényesen meghatározott idszakra vonatkozóan (6 hónap, 1 év, 3 év, ) az észlelt mellékhatásokról, ill. annak gyanújáról szóló jelentéseket rendszerezett formában összefoglaló jelentés, mely a gyógyszerbiztonság megítélése szempontjából fontos adatokat tartalmaz (pl. a gyógyszer elny/kockázat viszonyának tudományos értékelését, forgalmi adatokat, nemzetközi törzskönyvi státuszt, a gyógyszer alkalmazására vonatkozó elírások idközbeni módosítását és annak indoklását, esetismertetést és tudományos értékelést és esetleg javaslatot a gyógyszer alkalmazására vonatkozó elírások módosítására), formai szempontból irányadóak a CPMP/ICH/288/95 - ICH E2C: Note for guidance on Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs, a Volume 9A Pharmacovigilance Rules Governing Medicinal Products in the European Union, irányelvekben meghatározott szempontok Súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás Minden olyan káros gyógyszerhatás, mely vagy halálos kimenetel, életveszélyes jelleg, kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelets egészségkárosodást okoz veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, [orvosilag jelents (azaz a fentebb felsorolt súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezet)]. 8

9 2.19 Terhesség alatti veszélyek Terhesség alatt az anya kezelésekor a gyógyszer hatása módosulhat a megváltozott fiziológiájú ni szervezetben, ill. a gyógyszer befolyásolhatja a magzat fejldését Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás Olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amelynek jellege vagy súlyossága nem felel meg az alkalmazási elírásban vizsgálati készítmény esetén a vizsgáló részére összeállított ismertetben (Invesigator s Brochure) leírtaknak Visszaélés (abúzus) A gyógyszerkészítmény egyszeri vagy rendszeres, szándékos, az alkalmazási elírástól eltér alkalmazása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat F ertz idegen ágens átvitele A minségi kifogások témakörét is érint olyan speciális eset, melyben az idegen ágensekkel való feltételezett szennyezettség mellékhatáshoz vezethet. 3. A farmakovigilancia törvényi háttere 3.1. Magyarországi jogszabályok évi XLVII. törvény az egészségügyi és a hozzájuk kapcsolódó személyes adatok kezelésérl és védelmérl évi CLIV. törvény az egészségügyrl évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerül gyógyszerekrl és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 18. (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul az OGYI-nak bejelenteni, ha az a) a gyógyszer alkalmazási elírásában nem szerepel, b) súlyos és nemkívánatos, illetve c) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza. (2) Az OGYI a bejelentéseket elbírálja, értékeli, és megteszi a (3) bekezdés szerinti szükséges intézkedéseket. A bejelentésrl, a bejelentés eredményérl, illetve a szükséges intézkedésekrl az OGYI a bejelentt, a forgalomba hozatali engedély jogosultját, valamint az egészségügyi szolgáltatókat hirdetmény útján értesíti. A hirdetményt az Egészségügyi Minisztérium hivatalos lapjában is közzé kell tenni. A hiteles - esetleges eltérés esetében irányadó - szöveg a Magyar Közlöny nyomtatott változatában megjelent szövegváltozat. A törvény október 30. napján lépett hatályba, egyidejleg az emberi felhasználásra kerül gyógyszerekrl szóló évi XXV. törvény - a 19. (7) bekezdésének és mellékletének kivételével - a hatályát vesztette. 9

10 (3) Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatalát a forgalmazás feltételeinek az elírt határidben történ teljesítéséig felfüggeszti, ha az (1) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer. a) rendeltetésszer használat esetén károsnak bizonyul, vagy b) terápiás hatása nincs, vagy c) elny/kockázat aránya a rendeltetésszer használat során kedveztlen, illetve d) mennyiségi és minségi összetétele nem felel meg a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott követelményeknek, e) összetevinek ellenrzését, továbbá a gyártási folyamat közbens fázisában szükséges ellenrzést nem végezték el, vagy ha nem felel meg az egyéb, a gyártási engedély kiállításával kapcsolatos követelményeknek vagy kötelezettségeknek. (4) Az OGYI a forgalomba hozatali engedélyt visszavonja, ha a) az (1)-(2) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a (3) bekezdés a)-d) pontjaiban foglaltak megfelel határid tzésével sem orvosolhatóak, b) a (3) bekezdés szerinti határozatban kitzött határidre a hiányosságokat a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem szüntette meg. (5) A terápiás hatás akkor hiányzik, ha megállapítják, hogy a gyógyszerrel nem érhet el a forgalomba hozatali engedély kiadásának alapjául szolgáló, a hatásosságra vonatkozó terápiás eredmény. 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerül gyógyszerek forgalomba hozataláról 5. (A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem) (1) A gyógyszer forgalomba hozatalának engedélyezése - ha jogszabály eltéren nem rendelkezik - kérelemre indul. (2) Az (1) bekezdés szerinti kérelemnek az - 1. számú mellékletben foglaltak alapján - tartalmaznia kell: l) a mellékhatás-figyelés és adott esetben a kérelmez által esetlegesen bevezetni kívánt kockázatkezelési rendszer részletes leírását; q) igazolást arról, hogy a kérelmeznek folyamatosan rendelkezésére áll legalább egy, a mellékhatás-figyelésért felels, megfelelen képzett személy; 37. (Gyógyszermellékhatás-figyelés ) (1) A gyógyszermellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekrl szóló olyan információk gyjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás elny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatják. (2) A jogosult részletes nyilvántartást vezet az összes, az EGT-n belül, illetve azon kívül fellép feltételezett mellékhatásról, melyet - rendkívüli körülmények fennállása A rendelet hatálybalépésével egyidejleg az emberi felhasználásra kerül gyógyszerek törzskönyvezésérl és a forgalomba hozataluk engedélyezésérl szóló 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet és az annak módosításáról szóló 71/2003. (XII. 23.) ESzCsM rendelet, illetve 62/2004. (VII. 21.) ESzCsM rendelet a, 14. -ának (1)-(2) és (4) bekezdése hatályát veszti. 10

11 kivételével - a Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben" cím, az OGYI honlapján is közzétett kiadványban szerepl útmutatóknak megfelelen elkészített jelentés formájában, elektronikus úton továbbít. (3) A jogosult a Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben" cím kiadványban szerepl útmutatóknak megfelelen nyilvántartja a Magyar Köztársaság területén fellép valamennyi feltételezett súlyos mellékhatást - így az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról szóló 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet alapján engedélyezett emberi felhasználásra szánt gyógyszerrel kapcsolatban tudomására jutó feltételezett súlyos mellékhatást is -, és azt haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napig köteles az OGYI-nak bejelenteni. (4) A jogosult az EGT-n kívüli, a Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben" cím kiadványban szerepl útmutatónak megfelelen valamennyi feltételezett súlyos, nem várt mellékhatást, valamint bármely fertz kórokozónak a gyógyszer útján történ feltételezett átvitelét haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napig köteles az Ügynökségnek és azoknak a tagállamoknak bejelenteni, ahol a gyógyszert forgalomba hozatalra engedélyezték, (5) A jogosult gondoskodik arról, hogy a (2)-(4) bekezdéstl eltérve azon gyógyszerek esetében, amelyeket a 87/22/EGK irányelv vagy a ban meghatározott eljárás szabályai szerint engedélyeztek, az összes, az EGT-ben elforduló feltételezett súlyos mellékhatást olyan módon jelentsék be, hogy az a referencia-tagállam számára hozzáférhet legyen. (6) Az OGYI abban az esetben, ha a Magyar Köztársaság a referencia-tagállam, az (5) bekezdés szerinti feltételezett súlyos mellékhatásokat elemzi és nyomon követi. (7) Amennyiben az OGYI a forgalomba hozatal engedély kiadását szigorúbb feltételhez nem köti, a jogosult a (2) bekezdés szerinti feltételezett mellékhatásokról nyilvántartást vezet, és az azokról szóló Idszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéseket az OGYI-nak kérésre haladéktalanul, vagy az engedélyezést követen a tényleges forgalomba hozatal megkezdéséig legalább hathavonta, a tényleges forgalmazást követ els két évben minden hatodik hónapban, majd az ezt követ két évben évente egy alkalommal, azt követen pedig három évente egy alkalommal küldi meg. Az Idszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés tartalmazza a gyógyszer elny/kockázat arányának tudományos értékelését is. (8) A forgalomba hozatali engedély kiállítását követen a jogosult az 1084/2003/EK bizottsági rendeletben megállapított eljárásnak megfelelen kérheti a (7) bekezdésben jelölt idszakok módosítását. (9) A gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napon belül jelenti az OGYInak. (10) Az OGYI a Magyar Köztársaság területén elforduló feltételezett súlyos mellékhatásról nyilvántartást vezet és azokat haladéktalanul, de legkésbb a bejelentést követ 15. napig köteles elektronikus úton az Ügynökségnek és a jogosultnak megküldeni. (11) Az OGYI a mellékhatások, illetve annak gyanúja bejelentésének, azok szakszerségének megkönnyítésére formanyomtatványt ad ki. Az immunológiai gyógyszerek mellékhatásairól, illetve annak gyanújáról szóló bejelentések egy példányát Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 9 11

12 (másolatát) az OGYI az OEK-nek a bejelentést követ 15 napon belül megküldi. Amennyiben az immunológiai gyógyszerek mellékhatásait, illetve annak gyanúját az OEK-nek jelentik be, a bejelentések egy példányát (másolatát) az OEK a bejelentést követ 15 napon belül az OGYI-nak megküldi. (12) A vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata során bekövetkez mellékhatások bejelentésének rendjét külön jogszabály tartalmazza. (13) Az oltóanyagok alkalmazásával kapcsolatos fokozott oltási reakciók, szövdmények, balesetek bejelentésérl külön jogszabály rendelkezik. (14) A jogosult az engedélyezett gyógyszerrel kapcsolatban mellékhatásokat érint információkat nem közölhet a nyilvánossággal anélkül, hogy errl elzetes vagy egyidej értesítést küldene az OGYI-nak, illetve az Európai Közösség által engedélyezett gyógyszerek esetén az Ügynökségnek is. (15) A (14) bekezdés szerinti információközlésnek objektívnek és egyértelmnek kell lennie. 38. A mellékhatás-figyelésért felels személy A jogosultnak folyamatosan rendelkezésére kell állnia a 37. -ban és e -ban meghatározott feladatok ellátására a mellékhatás-figyelésért felels, megfelelen képzett, az EGT-ben letelepedett személynek, a jogosult által forgalomba hozott gyógyszerek - tudomására jutott - mellékhatásainak, illetve annak gyanújának figyelésére. Ez a személy a) összegyjti és feldolgozza a tudomására hozott mellékhatásokról, illetve annak gyanújáról szóló információkat, b) elkészíti az e rendeletben meghatározott jelentéseket, c) kapcsolatot tart és együttmködik az OGYI-val, valamint megkeresésre tájékoztatja az OGYI-t a gyógyszer elny/kockázat arány értékeléséhez szükséges kiegészít adatokról, továbbá adatot szolgáltat az eladott mennyiségre vagy a felírt gyógyszerek számára vonatkozóan is, d) gondoskodik arról, hogy minden olyan információ, amely a gyógyszer elny/kockázat arány értékelése szempontjából fontos lehet - ideértve a forgalomba hozatali engedély kiadását követ biztonsági vizsgálatokból származó eredményeket is -, az OGYI-hoz eljusson. 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerül vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról és 235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerül vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történ alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól 21. A nemkívánatos események jelentése (1) A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményrl haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertet szerint nem minsülnek azonnal jelentendknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követen az eseményrl részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. Az értesítésben és az írásos jelentésben a vizsgálati alany kizárólag egyedi kódjával azonosítható. 12

13 (2) A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak minsített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben elírtak szerint, az abban megadott idn belül jelenti a megbízónak. (3) A vizsgálati alany bejelentett halála esetén a vizsgáló minden további igényelt tájékoztatást biztosít a megbízó és az IKEB számára. (4) A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményrl, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az EGTmegállapodásban részes államok rendelkezésre kell bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik. 22. A súlyos mellékhatások jelentése (1) A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ hét napon belüli - jelentésérl az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen elforduló, halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ hét napon belüli - elektronikus jelentésérl az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelents adatot is jelentenie kell. (2) A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ tizenöt napon belüli - jelentésérl az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen elforduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutását követ tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. (3) A megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban elforduló SUSAR-t idszakosan, de legalább hathavonta összesít lista formájában elektronikusan jelent az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és a klinikai vizsgálatban résztvev valamennyi vizsgálónak. (4) A megbízó a klinikai vizsgálat teljes idtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban elfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának. (5) Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott SUSAR-ról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb az (1) és (2) bekezdésekben meghatározott határidn belül az EMEA-nak jelent. (6) A 21. -ban és e -ban foglalt rendelkezéseken túlmenen a vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztet, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerül új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelel sürgs biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekrl és a megtett intézkedésekrl haladéktalanul, de legkésbb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et. 13

14 3.2. EU jogszabályok Council Regulation (EEC) 2309/93 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Amended by Commission Regulation (EC) 649/98, amending the Annex to Council Regulation (EEC) No 2309/93 Commission Regulation (EC) 540/95 laying down the arrangements for reporting suspected unexpected adverse reactions which are not serious, whether arising in the Community or in a third country, to medicinal products for human or veterinary use authorized in accordance with the provisions of Council Regulation (EEC) No 2309/93. Regulation (EC) 726/2004 of the European Parliament and of the Council laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Consolidated Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as amended by Directive 2002/98/EC, Directive 2004/24/EC and Directive 2004/27/EC Commission Directive 2003/63/EC amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council amending amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Volume 9A Pharmacovigilance. Rules Governing Medicinal Products in the European Union, published by the European Commission, Directorate Enterprise, Regulatory Framework and Market Authorisations (Version September 2008) 4. A mellékhatásbejelentés folyamatának elemei 4.1. A gyógyszerbiztonsági rendszer és a gyógyszerbiztonságért felels szakképzett személy/mellékhatás-figyelésért felels személy(qppv) A forgalombahozatali engedély jogosultjának (forgalmazónak) biztosítania kell egy megfelel gyógyszerbiztonsági rendszer meglétét, mellyel kötelezettséget és felelsséget vállal a piaci forgalomban lév termékeiért, illetve biztosítja, hogy szükség esetén a megfelel Rövidesen helyébe lép az új EU szabályozás 14

15 intézkedések megtörténhessenek. Mindezek mellett a forgalmazónak biztosítania kell, hogy minden információ, mely egy termék kockázat-haszon arányának a szempontjából releváns, azonnal és a legteljesebb formában jelentésre kerüljön az érintett hatóságnak és az Európai Gyógyszerügynökségnek a vonatkozó jogszabályoknak megfelelen. A forgalmazó köteles egy gyógyszerbiztonságért felels szakképzett személyt (QPPV) alkalmazni, akinek székhelye az Európai Unióban van. A gyógyszerbiztonságért felels személy felels többek között a forgalmazó gyógyszerbiztonsági rendszerének létrehozásáért, fenntartásáért és irányításért A bejelentlapon feltüntetend információk A betegre vonatkozó adatok - név, monogram vagy hivatkozási szám, - életkor/születési dátum, - nem, A gyanúsítható gyógyszer(ek) - neve (esetleg gyártási száma), - indikáció/a gyógyszer adásának oka (betegség/tünet), - napi dózis, - alkalmazási mód, - a kezelés kezdete/vége - Szükséges volt-e a gyógyszer megvonása vagy adagjának módosítása? ( Gyógyszercsere! feltüntetése az OGYI külön is értékeli a gyógyszercserével kapcsolatos bejelentéseket) - A gyógyszer megvonása/adagjának módosítása után megszntek-e a tünetek? - A gyógyszer újraadása után megjelentek-e a tünetek? Egyidejleg adott egyéb gyógyszerek - neve (esetleg gyártási száma), - indikáció/adásának oka, - napi dózisa, - alkalmazási módja - kezelés kezdete és vége Korábbi ill. egyidejleg elforduló betegségek - itt felsorolva a családban elforduló betegségeket és egyéb speciális rizikófaktorokat is A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás - az észlelt mellékhatás leírása (diagnózis vagy tünetek, laboratóriumi leletek, ha rendelkezésre állnak), kezdete megsznésének ideje kezelése 15

16 kimenetele - gyógyult megsznés dátuma: - következményekkel gyógyult éspedig: - javult, - fennáll, - rosszabbodott, - halálos kimenetel a halál dátuma: - nem ismert a mellékhatás súlyossági kritériumai: - halálos kimenetel - életveszélyes jelleg - kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel - rokkantságot, jelents egészségkárosodást okoz - veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg - egyik sem Az esemény rövid, szöveges ismertetése - a mellékhatás kialakulásának körülményei - a mellékhatás kezelésére végzett esetleges intézkedések - egyéb, az eset szempontjából fontosnak tartott információk A bejelent adatai - neve, - szakmája, - címe, - címe, - telefonszáma, - dátum, aláírás Megjegyzések Fontos a jelentés forgalombahozatali engedély jogosultjához való beérkezés pontos dátumának rögzítése ( nulladik nap ). Hova kell eljuttatni a bejelentlapot? - az Országos Gyógyszerészeti Intézethez (Budapest 5, Pf. 450, 1372) - és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjának képviseletére - vakcinák esetén (a vakcinákról szóló rendelet megjelenéséig) az OEK-hez, mely esetben a bejelentés egy másolatát az OEK a bejelentést követ 15 napon belül az OGYI-nak megküldi. Amennyiben a vakcinák mellékhatásait az OGYI-nak jelentik be, a bejelentések egy másolatát az OGYI a bejelentést követ 15 napon belül az OEK-nek megküldi. A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás bejelentésére vonatkozó határidt nem késleltetheti az adatgyjtés. Az alábbi 4 adat megléte esetén a bejelentést haladéktalanul, de legkésbb 15 napon belül, továbbítani kell az OGYI-hoz/gyártóhoz: - azonosítható forrás (bejelent), - beteg (pl. név, monogram vagy hivatkozási szám, vagy születési dátum, vagy nem), - gyanúsított (gyógyszercsere bejelentése esetén kicserélt) gyógyszer, 16

17 - feltételezett mellékhatás. Természetesen ez esetben is ösztönözni kell az adatok minél teljesebb kör begyjtését, amelyeket késbb rendelkezésre álló adatok esetén követ, ún. follow-up jelentés formájában kell az OGYI-hoz/gyártóhoz eljuttatni. Az OGYI honlapján érhet el az alábbi sárga-lap -nak nevezett, bejelentéshez használandó formanyomtatvány: 17

18 18

19 19

20 4.3. Jelentési határidk Forgalomban lév készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgsségi jelentése (az 52/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Magyarországon fellép valamennyi feltételezett súlyos mellékhatást haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napon belül köteles az OGYI-nak bejelenteni. A forgalombahozatali engedély jogosultja az EGT-n kívüli, valamennyi feltételezett súlyos, nem várt mellékhatást, valamint bármely fertz kórokozónak a gyógyszer útján történ feltételezett átvitelét haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napon belül köteles az Európai Gyógyszerügynökségnek és azoknak a tagállamoknak bejelenteni, ahol a gyógyszert forgalomba hozatalra engedélyezték (egyes EU-s hatóságok, pl. OGYI, nem várják, mert automatikusan elérik azokat a EudraVigilance adatbázisban), A gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutást követ 15 napon belül jelenti az OGYInak Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgsségi jelentése (a 35/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményrl haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertet szerint nem minsülnek azonnal jelentendknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követen az eseményrl részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ hét napon belüli - jelentésérl az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen elforduló, halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ hét napon belüli - elektronikus jelentésérl az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelents adatot is jelentenie kell. A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésbb a tudomására jutását követ tizenöt napon belüli - jelentésérl az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen elforduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkésbb a tudomására jutását követ tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. A vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztet, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerül új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelel sürgs biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekrl és a megtett intézkedésekrl haladéktalanul, de legkésbb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et. 20

21 Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb a klinikai vizsgálatokra vonatkozó bekezdésekben meghatározott határidn belül az EMEA-nak jelent Idszakos biztonsági jelentések Amennyiben az OGYI a forgalombahozatali engedély kiadását szigorúbb feltételhez nem köti, a forgalombahozatali engedély jogosultja a feltételezett mellékhatásokról nyilvántartást vezet, és az azokról szóló Idszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéseket az OGYI-nak kérésre haladéktalanul, vagy az engedélyezést követen a tényleges forgalombahozatal megkezdéséig legalább hathavonta, a tényleges forgalmazást követ els két évben minden hatodik hónapban, majd az ezt követ két évben évente egy alkalommal, azt követen pedig három évente egy alkalommal küldi meg. Az Idszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés tartalmazza a gyógyszer elny/kockázat arányának tudományos értékelését is. A forgalombahozatali engedély kiállítását követen a jogosult az 1084/2003/EK bizottsági rendeletben megállapított eljárásnak megfelelen kérheti a rendeletben elírt idszakok módosítását. Klinikai vizsgálatok során a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban elforduló SUSAR-t idszakosan, de legalább hathavonta összesít lista formájában elektronikusan jelent az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és a klinikai vizsgálatban résztvev valamennyi vizsgálónak. A megbízó a klinikai vizsgálat teljes idtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban elfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYInak, az ETT KFEB-nek és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának Elektronikus jelentés Az elektronikus jelentés alapjául szolgáló Eudravigilance (EV) rendszer decemberében került bevezetésre. A rendszer segítségével az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) sikerrel implementálta az egyedi mellékhatás-jelentések (ICSRs) elektronikus adatcseréjét. Ezzel lehetvé vált a forgalomba hozatalt követen észlelt mellékhatásokkal kapcsolatos adatok hatékony közlése az EMA, az érintett hatóságok és az Európai Gazdasági Térség országaiban forgalombahozatali engedéllyel rendelkez gyógyszervállalatok között. Így a EudraVigilance rendszer mind a forgalomba hozatal eltt, mind a forgalomba hozatalt követen észlelt mellékhatások jelentésével kapcsolatos tennivalókat elsegíti. A fentiek alapján a EudraVigilance két modult tartalmaz: Az EVPM (EudraVigilance Post-Authorisation Module), melyet a forgalomba hozatalt követen észlelt, spontán egyedi mellékhatásjelentések és nem beavatkozással járó vizsgálatokból származó mellékhatásjelentések fogadására fejlesztettek ki. A honlap alapján ** Az OGYI honlap alapján: 21

22 Az EVCTM (EudraVigilance Clinical Trial Module), mely a beavatkozással járó klinikai vizsgálatokból származó súlyos, váratlan mellékhatások (SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) fogadására terveztek. Az Erópai Unióban 2005 novembere 20-a óta kötelez a mellékhatások elekronikus jelentése E2B szabvány szerint. Az OGYI számos más hatóság és gyógyszercég mellett részt vesz az EudraVigilance rendszer munkájában, aktív résztvevje a rendszernek 2005 tavasza óta. Jelenleg az EV WEB TRADER rendszert használjuk, amely képes mellékhatásjelentések és üzenetek fogadására és küldésére XML formátumban**. Az OGYI nem vár tesztelést a gyógyszercégekkel, amennyiben az adott cég éles üzemmódban van a EV adatbázissal. Ilyenkor legels alkalommal egy tájékozató kell küldeni az OGYI-nak, hogy a jövben az elekronikus úton az E2B irányelv szeint szertnék küldeni az eygedi mellékhatásjelentseket. Erre az OGYI küld egy jóváhagyó t, majd ezután lehet küldeni E2B szabvány szerint a jelentést. Az elektronikus jelentés formai ás tartalmi követelményeit a következ EU-s irányelvek szabályozzák: ICH E2A (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), ICH E2B(M) (Maintenance of the Guideline on Clinical Safety Data Management:Data Elements and Transmission of Individual Case Safety Reports), VOLUME 9A of The Rules Governing MEDICINAL Products in the European Union (September 2008), VOLUME 9A Impelmentation Questions and Answers Version 3.2 (21 October 2008), Note for Guidance Eudravigilance Human Version 7.1 Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (01 February 2008). 5. Ajánlások a mellékhatások helyes kezeléséhez 5.1. Ajánlások az egészségügyi dolgozók részére Az egészségügyi dolgozók a legfontosabb mérföldkövei gyógyszerbiztonsági törekvéseinknek, a felbukkanó nem várt események észlelésében és továbbításában. Hiába létezik pontosan kiépített rendszer, szakemberek sokasága, jelentési útvonalak fenntartása, gyógyszerbiztonsági elírás és jogszabály, ha a az egészségügyben, nap-mint-nap, a beteggel találkozó dolgozók nem észlelik és/vagy nem továbbítják a tapasztalt információkat. Munkájuk során folyamatosan lehetségük van megfigyelni események elfordulását; és amennyiben az alábbiakban felsoroltak bármelyikét tapasztalják, tájékoztatniuk kell a Magyar Hatóságot ( Országos Gyógyszerészeti Intézet ) és a forgalombahozatali engedély jogosultját.** Melyek lehetnek ezek az események? minden olyan nem várt esemény, amely a beteg állapotának megváltozását eredményezi. ( az állapotváltozás lehet, a beteg egyéb állapotára nézve, kedvez kimenetel is. ) akut vagy krónikus túladagolás, még abban az esetben is ha a gyógyszer alkalmazása nem vezetett mellékhatáshoz, gyógyszer-interakció, a hatás elmaradása 22