Farmakovigilancia a klinikai vizsgálatokban

Átírás

1 Farmakovigilancia a klinikai vizsgálatokban Dr. Koncsik J. Gábor GCP tanfolyam - MKVT Synexus

2 DISCLAIMER I am an employee of Servier Hungaria Kft. / ICTR Hungary and I have received support from my employer to attend this meeting The views expressed in this presentation are my own and do not represent the official position of my employer Current and future legislation must be taken in to account when referring to the views expressed in this presentation

3 Farmakovigilancia Mindazon tevékenységek összessége (jogalkotó, gyógyszerügyi hatóság, forgalombahozatali engedély jogosultja, egészségügyi dolgozók részéről), amely a biztonságosabb gyógyszeralkalmazást célozza. Cél felismerés, megelőzés a populáció védelme a mellékhatásoktól a betegek leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelése individualizált kezelés

4 KERPEL-FRONIUS S. Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Gyógyszerek életútja S Z A B A D A L O M Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Adatkizárólagosság Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomizált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenőrző vizsgálatok Mellékhatás-jelentés Követő gyógyszer összehasonlító biológiai hasznosíthatósági vagy farmakodinámiás vizsgálatok

5 Farmakovigilancia 18. (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a jogszabályban foglaltak szerint nyilvántartja és bejelenti az EGT-megállapodásban részes államokban vagy harmadik országban bekövetkező valamennyi, a betegek vagy egészségügyi dolgozók által bejelentett vagy engedélyezés utáni vizsgálatok során észlelt feltételezett mellékhatást. (2) Az egészségügyi dolgozó köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott feltételezett mellékhatást haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek jelenteni. A gyógyszerészeti államigazgatási szerv a jogszabályban meghatározott módon nyilvántartásba veszi és továbbítja az egészségügyi dolgozók és a betegek által a tudomására hozott, Magyarországon bekövetkezett összes feltételezett mellékhatást. 18/A. (1) A gyógyszerészeti államigazgatási szerv farmakovigilancia-rendszert működtet, melyen keresztül információt gyűjt (4) A farmakovigilancia-rendszer hatékony működése érdekében a gyógyszerészeti államigazgatási szerv a) felkéri az egészségügyi dolgozókat és a lakosságot, hogy jelentsék a gyógyszerek feltételezett mellékhatásait, mely célból együttműködik az érintett szakmai és társadalmi szervezetekkel; b) formanyomtatvány közzétételével az internetes felület mellett más írásos formában is lehetővé teszi a betegek számára a feltételezett mellékhatások bejelentését; évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról

6 Mellékhatás: a gyógyszerek által kiváltott káros és nem kívánt hatás. Mellékhatásnak minősülnek a gyógyszerek szokásos adagolása során a forgalomba hozatali engedély szerinti alkalmazásból eredő káros és nem kívánt hatásokon kívül a gyógyszerelési hibából, valamint a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatások is, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést; Nem várt mellékhatás: olyan mellékhatás, amelynek jellege, súlyossága vagy kimenetele nem egyezik meg az alkalmazási előírásban felsorolt mellékhatásokkal; Súlyos mellékhatás: olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó vagy jelentős egészségkárosodást, rokkantságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát vagy halált okoz; A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles kivizsgálni minden olyan feltételezett mellékhatásra vonatkozó bejelentést, amely a betegektől és az egészségügyi dolgozóktól elektronikus vagy egyéb, értékelést lehetővé tévő módon érkezik. a forgalomba hozatali engedély jogosultja - legkésőbb a tudomásszerzést követő 15 napon belül - jelentést tesz a GYEMSZI részére a Magyarországon bekövetkező súlyos feltételezett mellékhatásról...a GYEMSZI előírhatja a forgalomba hozatali engedély jogosultja számára, hogy a Magyarországon bekövetkező valamennyi nem súlyos feltételezett mellékhatásról legkésőbb a tudomásszerzést követő 90 napon belül tegyen jelentést. 15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról

7 Klinikai jelentés kedvezőtlen eseményről: Olyan kedvezőtlen eseménynek, mellékhatásnak az OGYI, előállító, vagy valamely testület, szervezet (pl. Etikai Bizottság) felé történő bejelentése, amelynek észlelésére a készítmény forgalomba hozatalát megelőző, megbízásos alapon lefolytatott klinikai vizsgálat folyamán került sor. Ide tartoznak azok a bejelentések is, amelyek már forgalmazott gyógyszerek eddig nem engedélyezett kiszerelésének, új indikációban történő alkalmazásának vizsgálatából származnak Nemkívánatos esemény (adverse event): Adott gyógyszer vagy vizsgálati készítmény alkalmazása során megnyilvánuló bármilyen kedvezőtlen (klinikai, laboratóriumi, ill. egyéb, az egészség szempontjából káros) jelenség, amely nem szükségszerűen következik az alkalmazott kezelésből. Mellékhatás (adverse reaction): A vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett bekövetkező minden kedvezőtlen és nem kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel; forgalmazott gyógyszer által kiváltott káros, nem kívánt hatás, amely az emberen történő alkalmazáskor a betegségek megelőzéséhez, felismeréséhez vagy kezeléséhez, illetve az élettani funkciók helyreállítása, javítása vagy módosítása érdekében használt szokásos adag mellett lép fel és amely az észlelő orvos, ill. előállító szerint ok-okozati összefüggésben áll egy gyógyszer alkalmazásával. Az ok-okozati összefüggés lehetősége mindazon esetekben fennáll, amikor az összefüggés nem zárható ki teljesen. Mellékhatást eredményezhetnek terápiás, diagnosztikai céllal alkalmazott gyógyszerek, továbbá hormonok és a szervezetben normálisan előforduló anyagokat tartalmazó készítmények. Alapfogalmak

8 Súlyos mellékhatás (serious adverse reaction): Olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti (közvetlen életveszély), kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó egészségkárosodást, fogyatékosságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát, vagy halált okoz. + medically significant / important Váratlan mellékhatás (unexpected adverse reaction): Olyan mellékhatás, amely jellegében, vagy súlyosságát tekintve eltér a vizsgálati készítmény esetén a vizsgálók részére készített ismertetőben (forgalmazott gyógyszer esetén az alkalmazási előírásban) leírt mellékhatástól. Vizsgáló kézikönyve (Investigators Brochure): Elsődlegesen a klinikai vizsgálók részére készített összeállítás, amely a vizsgálati készítmény emberen történő alkalmazása szempontjából lényeges klinikai és nem klinikai adatokat tartalmazza. Alapfogalmak

9 Súlyos nemkívánatos esemény (NE) (Serious Adverse Event, SAE) A nemkívánatos esemény, vagy reakció súlyos (serious) minősítése arra utal, hogy az esemény idején a vizsgálati alany halálos veszedelemben, életveszélyes állapotban volt A minősítés nem olyan eseményre utal, amely ha súlyosbodik, feltételezhetően halálhoz vezethetett volna Severity (súlyos, erős): a mellékhatások intenzitási skálájában használatos kifejezés, függetlenül attól, hogy a mellékhatás életveszélyes-e, vagy sem (Megfelelő elkülönítő, magyar kifejezés nem ismert!) KERPEL-FRONIUS S.

10 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, Biztos: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge), illetve a reakció újra jelentkezésével az adagolás ismétlését követően (rechallenge) KERPEL-FRONIUS S.

11 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, Valószínű: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge) és nem magyarázható meg kielégítően a beteg klinikai állapotával KERPEL-FRONIUS S.

12 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, Lehetséges: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának de következhet a beteg klinikai állapotából, illetve, melyet a párhuzamosan végzett egyéb kezelések is okozhatnak Kétséges: bármely reakció, mely nem elégíti ki a fenti követelményeket KERPEL-FRONIUS S.

13 Mellékhatások okozati értékelése Idő Egyéb ok De-challenge Elvonás Re-challenge Új adagolás Biztos Valószínű + - +? Lehetséges + +? Valószínűtlen - + Feltételes*???? Értékelhetetlen Elégtelen információ *Szignál: új, eddig ismeretlen mellékhatásra utaló megfigyelés, információ KERPEL-FRONIUS S.

14 Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, A Karch és Lasagna kritériumok kiválóak akut toxicitások megítéléséhez, de nem nyújtanak kielégítő támpontot késői mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek kiderítéséhez KERPEL-FRONIUS S.

15 Classification of ARs (Edwards & Aronson. Lancet. 2000;356: )

16 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 1/6 Első kipróbálás emberen (egészségesek) legszorosabb megfigyelés Megismerhető mellékhatások: - betegek alapbetegsége miatt módosult/elfedett mellékhatások - magas adagok hatására kialakult mellékhatások - a farmakológiai hatás kiterjesztéséből adódó mellékhatások - a mindennapi élet és a vizsgálati készítmény interakciójából adódó mellékhatások (pl. alkohol)

17 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 2/6 Súlyos mellékhatások előfordulása egészséges önkénteseken - SADR: nagyon ritkák: 1 db / 12 év / önkéntes - SAE: gyakoribb, 8000 önkéntes 69 %-ában 59 %-ban: mérsékelt posturalis hypotonia, hasi érzékenység, hányinger, hányás, palpitatio, bronchoconstrictio, szédülés, fejfájás 3 életveszélyes, múló SADR: anaphylaxia, perforáló duodenalis fekély, bőrreakció - javaslat: GP tájékoztatása kizárási kritériumokról (előszűrés)

18 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 3/6 Különbségek az egészségesekben és betegekben tapasztalt nemkívánatos események között - nincs jelen az alkalmazott gyógyszert befolyásoló betegség (hatáserősödés egészségeseken: pl. bioekvivalenciavizsgálatánál frakcionált heparin extrém SGOT emelkedést okozott ill. 2 antidepresszáns önkéntesek többségében hányingert okozott, depressziósoknál ritkán jelentkezik) - nem biztos, hogy megfelelő adaggal történik a kezelés (terápiás tartomány később kerül megállapításra) / más a kiszerelés - eltérő kor, intelligencia, pszichikum más a szubjektiv tünetek (fejfájás, szédülés, hányinger, álmatlanság...) mértéke - önkéntes-vizsgáló és beteg-orvos kapcsolat eltérő

19 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 4/6 Screening vizsgálatok - anamnézis felvétel + fizikális és laboratóriumi vizsgálatokon túl: - családi anamnézis, allergia, dohányzás, alkoholfogyasztás - EKG! (szívritmus-, ectopiás zavarok), szemvizsgálatok, - EU (nyugat): kábítószer, hepatitis B felületi antigén kimutatás - egyéb vizsgálatok függnek a vizsgálandó gyógyszer: - hatástani csoportjától - farmakodinámiás hatásaitól

20 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 5/6 Kizárási kritériumok - családorvos bevonása! - önkéntesek 14-15%-a kerül kizárása: 50%: anamnézis + 50%: családorvos véleménye alapján (depresszió, idegrendszeri zavarok, alkohol- vagy gyógyszerfüggőség) - probléma: bizonytalan jelentőségű laborparaméter csökken az értékhatás ALÁ (pl. bilirubin) csak társbetegséggel együtt kizáró ok

21 Fázis I. vizsgálatok egészséges önkénteseken 6/6 Nemkívánatos események felismerése - önkéntes közlés mellett rákérdezés is szükséges - rákérdezés: standard szóbeli (ez a legtöbb esetben elég, néha kiegészítő kérdésekkel), kérdőívek, checklist - probléma: csak a megjósolható, A-típusú reakciókra irányulhatnak - Tapasztalt-e valamilyen fizikai vagy szellemi eltérést? - első rákérdezés: gyógyszer beadása után (feltételezett kinetikát figyelembe véve) ill. 24h után, továbbiakban szükség szerint - rechallenge: csak akkor etikus, ha a placebó/aktív készítmény A-típusú, nem súlyos reakciójára irányul

22 Fázis II. vizsgálatok - dóziskeresés: tervezett indikációnak megfelelő beteganyag - alacsony betegszám (200 körül) - meg kell ismerni a leggyakoribb mellékhatásokat ill. azon célszerveket, ahol Fázis III.-ban további mellékhatások megjelenése várható - általában nincs lehetőség megítélni a mellékhatások gyakoriságát - monitorozás Fázis I.-hez hasonló (2 screening: 1-2 héttel ill, közvetlenül kezelés előtt)

23 Fázis III. vizsgálatok 1 / 2 Fő céljai és jellemzői: - Fázis II. tapasztalatainak megerősítése - hatékonyság / biztonságosság kockázat/előny megállapítása - leghosszabb, legköltségesebb projektek - több ezer beteg több évig (pl. 38 ország beteg) - multinacionális, interkontinentális - Független Adatfigyelő Bizottság (IDMC) fenti célok folyamatos értékelése, javaslatok akár leállítás is! - hatósági elfogadás: GCP előírások, tudományos integritás - sok funkciót (akár teljes vizsgálatot is) CRO-k végeznek

24 Fázis III. vizsgálatok 2 / 2 Kérdések és problémák: - súlyos események helytelen értelmezése: indokolatlan drop-out - SADR felismerés elmulasztása (többi centrum sem értesül): betegbiztonság veszélyeztetése - sokkal több elemezni és monitorozni való, mint Fázis II.- ban - jelentések szerepe - IB folyamatos frissítése (újonnan detektált mh. beépítése) - kódfeltörések IDMC Investigator Alert-ek - beteg felelőssége - hatóság felelőssége

25 - Vizsgálók - Megbízók (incl. CRO-k) - Hatóság (GYEMSZI-OGYI) - Etikai Bizottságok (ETT-KFEB:szakhatóság + IKEB-ek) Résztvevők

26 KERPEL-FRONIUS S. ICH-GCP: adatáramlás vizsgálat alatt Súlyos és nemvárt NE SUSAR (7-15 nap) Megbízó Monitor CRO Vizsgált személy VIZSGÁLÓ S/AE ICH-GCP: Vizsgálatról jelentés évente NE-ról folyamatosan IKEB KFEB Nemzeti gyógyszerügyi hatóság(ok) EMA

27 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A nemkívánatos események jelentése 21. (1) A vizsgáló az adott vizsgálati helyszínen előforduló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követően az eseményről részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. Az értesítésben és az írásos jelentésben a vizsgálati alany kizárólag egyedi kódjával azonosítható. (2) A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak minősített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben előírtak szerint, az abban megadott időn belül jelenti a megbízónak. (3) A vizsgálati alany bejelentett halála esetén a vizsgáló minden további igényelt tájékoztatást biztosít a megbízó és az IKEB számára. (4) A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményről, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az EGT-megállapodásban részes államok rendelkezésre kell bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik. N.B.: súlyos (serious) = / súlyos (severe) (severe a betegség intenzitására vonatkozik)

28 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A súlyos mellékhatások jelentése 22. (1) A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - jelentéséről az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló, halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - elektronikus jelentéséről a GYEMSZI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell. (2) A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belüli - jelentéséről az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belül elektronikusan megküld a GYEMSZI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. (3) A megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előforduló SUSAR-ról időszakosan, összesítő lista formájában tájékoztatást nyújt a klinikai vizsgálatban résztvevő valamennyi vizsgálónak. (4) A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld a GYEMSZI-nek, az ETT KFEB-nek és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának. DSUR: Development Safety Update Report (5) A GYEMSZI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott SUSARról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén a GYEMSZI minden, az adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legkésőbb az (1) és a (2) bekezdésben meghatározott határidőn belül az EMEA EudraVigilance adatbázisba jelent. (6) A 21. -ban és e -ban foglalt rendelkezéseken túlmenően a vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerülő új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett intézkedésekről haladéktalanul, de legkésőbb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell a GYEMSZI-t és az ETT KFEB-et. Sürgős (1,2,6) és Időszakos (3,4) jelentések

29 OGYI: Clinical Reports - for all Investigational Medicinal Products Source Reportable Timeline Suspected Unexpected Serious AR (SUSAR) Domestic YES 7 * /15 days EEA NO 7 * /15 days Non-EEA NO 7 * /15 days Suspected Expected/Unexpected Serious/NonSerious AR Non-suspected Adverse Event (AE) Domestic NO NA EEA NO NA Non-EEA NO NA * 7 days for fatal or life-threatening ADRs

30 Országos Gyógyszerészeti Intézet Sürgősséggel jelentendő mellékhatás-jelentések fogadása Hivatkozva az Európai Unió Regulation (EC) No 726/2004, Directive 2001/20/EC, a módosított Directive 2001/83/EC, EudraLex Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union megfelelő fejezeteiben foglaltakra tájékoztatjuk, hogy október 1-től az OGYI, a forgalomba hozatali engedély tulajdonosaitól és a klinikai vizsgálatok szponzoraitól származó, sürgősséggel jelentendő mellékhatás jelentéseket kizárólag az EudraVigilance rendszeren keresztül fogadja. ETT KFEB A Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság Elnöke részére küldendő Mellékhatásjelentéseket február 1- től kérem (Kardos.Gabriella@eum.hu, gabriella.kardos@eum.gov.hu) gabriella.kardos@nefmi.gov.hu címre küldeni szíveskedjenek. Prof. Dr. Fürst Zsuzsanna a Bizottság elnöke Kérjük a szponzorokat, hogy a SUSAR-okat a jövőben a safetyreport@emmi.gov.hu címre küldjék. Prof.Dr. Arányi Péter tájékoztatása alapján az ETT KFEB a DSUR Executive Summary (összefoglaló) változatát kéri.

31 Gyakorlati teendők a klinikai vizsgálatban (ENG) INVESTIGATOR (Investigator): Updates the medical file Completes e-crf AE-Form initial alert automatically generated and sent to sponsor Fax a copy of de-identified related documents (if available) (and AE Form non e-crf) CRA (Clinical Research Associate, Monitor): Gives support to the Investigator Checks the clarity and the completeness of the information Verify the consistency between the AE page, medical history, concomitant treatment Edits translation fields (if applicable) Checks against the source documents MR (Medical Reviewer, Medical Writer): Reviews consistency, completeness and coherency on the e-crf / CRF Reviews related documents Validates translations Issues e-queries / DCF-s (Data Clarification Forms) Writes the Narrative

32

33

34

35

36

37

38 Köszönöm a figyelmet!