Terhességi immunitás Antifoszfolipid szindróma

Terhességi immunitás Antifoszfolipid szindróma Dr. Szántó Antónia DE OEC III. Belklinika

Terhességi immunológia Terhesség alatti fiziológiás immunológiai változások Az egyes autoimmun betegségek hatása terhességben

Terhesség alatti fiziológiás immunológiai változások Magzat= semiallograft. Az immunológiai változások célja a beágyazódás elősegítése, a magzat fenntartása. Anyai immunitás: cellularis HUMORALIS (TH2 túlsúly). Magzat: a trophoblast sejtek által rejtve él és fejlődik A trophoblast felszínén csak HLA-C, E, F és G expresszálódik. Az anyai lymphocyták progeszteron érzékenysége megnő, PIBF termelését indítják el (progesteron-induced blocking factor) Összességében az adaptív immunitással szemben az INNATE immunitás aktiválódik

T-lymphocyták Cytotoxicus T-lymphocyták elpusztulnak vagy csökken a CD8-expressziójuk Th1 típusú citokinek (IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2) termelése csökken Th2 típusú citokinek (IL-4,5,9,10,13)termelése fokozódik Dendriticus sejtek, mononuclearis phagocyták A phagocyták antiinflammatoricus cytokineket termelnek és szupprimált a működésük Mivel a sejtmediált immunválasz szupprimált, a vírusokkal és intracellularis pathogénekkel szembeni védekezés a terhes nőkben csökken NK sejtek a perifériás NK sejtek száma és aktivitása is csökkent a terhesség során unk sejtek (uterin NK): gátló receptorokat expresszálnak, így nem károsak. Citokineket termelnek (colonia stimuláló faktorokat), melyek a trophoblast proliferációért és differenciációért felelősek

PIBF progeszteron-indukálta blokkoló faktor gátolja az arachidonsav-felszabadulást csökkenti a prosztaglandin termelődést megakadályozza a vetélést Th2-citokinek termelését indukálja, így segít alacsonyan tartani az NK aktivitást

Szabályozó mechanizmusok terhességben Hunt JS et al, FASEB Journal, 2005

HLA-G HLA-Ib antigének csoportjába tartozik (HLA-F és E is) a non-villosus cytotrophoblast sejtek felszínén expresszálódik Alternatív splicing által keletkezik, eddig 7 transzkriptját azonosították, kevéssé polymorph Fő funkciója: TOLERANCIA INDUKCIÓ gátló ligandként szolgál az NK sejtek számára, migrációjukat és killing funkciójukat is gátolja szabályozza a mononuclearis sejtek és a cytotoxicus T- lymphocyták citokin termelését IFN-gamma termelést csökkentik összességében az innate immunitás finom-hangolását végzi Veenstra AL et al, Human Reproduction update, 2003 Langevin et al, Reproductive Biology and Endocrinology, 2003

A HLA-G potenciális receptorai a különböző immunsejteken Hunt JS et al, FASEB Journal, 2005

Ha a T vagy NK sejtek mégis aktivált állapotba kerülnek, a trophoblast sejtek apoptosisukat indukálhatják, mivel Fas-ligandot expresszálnak felszínükön. Veenstra AL et al, Human Reproduction update, 2003 Langevin et al, Reproductive Biology and Endocrinology, 2003

Terhesség autoimmun betegségekben - jelentőség A szisztémás autoimmun betegségek leggyakrabban fertilis korú nőkben kezdődnek Mind a magzati, mind az anyai komplikációk gyakoriak Nehézkes a diagnosztika és a gyógyszeres kezelés is a foetotoxikus mellékhatások miatt Terhesség vagy szülés kapcsán gyakran kiújulnak az autoimmun betegségek Súlyos vese- szív vagy idegrendszeri érintettség esetén terhesség vállalása nem javallt Ha elengedhetetlen a foetotoxicus cytostaticus kezelés, a terhesség megszakítása indokolt

SLE és terhesség I. Terhesség során gyakoriak a relapsusok A terhességek 25-40%-a vetéléssel végződik, koraszülés prevalenciája 17-37% Ha a terhesség fél évnyi remisszióban fogant, lényegesen jobbak a magzati esélyek A fertilitás nem csökken! ANF illetve adna titer emelkedése, vvt cylinderek megjelenése KLINIKAI TÜNETEK NÉLKÜL IS relapsusra utal! Havonta szükséges kontroll a relapsus korrekt felismeréséhez! Alkalmazható immunszuppresszív szerek: corticosteroid (cave hypertonia, diabetes!), azathioprin, esetleg cyclosporin-a: a legkisebb hatásos dózisban! Szoptatás? immunmodulációra IVIG is alkalmazható

SLE és terhesség II. Hypertonia és anyai/magzati szövődményei fokozott figyelmet érdemelnek Thrombophilia: az első trimeszterben pontosan fel kell mérni a rizikóstatust. Anticoagulans kezelés: Thrombocyta működési zavar esetén szalicilát, antifoszfolipid-szindróma vagy egyéb thrombophilia esetén LMWH (szülés után min. 3 hónapig folytatni) Szülés: lehetőleg a 32. hét után Szoros kollaboráció a gondozó immunológus és szülész részéről elengedhetetlen Dhar JP et al, Clinical Medicine and Research, 2006 Czirják (szerk.): Klinikai Immunológia 2006

Neonatalis lupus gyakorlatilag passzívan szerzett autoimmunitás Oka: a placentán átjutó ass-a/ro illetve ass-b/la autoantitestek, melyek az anyában akár autoimmun betegség tünetei nélkül is jelen lehetnek megtévesztő elnevezés... reverzibilis bőrtünetek és irreverzibilis ingerületvezetési zavarok jellemzik ass-a- ill. ass-b-pozitív nők 1-2%-ában alakulnak ki a tünetek (általában magas autantitest koncentráció esetén gyakori) Pathogenesis: az L- típusú Ca-csatornák áramának redukcióját okozzák az antitest-pozitív szérumok Chalumeau CN et al, Athritis Res Ther 2005 Buyon et ak, Journal of Leukocyte Biology, 1998

Neonatalis lupus - bőrtünetek születéskor, vagy az után néhány nappal jelentkező maculopapulosus bőrtünetek gyakran hepatosplenomegalia, anaemia, thrombocytopenia is kíséri a tünetek az anyai autoantitestek eliminációjával - néhány hónapon belül - spontán és nyom nélkül elmúlnak

Neonatalis lupus - cardialis manifesztáció Congenitalis szívblokk: 66%-ban pacemakert igényel. Leggyakrabban komplett, de I. vagy II. fokú AV-blokk is előfordul QTc intervallum megnyúlás Sinus bradycardia: spontán rendeződhet Myocardium érintettség: késői DCM, endocardialis fibroelastosis Szűrés: 18-28. terhességi hét között - magzati szívhangok vizsgálata, intrauterin echocardiographia Kezelés: - Dexamethasone (átjut a placentán)- komplett szívblokkban nincs tartós hatása - pacemaker implantatio neonatalis korban

Sjögren-szindróma és terhesség ass-a és ass-b autoantitestek jelenléte miatt neonatalis lupus alakulhat ki Dermatomyositis/polymyositis kissúlyú- és halvaszületések aránya nagyobb Scleroderma - a terhesség életveszélyes helyzetet teremthet, szív- tüdő- és veseérintettség esetén ezért kontraindikált - renalis krízis kockázata nő - microkimérizmus (perzisztáló magzati sejtek az anya testében) szerepet játszhat a scleroderma pathogenesisében

Immunszuppresszív szerek és terhesség I. Gyógyszer hatásmechanizmus terhesség placentán átjutás mellékhatás terhesség során előtt? magzati mvk szuppresszió, steroid gyulladásgátló prednisolon: 90%- ban inaktiválódik, dexamethasone: átjut immunszuppreszió, neonatalis CMV, koraszülés, anyai nem kell megszakítani folytatható HT, gestatios diabetes intrauterin azathioprine (Imuran) purin analóg átjut, de a magzat nem tudja aktívvá bontani retardáció, csvszuppresszió, immunszuppresszió nem kell megszakítani folytatható, max. 1.5-2 mg/kg dózisban a magzatban chloroquine (Delagil) IL-2 szintézis gátlása, antiproliferatív átjut nem jellemző nem kell megszakítani folytatható cyclosporin- A (Sandimmun Neoral) DNS transzkripciót gátolja átjut koraszülés, kis születési súly nem kell megszakítani folytatható Dhar JP et al, Clinical Medicine and Research, 2006

Immunszuppresszív szerek és terhesség II. hatásmechanizmus placentán Gyógyszer mellékhatás terhesség előtt? átjutás terhesség során sulfasalazin (Salazopyrin) DHFR gátló átjut nem jellemző nem kell abbahagyni folytatható IVIG immunmoduláns az IgG frakció átjut nem jellemző nem kell abbahagyni alkalmazható cyclophosphamid (Cytoxan) alkilálószer átjut teratogén, retardációt, halvaszülést okoz le kell állítani ellenjavallt anti-tnf-α anti-tnf-α nincs adat nem jellemző rövid féléletidő - az első kimaradt menstr. után kell kihagyni tisztázatlan, inkább nem adjuk leflunomide (Arava) pirimidin szintézis gátló átjut congenitalis malformáció hosszú féléletidő: le kell állítani ellenjavallt methotrexate (Methotrexate) folsavantagonista átjut abortus, congenitalis anomalia 3 hónappal a tervezett terhesség előtt leállítani ellenjavallt MMF (CellCept) purin szintézis gátló átjut abortus, congenitalis anomalia le kell állítani ellenjavallt

Antifoszfolipid szindróma (APS) Definíció: antifoszfolipid antitestek (APA) által okozott thrombophilia, melynek lényege az artériás illetve vénás thrombosisok kialakulása, valamint terhességi morbiditások egy speciális csoportja. Primer APS: nincs kimutatható alapbetegség Secundaer APS: definitív autoimmun kórképpel társul

Történet, epidemiológia Lupus anticoagulans, álpozitív Wassermann-reakció: az 50-es évek óta ismert. Kellően szenzitív labormódszer az APA-k kimutatására: a 80-as évektől (ezután kezdték vizsgálni patogenetikai szerepüket). Első leírójáról szinonímája: Hughes-szindróma. Nő: férfi arány: 4-10:1 SLE-ben az APS gyakorisága 20-30%, a többi autoimmun kórképben ettől lényegesen ritkább Thromboemboliás kórképekben az APS prevalenciája 10% alatti, de fiatalkori stroke illetve myocardialis infarctus esetén 50%-ban is jelen lehet Habituális vetélésben kb. 10%-ban kóroki tényező

Patogenezis kérdéses az antifoszfolipid autoantitestek patogenitása állatkísérletes modellekben antifoszfolipid antitestek antifoszfolipidszindrómához hasonló állapotot hoznak létre az autoantitestek termelését feltehetően infekciók indítják be (az átmenetileg termelődő IgM típusú autoantitestek viszont nem patogének) az autoantitestek gátolják az endogén anticoagulansokat endothelsejteket aktiválnak, a monocyta-kemoattraktánsok hatására a monocyták az endothelfelszínhez kötődnek, thrombusképződést indukálhatnak a β2gpi elleni antitestek közvetlenül aktiválhatják a lymphocytákat

Antifoszfolipid antitestek Antikardiolipin antitestek Anti-ß2-glycoprotein I antitestek Lupus anticoagulans hatás Antigének Foszfolipidek Cardiolipin Foszfatidsav Foszfatidil-inozitol Foszfatidil-szerin Foszfatidil-etanolamin Foszfatidil-kolin Foszfolipidekhez kötődő fehéjék ß2-glycoprotein I (ß2-GPI) Annexin V Prothrombin Thromboplastin FX FXI Protein C Protein S HMWK

Az APS revideált Sapporo-féle kritériumrendszere (2006) Klinikai kritériumok artériás thrombosis vénás thrombosis habituális abortus Laboratóriumi kritériumok anticardiolipin antitestek (acl IgG, IgM) Lupus anticoagulans anti-ß2-glycoprotein I (aß2-gpi)antitestek Diagnózis: 1 klinikai és 1 laboratóriumi kritérium jelenléte (utóbbi két alkalommal, 12 hetes különbséggel kimutatva)

Az APS klinikuma - thromboemboliák leggyakoribb az alsó végtagok mélyvénás thrombosisa, nem ritkán tüdőemboliával szövődve artériás thromboemboliák: leggyakrabban stroke, TIA, ritkábban myocardialis infarctus ritka manifesztációk: a. centralis retinae thrombosis, amaurosis fugax, Budd-Chiari-sy., a. vagy v. renalis thrombosis, mesenterialis thrombosis

Az APS klinikuma- terhességi patológia Ultrahanggal vagy a magzat közvetlen vizsgálatával bizonyítottan morfológiailag normális foetus halála a 10. gestatiós héten vagy később, egy vagy több alkalommal Súlyos praeeclampsia, eclampsia vagy súlyos placentaelégtelenség miatt bekövetkező koraszülés morfológiailag normális újszülöttel a 34. gestatiós hétig Egyéb okkal nem magyarázható spontán vetélés a 10. gestatiós hét előtt 3 vagy több alkalommal

Az APS klinikuma - ritkább tünetek Idegrendszeri tünetek: migrain epilepszia multiinfarctus dementia Bőrtünetek: livedo reticularis (Sneddon-sy!) ulcusok ujjgangraena, bőrnecrosis Mozgásszervi tünetek: arthritis, arthralgia avascularis csontnecrosis Haematologiai tünetek: thrombocytopenia haemolyticus anaemia

Katasztrófa-antifoszfolipid szindróma (CAPS) Három vagy több szervet érintő thromboticus folyamat Primer és szekunder antifoszfolipid szindrómához egyaránt társulhat 60 % fölötti mortalitás Megoldatlan terápiás probléma Antithrombotikus terápia Immunszupresszív terápia Immunmoduláció (plazmaferezis, IVIG)

APS - kezelés Az acut shubok lege artis kezelése APS diagnózisa után életreszóló anticoagulans kezelés (általában acenocoumarollal, INR 2.5-4) acenocoumarol + szalicilát: vitatott, bizonyos esetekben APA pozitivitás: szalicilát? nem kell kezelni? Terhesség + APS: LMWH + szalicilát Szekunder APS: a primer folyamat kezelése CAPS: a kiváltó ok megszüntetése + a thrombosis kezelése + immunszuppresszió (steroid, IVIG, plazmaferezis)

APS kezelési algoritmus APA pozitivitás IGEN megelőző thrombosis? NEM Terhes? vénás artériás igen nem agyi nem agyi Első epizód vagy nem terápiás INR Első epizód vagy inadekvát kezelés Első epizód vagy inadekvát kezelés LMWH+aspirin, főleg megelőző vetélés esetén nem kell kezelni, vagy kisdózisú aspirin mellett ismétlődik mellett ismétlődik INR=2.0-3.0 INR=1.4-2.8 vagy aspirin INR=2.0-3.0 újabb esemény a fenti adekvát kezelés mellett Lehetőségek: LMWH, magasabb INR, acenocumarol+tag, vagy nem frakcionált heparin Lim et al, JAMA, 2006

Köszönöm a figyelmet!