!HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja: 04. 03. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0721199 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 16130 A2 04. 09.. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 16130 B1 08. 12.. (1) Int. Cl.: A61K 31/192 (06.01) A61K 47/14 (06.01) A61P 19/00 (06.01) A61K 9/06 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61K 47/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 08280 PCT/EP 04/00317 () Elsõbbségi adatok: FI0070 03. 03. 18. IT (72) Feltalálók: GRÖGER, Karsten, 1287 Berlin (DE); MAGGI, Carlo, Alberto, I-0141 Firenze (IT); MANZINI, Stefano, I-0121 Firenze (IT); SCHMITZ, Reinhard, 82 Berlin (DE); WIHSMANN, Marc, 1732 Schulzendorf (DE) (73) Jogosultak: BERLIN-CHEMIE AG, 12489 Berlin (DE); Menarini Ricerche S.p.A., 000 Pomezia (IT) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Két UV-szûrõt tartalmazó, fotostabilizált, topikális alkalmazásra szánt ketoprofenkiszerelések (7) Kivonat A találmány tárgyát ketoprofent vagy annak S(+) izomerét, vagy a két izomer keverékét, két UV¹szûrõ kombinációját és egy antioxidánst tartalmazó kiszerelések képezik. Ezek a kiszerelések a bõr tekintetében még napfénynek kitéve is nagyon alacsony mértékû allergén vagy fényérzékenyítõ jellemzõkkel rendelkeznek, jól tolerálhatók, és aktív hatóanyaguk kiválóan penetrál a bõrön keresztül. HU 00 647 T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 HU 00 647 T2 2 A találmány tárgya A találmány tárgyát ketoprofent vagy annak S(+) izomerét, vagy a két izomer keverékét, két UV¹szûrõ kombinációját és egy antioxidánst tartalmazó kiszerelések képezik. Ezek a kiszerelések a bõr tekintetében még napfénynek kitéve is nagyon alacsony mértékû allergén vagy fényérzékenyítõ jellemzõkkel rendelkeznek, jól tolerálhatók és aktív hatóanyaguk kiválóan penetrál a bõrön keresztül. A technika állása A nem szteroid gyulladáscsökkentõ ágenseket (NSAID-okat), különösen a ketoprofent és dexketoprofent tartalmazó topikális alkalmazásra szánt gyógyászati kiszereléseket a releváns tudományos szakirodalom irritáló, allergén, fototoxikus és fotoallergén készítményként határozza meg [Coz, Christophe J. és munkatársai, Contact Dermatitis, 38 (), 24ff (1989), Bosca, F., J. Photochem. Photobiol., 43 (3), 1ff (1998)]. A múltban számos vizsgálatot végeztek a NSAID tartalmú kiszerelések fotokémiai stabilizálásával kapcsolatban. Kísérletet tettek arra, hogy NSAID-okat, közelebbrõl ketoprofent vagy dexketoprofent oly módon foglaljanak kenõcsökbe, krémekbe vagy gélekbe, hogy fizikailag és kémiailag stabil kiszereléseket kapjanak. Coz, J. Christophe és F. Bosca kimutatták, hogy az NSAID¹ok szekezetének egyes részei inertek, míg mások fényérzékenyek. Ketoprofen esetében a benzofenonról mutatták ki, hogy fotodegradációt szenved, míg a propionsav reziduum a fénnyel gyakorlatilag nem lép kölcsönhatásba. A difenil-keton-csoport specifikus fényérzékenysége oxidációs folyamatot megindító tulajdonságának köszönhetõ, ami az aktivált triplet állapotok különleges stabilizációjának eredménye. A Photochem. Photobiol., 0 (3), 39 (1989) cikkében közöltek alapján aerob körülmények között a ketoprofenbõl négy szennyezõ vegyület alakul ki, ezek a (3¹benzoil-fenil)-etán, a (3¹benzoil-fenil)-etil-hidroperoxid, a (3¹benzoil-fenil)-etanol és a (3¹benzoil-fenil)-etanon, míg anaerob körülmények között kizárólag 3¹benzoil-fenil-etán képzõdik. A WO 9387 számú nemzetközi közzétételi irat az aktív hatóanyagok alkalmazására megfelelõ idõpont megválasztásának jelentõségére mutatott rá; fényérzékeny anyagok esetében ez azt jelenti, hogy kizárólag éjjel szabad azokat alkalmazni. A JP 1111 számú szabadalmi irat külsõdleges alkalmazásra szánt gyógyászati készítményeket mutat be, amelyek ketoprofent, para(amino-benzoesav) (PABA)¹, antranilsav¹, benzofenon¹, fahéjsav¹, kumarin¹, szalicilsav¹, vagy aminosavszármazékok közül egy UV¹szûrõt, és szükség esetén antioxidánst tartalmaznak. Gondosabb elemzés alapján a benzofenonszármazékok az elõnyös UV¹szûrõk, közelebbrõl esetleg tokoferol antioxidáns hozzáadása mellett az 1 tömeg% koncentrációjú benzofenon¹3 tûnik az egyetlen olyan UV¹szûrõnek, amely képes kielégítõ módon megóvni a ketoprofent a fotodegradációtól. Megjegyezzük, hogy az említett kiszerelések egyikében sem szerepel két UV¹szûrõ kombinációja. 1 2 3 4 0 Az FR 28024 számú szabadalmi iratban a feltalálók topikális alkalmazásra szánt NSAID, közelebbrõl ketoprofen tartalmú gyógyászati kiszereléseket ismertetnek, amelyek a fotodegradáció elleni védelem érdekében a következõk közül napfényszûrõként fahéjsav¹, dibenzoil-metán¹, benzofenon- vagy para(amino-benzoesav)-származékot, valamint antioxidánsként esetlegesen butil-hidroxi-anizolt, terc-butil-para-krezolt, palmitil-aszkorbátot vagy tokoferolt tartalmaznak. Az FR 28024 számú szabadalmi iratban felsorolt példák azonban nem bizonyultak teljes mértékben kielégítõ megoldásnak, különösen ketoprofen esetében. Közelebbrõl: az 1 9. példákban para(amino-benzoesav) etoxilált észtereit (UV-szûrõt) és terc-butil-hidroxi-anizolt (antioxidánst) tartalmazó kiszereléseket ismertetnek, megfigyelhetõ azonban, hogy a besugárzást követõen a ketoprofen bomlása továbbra is kimutatható volt (az eredeti mennyiség tömeg%nyi mennyiségéig, 1. táblázat); továbbá bármely esetben a kiszerelések fototoxicitásával kapcsolatban problémák merültek fel, valamint az emberi bõrön való átjutás lényeges mértékben csökkent az UV¹szûrõ nélküli, ketoprofent tartalmazó, ismert kiszerelésekkel összehasonlítva (pl. Ketum); a. példában az oktil-metoxi-cinnamát butil-hidroxi-anizollal együttes alkalmazása nem gátolta meg a tenoxikam fotodegradációját, továbbá a bõrön keresztül történõ permeabilitással kapcsolatban problémák várhatók, a nagy mennyiségben alkalmazott szörfaktáns miatt; a 11. példában ismertetett kiszereléshez hasonló, szulizobenzont és butil-hidroxi-anizolt tartalmazó, de diclofenac helyett ketoprofent magában foglaló kiszerelés fototoxikusnak bizonyult, és csökkent mértékû bõrön keresztüli permeabilitást mutatott. Mindezek következtében a JP1111 és FR280424 számú szabadalmi iratokban leírtak alapján elõállított ketoprofentartalmú gyógyászati készítmények nem teljesen kielégítõek. Általánosságban fototoxikusnak bizonyultak, továbbá kimutatták, hogy farmakológiai tulajdonságaik érezhetõen megváltoztak hasonló, jól ismert, ketoprofent UV¹szûrõ nélkül tartalmazó kiszerelésekhez (pl. Ketum) képest. Egyik oldalról a bemutatott UV¹szûrõk megváltoztatják a kiszerelések kémiai-fizikai jellemzõit (szín, viszkozitáscsökkenés, megváltozott szag stb.), másrészt érintenek egyes lényeges gyógyászati tulajdonságokat is, így például a bõrön át történõ permeabilitást és a fotoallergiás reakciók jelenlétét. Általában a szörfaktánsokat a kiszerelés stabilizálása és az UV¹szûrõ oldása érdekében veszik igénybe, de ennek következtében a bõrön keresztül történõ permeabilitás az UV¹szûrõ nélkül elérhetõnek töredékére csökken. Mindezek mellett a fotoallergenitás potenciális veszélye az UV¹szûrõ jelenlétével fokozódik. Abban az esetben, ha az UV¹szûrõ rendelkezik szörfaktáns tulajdonsággal (ilyenek például a para(amino-benzoesav) etoxilált származékai), a bõrön keresz- 2
1 HU 00 647 T2 2 tül történõ permeabilitás jelentõs mértékû csökkenése figyelhetõ meg. Összefoglalva, az elõzõekben ismertetett szakirodalomban leírtak alkalmasak szakember ketoprofen tartalmú gyógyászati készítmények fotostabilitásának fokozását célzó kitanítására, de legalábbis idáig nem voltak alkalmasak a fototoxicitás, fotoallergenitás, a bõrön keresztüli csökkent permeabilitás megelõzésére, mindezen problémák még megfelelõ megoldásra várnak. A találmány szerinti megoldás részletes bemutatása Meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy csak a ketoprofent vagy annak izomerét, az S(+) ketoprofent és két UV¹szûrõ, közelebbrõl fahéjsavszármazék és fenilbenzimidazol-szulfonsav keverékét, továbbá egy antioxidánst tartalmazó kiszerelések rendelkeznek az aktív hatóanyag fotodegradációjának kiküszöbölése mellett kiváló fototoxicitást és fotoallergenitást megelõzõ tulajdonságokkal, kiváló tolerálhatósággal és az emberi bõrön való megfelelõ átjutási képességgel. Meglepetésünkre azt is kimutattuk, hogy bár UV B típusú szûrõket alkalmaztunk, a találmány szerinti kiszerelések az UV A típusú sugárzást is elnyelik (az abszorpció a 3 nm feletti értékekre is kiterjed); ennek köszönhetõen lehetõség nyílik a bõr és a ketoprofen UV A sugárzástól történõ egyidejû megvédésére, ami csökkenti a másodlagos fotoallergén hatások veszélyét. A benzofenon¹, antranilsav¹, szalicilsav¹, para(amino-benzoesav)- vagy aminosavalapú vegyületszármazékok UV¹szûrõként történõ, a JP1111 vagy FR280424 szabadalmi iratokban ismertetett alkalmazásakor az aktív hatóanyag (általában csak részleges) fényvédelme volt megfigyelhetõ, de a rendszer minden esetben fototoxikusnak bizonyult és a kémiai-fizikai jellemzõk lényeges mértékû megváltozását eredményezte. Mindemellett az antioxidáns hozzáadása nem nyújtott teljes megoldást az említett problémákra, amint az a JP 1111 vagy FR 280424 szabadalmi iratokból világosan kiderül. Az oktil-metoxi-cinnamát UV¹szûrõként történõ alkalmazása biztosította ugyan az aktív hatóanyag (ketoprofen) fényvédelmét, de csak a szûrõk keverékeiben alkalmazottnál magasabb koncentrációban, habár sok esetben fototoxicitást lehetett megfigyelni. A csak fenil-benzimidazol-szulfonsavat tartalmazó kiszerelések hasonlóképpen viselkedtek. Mindezekbõl kiindulva UV¹szûrõ keverékeket vizsgáltunk. Fahéjsavszármazékhoz különféle UV¹szûrõket adtunk (például PABA¹, benzofenon- vagy kámforszármazékot), de a fototoxicitás problémáját nem tudtuk megoldani. Gyakorlati tapasztalataink alapján csak a fahéjsavszármazékok fenil-benzimidazol-szulfonsavval alkotott keverékeinek alkalmazása járt kielégítõ eredménnyel. Ketoprofent és két UV¹szûrõ keverékét tartalmazó különféle készítményeket vizsgáltunk placebokontroll mellett. Az UV¹szûrõként alkalmazott oktil-metoxi-cinnamát és fenil-benzimidazol-szulfonsav keveréke esetében az aktív hatóanyag fotostabilnak bizonyult, és az 1 2 3 4 0 in vitro fototoxicitási vizsgálatban (neutrálvörös felvételi tesztben) alacsonyabb fototoxicitási potenciált állapítottunk meg. Mindezeken túl a külön-külön történõ alkalmazásukhoz viszonyítva a keverékben meglepõ módon csökkenteni lehetett az UV¹szûrõk koncentrációját. Kimutattuk, hogy az UV¹szûrõk (oktil-metoxi-cinnamát és fenil-benzimidazol-szulfonsav) mindegyikének 1 tömeg%-nyi koncentrációja elegendõnek bizonyult a ketoprofen stabilitásának garantálásához és a fototoxicitás maximális mértékû csökkentéséhez. Az in vivo toxikológiai vizsgálatokból kiderült, hogy a találmány szerinti kiszerelések esetében: fotoirritáns hatásnak tulajdonítható bõrreakciók nem voltak megfigyelhetõk; fotoallergén hatásnak tulajdonítható bõrreakciók nem voltak megfigyelhetõk; citotoxikus vagy fototoxikus hatást nem figyeltünk meg; és egyéb, ketoprofent tartalmazó kiszerelésekkel ellentétben fotoklasztogén hatást (UV fény hatására kínai aranyhörcsög petefészek sejttenyészetekben kromoszómaaberrációk indukcióját) nem lehetett megfigyelni. Mindezeken túl a ketoprofent tartalmazó kiszerelések aktív hatóanyagának emberi bõrbe jutásával kapcsolatos problémákat is sikerrel megoldottuk. A találmány tárgyát mindezek alapján ketoprofent vagy izomereit nagy százalékban tartalmazó, de az egyéb, UV¹szûrõket nem tartalmazó, ketoprofenalapú kiszerelésekhez viszonyítva csupán elhanyagolható fototoxikus vagy fotoallergén hatással bíró, az emberi bõrön nagymértékben átjutó, kiválóan megõrzött farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezõ gyógyászati kiszerelések képezik. A találmány szerinti megoldáson alapuló, topikális alkalmazásra szánt kiszerelések mindezek alapján a következõ jellemzõkkel rendelkeznek: 2 tömeg% ketoprofen izomer elegy vagy 1 2, tömeg% (S+) izomer önmagában; 0, tömeg% fahéjsavszármazék, elõnyösen oktil-para(metoxi-cinnamát); 0, tömeg% fenil-benzimidazol-szulfonsav; 0,01 0,2 tömeg% antioxidáns; és 0 tömeg% mennyiségig gyógyászati szempontból elfogadható vivõanyagok, például adjuvánsok, vehikulumok, aromák, abszorpciót fokozó anyagok stb. Az említett gyógyászati kiszerelések aktív hatóanyaga a következõk közül van választva: ketoprofen racém keverék, ketoprofen S(+) izomer vagy a két ketoprofen izomer keveréke. Az utóbbi szabad sav és gyógyászati szempontból elfogadható só, például nátrium¹, kálium¹, kalcium¹, magnézium¹, trometamin¹, hidroxi-etil-amin¹, di(hidroxi-etil)-amin¹, tri(hidroxi-etil)- amin¹, lizin¹, argininsó stb., vagy szabad sav és az elõbbiekben említett, gyógyászati szempontból elfogadható sójának keveréke egyaránt lehet. A kiszerelésben található, két izomer keverékébõl álló hatóanyag szabad savként számított tömeg%¹os mennyisége 2 % közötti, közelebbrõl 2, % közöt- 3
1 HU 00 647 T2 2 1 2 3 4 0 ti; különösen elõnyösnek tekintve a 2, 4 tömeg% közötti mennyiségeket. Csak S(+) izomer alkalmazásakor az aktív hatóanyag szabad savként számított százalékos mennyisége az 1 2, tömeg% közötti tartományba, közelebbrõl az 1,2 2, tömeg% közötti tartományba esik, különösen elõnyösnek tekinthetõ az 1,2 tömeg% és a 2 tömeg% közötti arányban történõ alkalmazása. Az UV¹szûrõ százalékos aránya 0, 4 tömeg% közötti, elõnyösen 1 3 tömeg% közötti. Az UV¹szûrõként alkalmazott fahéjsavszármazék lehet cinoxát, dietanolamino-para(metoxi-cinnamát), vagy a következõ fahéjsav-észterek egyike: metil-észter, etil-észter, propilészter, izopropil-észter, butil-észter, izoamil-észter, hexil-észter, heptil-észter, n¹oktil-észter, 2¹etil-hexil-észter, amely az aromás gyûrûn egy vagy több hidroxi¹, metil-oxi¹, etil-oxi¹, acetil-amin-csoporttal szubsztituálható; a legelõnyösebb az oktil-metoxi-cinnamát (2¹etilhexil-4-metoxi-cinnamát) alkalmazása. Az antioxidáns százalékos mennyisége 0,01 0,2 tömeg% közötti, elõnyösen 0,01 0,06 tömeg% közötti. Elõnyösnek tekinthetõ a következõ antioxidánsok egyikének alkalmazása: butil-hidroxi-toluol (BHT), butil-hidroxi-anizol (BHA), terc-butil-parakrezol, tokoferol, tokoferol-acetát, tokoferol-szukcinát, aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, nátrium-aszkorbát; a legelõnyösebb a BHT alkalmazása. A találmány szerinti kiszerelések tartalmazhatnak továbbá gyógyászati szempontból elfogadható vivõanyagokat, adjuvánsokat, például vizet vagy etanol típusú monoalkoholokat, vitaminokat, melyek közül az A¹vitamin és az E¹vitamin alkalmazása tekinthetõ elõnyösnek, színezõanyagokat, színezõ hatású pigmenteket, szabadgyökképzõdést gátló anyagokat és általánosságban tartósítószereket, sûrítõanyagokat, lágyítószereket, nedvesítõszereket, aromákat (elõnyösen levendulaolajat), poliolokat, elektrolitokat, gélképzõ anyagokat, poláris és nempoláris olajokat, polimereket, kopolimereket, emulgeálószereket, emulzióképzõ stabilizálószereket, a bõrön áthatoló képességet fokozó ágenseket stb. A bõrön keresztül történõ abszorpciót fokozó anyagok közül a következõk alkalmazása tekinthetõ elõnyösnek: karbamid, pirrolidon, n¹metil-pirrolidon, decilmetil-szulfoxid, nátrium-lauril-szulfát. A bõrön áthatoló képességet fokozó anyagok közül a liposzómák is a találmány szerinti megoldás részét képezik. Vivõanyagként a kozmetikai iparban gyakran használt alábbi anyagok is alkalmazhatók: vitaminok (amelyek közül az A¹vitamin és az A¹vitamin-származékok, valamint az E¹vitamin és az E¹vitamin-származékok alkalmazása elõnyös), vitaminkomplexek, színes vagy színtelen növényi kivonatok. A találmány szerinti megoldás szempontjából különösen alkalmas gélképzõ ágens a következõk közül van választva: karbomer, közelebbrõl Carbomer 9 [USP24 NF19; 2427. oldal (00)], xantángumi, karragén, akáciagumi, guargumi, agargélek, alginátok, metil-hidroxi-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etilcellulóz, poliakrilátok, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), montmorrellonit stb. Nedvesítõszerként karbamid vagy pantenol alkalmazása jöhet szóba. Tartósítószerként elõnyös a gyógyszer és kozmetikai iparban gyakran használt anyagok alkalmazása, ilyenek a hidroxi-benzoesav észterei vagy a parabenek. A találmány szerinti topikális alkalmazásra szánt kiszerelések az alkalmazott vivõanyagok függvényében így krémek, oldatok, porok vagy gélek lehetnek. Egy találmány szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény különféle összetevõinek relatív mennyisége például a következõképpen alakulhat: 2, 4 tömeg% ketoprofen izomer elegy vagy 1,2 2 tömeg% S(+) izomer; 0, tömeg% gélképzõ anyag; 1 3 tömeg% 1. UV¹szûrõ (elõnyösen fahéjsavszármazék); 1 3 tömeg% 2. UV¹szûrõ (fenil-benzimidazol szulfonsav); 0 2 tömeg% tartósítószer; 0 tömeg% permeabilitást fokozó anyag; 0,01 0,06 tömeg% BHT; 0 0,1 tömeg% nátrium-edta; 0 1 tömeg% aroma; 90 tömeg% etanol; és víz (szükség szerint, 0 tömeg% eléréséig). A találmány tárgyát képezõ gyógyászati kiszerelések azok összetevõinek szakember számára jól ismert módszerrel történõ összekeverésével állíthatók elõ. A találmány szerinti gyógyászati kiszerelések gyulladásos kórképek vagy csont-izom rendszeri problémák, például izomfájdalmak/izomgyulladások, különösen pedig lágyszöveti elváltozásokkal, húzódásokkal és kicsavarodásokkal, horzsolásokkal, íngyulladással és vénagyulladással kapcsolatos fájdalom és gyulladás topikális kezelésére vehetõk igénybe. Reumaellenes hatásukon túl a találmány szerinti készítmények nem vagy csak lényegesen csökkent mértékben váltanak ki fotoallergén hatást, ez pedig rendkívül nagy jelentõségû annak fényében, hogy S. Baudot [Therapie, 3, 137ff (1998)] közleménye szerint a NSAID-okat tartalmazó kiszerelések irritáló, allergén, fototoxikus és fotoallergén hatásai miatt a kezelt páciensek %¹a kórházi ápolásra szorul. A találmány szerinti megoldásban egyes kifejezéseket a következõk szerinti értelemben használunk: benzofenonok alatt benzofenon szerkezettel rendelkezõ vegyületeket értünk, amelyek benzofenon¹1 és benzofenon¹11 közötti INCI néven ismertek (ilyenek például a benzofenon¹3 (2¹hidroxi-4-metoxi-benzofenon), vagy a benzofenon¹4 (2¹hidroxi-4-metoxi-benzofenon--szulfonsav). para(amino-benzoesav)-származékok alatt a következõ vegyületcsoportot értjük: para(aminobenzoesav) etil¹, propil¹, butil¹, izopropil- és monogliceril-észterei, para(dimetil-amino-benzoesav) etil- és amil-észterei, para(dietil-amino-benzoesav) etil- és amil-észterei, 4¹bisz(polietoxi)- para(amino-benzoesav) poli(etoxi-etil)-észtere; 4
1 HU 00 647 T2 2 fenil-benzimidazol-szulfonsav alatt elõnyösen 2¹fenil-benzimidazol--szulfonsavat értünk, amelynek USP megnevezése Ensulizol. Az alábbiakban néhány nem korlátozó érvényû példán keresztül bemutatjuk a találmány szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati kiszereléseket. Ellenkezõ értelmû meghatározás hiányában minden összetevõ mennyiségét tömeg%-ban adjuk meg. 1. példa A kiszerelést az egyedi összetevõk szakember számára ismert módon történõ összekeverésével állítottuk elõ. Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,1 g, etanol 2 g, levendulaolaj 0,1 g, oktil-metoxi-cinnamát 3,1 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, nátrium EDTA 0,003 g, dietilénglikolmonometil-éter 13,0 g, BHT 0,01 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: a vizet C¹ra melegítettük, majd a hidroxi-propil-metil-cellulózt keverés közben gyorsan hozzáöntöttük. A keveréket a hidroxi-propil-metilcellulóz duzzasztása érdekében C¹on percig kevertük, majd hozzáadtuk a ketoprofent, a levendulaolajat, az oktil-metoxi-cinnamátot, a fenil-benzimidazolszulfonsavat/trometamolt, valamint a BHT¹t. A keveréket lassan kevertük amíg a hõmérséklet C alá esett, majd ezután adtuk hozzá a dietilénglikolmonometil-étert, az etanolt és az egyéb, még hiányzó összetevõket. A terméket homogén diszperzió eléréséig kevertük, majd tovább keverve, homogenizálva perc alatt kihûtöttük. 2. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-metil-cellulóz 2, g, etanol 2 g, levendulaolaj 0,1 g, oktil-metoxi-cinnamát 1,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=, eléréséig, dietilénglikol-monometil-éter 1,0 g, nátrium EDTA 0,003 g, BHT 0,02 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: az 1. példában leírtakhoz hasonló módon. 3. példa S(+) ketoprofen 1,0 g, hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,0 g, etanol g, glicerin 3,0 g, levendulaolaj 0,11 g, oktil-metoxi-cinnamát 2,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, trometamin ph=,4 eléréséig, nátrium EDTA 0,003 g, dietilénglikol-monometil-éter,0 g, BHT 0,02 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: az 1. példában leírtakhoz hasonló módon. 1 2 3 4 0 4. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,0 g, etanol 64,14 g, levendulaolaj 0,2 g, oktil-metoxi-cinnamát 1,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, nátrium EDTA 0,003 g, BHT 0,06 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: a vizet C¹ra melegítettük, majd a hidroxi-propil-metil-cellulózt keverés közben gyorsan hozzáöntöttük. A keveréket a hidroxi-propil-metilcellulóz duzzasztása érdekében C¹on percig kevertük. Egy másik edényben a ketoprofent és az összes többi összetevõt alkoholban feloldottuk. A vizes gélt C¹os hõmérsékletre hoztuk, majd keverés közben hozzáadtuk az etanolos oldatot. A keveréket homogén diszperzió eléréséig kevertük, majd tovább keverve, homogenizálva perc alatt kihûtöttük.. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-cellulóz 1,0 g, Carbomer 9 (USP) 1,0 g, etanol 4, g, levendulaolaj 0,2 g, oktil-metoxi-cinnamát 2,0 g, fenil-benzimidazolszulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, dietilénglikol-monometil-éter,0 g, BHT 0,0 g, nátrium EDTA 0,003 g, karbamid 3,0 g, amino-metilpropanol 0,1 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: az eljárást a 4. példában leírtaknak megfelelõen végeztük, azzal a különbséggel, hogy a hidroxi-propil-cellulóz és Carbomer keverékét aminometil-propanolt és karbamidot tartalmazó vizes oldatban duzzasztottuk, míg az összes többi összetevõt etanol/dietilénglikol-metil-éter oldatban oldottuk fel. 6. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-cellulóz 1,0 g, hidroxi-propil-metil-cellulóz 1,0 g, etanol 44,0 g, 2¹propanol,0 g, levendulaolaj 0,2 g, oktil-metoxi-cinnamát 1,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 3,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, nátrium EDTA 0,003 g, BHT 0,0 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: az. példában leírtakhoz hasonló módon. 7. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-cellulóz 2,0 g, etanol 88 g, levendulaolaj 0,2 g, oktil-metoxi-cinnamát 1,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, BHT 0,0 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: az 1. példában leírtakhoz hasonló módon. 8. példa Ketoprofen 2, g, hidroxi-propil-cellulóz 2,0 g, etanol 90,2 g, levendulaolaj 0,2 g, oktil-metoxi-cinnamát 1,0 g, fenil-benzimidazol-szulfonsav 1,0 g, Trometamol ph=,4 eléréséig, BHT 0,0 g, pirrolidon 3,0 g, víz 0 g össztömeg eléréséig. Elõállítás: a hidroxi-propilcellulóz kivételével az összetevõket az etanolhoz adtuk, és óvatosan elkevertük amíg tiszta oldatot nem kaptunk ( perc). Ezután hozzáadtuk a hidroxi-propilcellulózt, majd a terméket 2 órán át tartó erõteljes keveréssel elkevertük. Összehasonlító példák A) példa: csak PABA Etanol g, ketoprofen 2, g, Carbomer 9 1,8 g, BHA 0,0 g, levendulaolaj 0,1 g, 4¹bisz(polietoxi)para(amino-benzoesav) polietoxi-észtere 4,0 g, trie-
1 HU 00 647 T2 2 tanol-amin ph=6 eléréséig, víz 0 g össztömeg eléréséig. B) példa: csak OMC Etanol g, ketoprofen 2, g, Carbomer 9 2,0 g, BHA 0,0 g, levendulaolaj 0,1 g, oktil-metoxi-cinnamát 3,0 g, glikoletilén-monometil-éter 1,0 g, Cremophor RH,0 g, Trometamol ph= eléréséig, víz 0 g össztömeg eléréséig. Farmakológiai vizsgálatok Fotodegradáció: Schott WG3/1, mm xenonlámpával végzett megvilágítással, 0 klux/h és 7 Wh/m mellett. Az 1. táblázat az egy órás idõtartamú, megközelítõleg J/cm 2 energiájú besugárzás hatására lebomlott ketoprofen százalékos arányát mutatja be, összehasonlítva a találmány szerinti két készítményt a korábban ismert kiszerelésekkel. 1 Kiszerelés 1. táblázat Ketoprofenlebomlás (%) FR28024, 1. példa FR28024, 7. példa FR28024, 8. példa Jelen találmány, 1. példa 1,0 Jelen találmány, 2. példa 2, Ketoprofen/benzofenon-4/aszkorbinsav 8 rendszer (JP 1111) A 2. táblázat a besugárzás után megmaradt ketoprofen mennyiségét mutatja be PABA-val vagy metoxicinnamáttal (OMC) önállóan vagy fenil-benzimidazolszulfonsavval (PBISS) képzett keverékkel együtt védett kiszerelésekben. 2. táblázat Kiszerelések Idõ (perc) 0 A példa 0 87,9 73,9 69,3 41,46 B példa 0 0 0 0 99,6 Jelen találmány, 2. példa 0 99,9 0 0 99,9 Fototoxicitás Kereskedelmi forgalomban kapható, 8¹as fényvédõ faktorú, szervetlen UV¹szûrõt (TiO 2 /ZnO) tartalmazó naptejet két csoportba sorolt ¹ egészséges ember hátára kentünk. Az 1. példában bemutatott kiszerelést a 2 mg/cm naptejjel elõzõleg már kezelt, elsõ csoportba sorolt páciensek hátára juttattuk (II. bõrtípus). A második tízes csoportba sorolt páciensek (II. csoport, II. bõrtípus) bõrére az oktil-metoxi-cinnamát kivételével az 1. példában bemutatott összetevõket tartalmazó kiszerelést juttattuk. A páciensek bõrét Schott WG3/1, mm xenonlámpával, 0 klux/h és 7 Wh/m mellett adagban megvilágítottuk, majd 24 óra elteltével megvizsgáltuk. Az I. csoportban 24 óra elteltével nem volt látható bõrpír; a II. csoportban 3 páciens bõre nem pirosodott ki, míg négy páciensnél enyhe, háromnál pedig közepes fokú bõrpírt lehetett megfigyelni. 3 4 0 Fotoallergén reakció Ketoprofent, UV¹szûrõt és esetleg a bõrpermeabilitást fokozó ágenst tartalmazó különféle kiszereléseket a megfelelõ placebókkal hasonlítottunk össze, majd mindegyik esetben a fototoxicitást in vitro (neutrálvörös felvételi teszttel) vizsgáltuk. A vizsgálatot a standard COLIPA eljárás szerint végeztük. A placebók az elvégzett vizsgálatok egyikében sem bizonyultak fototoxikusnak. Az aktív hatóanyagot, egy antioxidánst és UV¹szûrõként oktil-metoxi-cinnamátot és fenil-benzoimidazolszulfonsavat tartalmazó kiszerelések alkalmazásakor nem lehetett fototoxikus hatásokat megfigyelni. Egyéb UV¹szûrõk (például benzofenon-3, benzofenon-4, szalicilsavszármazékok) alkalmazásakor a kiszerelések minden esetben fototoxikusak voltak, még akkor is, ha az aktív hatóanyag viszonylag stabilan vészelte át a besugárzást. A 3. táblázatban összehasonlítottuk a példákban leírt két kiszerelés, valamint az FR 28024 és JP 1111 számú szabadalmi iratok szerint elõállított kiszerelések esetében kapott eredményeket. Ezekbõl az eredményekbõl az a következtetés vonható le, hogy a ketoprofen/cinnamát-fenil-benzimidazol-szulfonsav/bht tartalmú kiszerelések nem vezetnek fotoallergén reakciókhoz. Kiszerelés 3. táblázat Fototoxicitás FR28024, 2. példa +++ FR28024, 4. példa +++ FR28024, 9. példa ++ Jelen találmány, 2. példa Jelen találmány, 3. példa B példa ++ Ketoprofen/benzofenon-4/aszkorbinsav ++ rendszer (JP 1111) 6
1 HU 00 647 T2 2 Permeabilitás A 4. táblázat különféle kiszerelések emberi bõrön keresztül történõ permeabilitásvizsgálatának eredményét mutatja be, UV¹szûrõ és antioxidáns nélküli hasonló kiszerelésekkel összehasonlítva. Kiszerelés 4. táblázat Permeabilitás (UV-szûrõ nélküli kiszereléshez képest) FR28024, 3. példa FR28024,. példa FR28024, 8. példa B példa Jelen találmány, 2. példa ++ Jelen találmány,. példa +++ Jelen találmány, 8. példa +++ Ketoprofen/benzofenon-4/ -tokoferol + rendszer (JP1111) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 2 3 4 0 1. Topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amely tartalmazza a következõket: a) nem szteroid gyulladáscsökkentõ ágens, amely a következõk közül van választva: ketoprofen racém keverék, ketoprofen S(+) izomer vagy a két ketoprofen izomer keveréke, amely vegyületek jelen lehetnek mind szabad sav, mind pedig gyógyászati szempontból elfogadható, a következõk közül választott sója formájában: nátrium¹, kálium¹, kalcium¹, magnézium¹, trometamin¹, hidroxi-etil-amin¹, di(hidroxi-etil)-amin¹, tri(hidroxi-etil)-amin¹, lizin¹, arginin, vagy jelen lehetnek a szabad sav és az elõbbiekben említett, gyógyászati szempontból elfogadható sói bármelyikének elegye formájában is; b) UV-szûrõként fahéjsavszármazék, amely a következõk közül van választva: a) cinoxát, dietanol-amino-para(metoxi-cinnamát), vagy b) a következõk közül választott fahéjsav-észter: metil-észter, etilészter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, amil-észter, izoamil-észter, hexilészter, heptil-észter, n¹oktil-észter, és 2¹etil-hexilészter, amely adott esetben az aromás gyûrûn egy vagy két hidroxi¹, metil-oxi¹, etil-oxi¹, acetil-amincsoporttal szubsztituálható; c) további UV¹szûrõként 2¹fenil-benzimidazol--szulfonsav; d) antioxidáns, amely a következõk közül van választva: butil-hidroxi-toluol (BHT), butil-hidroxi-anizol (BHA); gyógyászati szempontból elfogadható vivõanyagokkal együtt. 2. Az 1. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben az UV¹szûrõként alkalmazott fahéjsavszármazék a 4¹metoxi-fahéjsav 2¹etil-hexil-észtere (oktil-metoxi-cinnamát). 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a ketoprofen szabad savként számított koncentrációja, amennyiben racém vagy izomer keverék formában van jelen: 2 tömeg% és tömeg% közötti, amennyiben pedig S(+) izomer formában van jelen: 1 tömeg% és 2, tömeg% közötti. 4. A 3. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a ketoprofen szabad savként számított koncentrációja, amennyiben racém vagy izomer keverék formában van jelen: 2, tömeg% és tömeg% közötti, amennyiben pedig S(+) izomer formában van jelen: 1,2 tömeg% és 2, tömeg% közötti.. A 4. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a ketoprofen szabad savként számított koncentrációja, amennyiben racém vagy izomer keverék formában van jelen: 2, tömeg% és 4 tömeg% közötti, amennyiben pedig S(+) izomer formában van jelen: 1,2 tömeg% és 2 tömeg% közötti. 6. A 2. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben az oktil-metoxi-cinnamát UV¹szûrõ koncentrációja 0, tömeg% és tömeg% közötti. 7. A 6. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben az oktil-metoxi-cinnamát UV¹szûrõ koncentrációja 1 tömeg% és 3 tömeg% közötti. 8. Az 1. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a 2¹fenil-benzimidazol--szulfonsav UV¹szûrõ koncentrációja 0, tömeg% és tömeg% közötti. 9. A 8. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a 2¹fenil-benzimidazol--szulfonsav UV¹szûrõ koncentrációja 1 tömeg% és 3 tömeg% közötti.. Az 1. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben az antioxidáns butil-hidroxi-toluol (BHT), koncentrációja pedig 0,01 tömeg% és 0,2 tömeg% közötti. 11. A. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amelyben a BHT antioxidáns koncentrációja 0,01 tömeg% és 0,06 tömeg% közötti. 12. Az 1 11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a bõrön keresztül történõ permeabilitás fokozására adott esetben alkalmazott anyag a következõk közül van választva: karbamid, pirrolidon, N¹metil-pirrolidon, decil-metil-szulfoxid, nátrium-lauril-szulfát és dimetil-szulfoxid. 13. Az 1 12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely aromaanyagként levendulaolajat tartalmaz. 14. Az 1 13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely krém, gél, oldat, spray vagy por, és amelyben a nem szteroid gyulladáscsökkentõ ágens fotodegradációtól védett, továbbá a készítmény bõrre 7
1 HU 00 647 T2 2 juttatva nem rendelkezik fototoxikus és fotoallergén reziduális hatásokkal. 1. Az 1. igénypont szerinti, topikális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmény, amely 2, 4 tömeg% közötti mennyiségû ketoprofen izomer keveréket vagy 1,2 2 tömeg% közötti mennyiségû S(+) izomert önmagában; 0, tömeg% közötti mennyiségû gélképzõ ágenst; 1 3 tömeg% közötti mennyiségû elsõ UV¹szûrõt (elõnyösen fahéjsavszármazékot); 1 3 tömeg% közötti mennyiségû második UV¹szûrõt (fenil-benzimidazoil-szulfonsavat); 0 2 tömeg% közötti mennyiségû tartósítószert; 0 tömeg% közötti mennyiségû permeabilitást fokozó ágenst; 0,01 0,06 tömeg% közötti mennyiségû BHT¹t; 0 0,1 tömeg% közötti mennyiségû nátrium EDTA¹t; 0 1 tömeg% közötti mennyiségû aromaanyagot; 90 tömeg% közötti mennyiségû etanolt; valamint a 0 tömeg% eléréséhez szükséges mennyiségû vizet tartalmaz. 16. Oktil-metoxi-cinnamát és 2¹fenil-benzimidazol- -szulfonsav, valamint BHT kombinációjának alkalmazása gyulladásos kórképek és fájdalom topikális kezelésére szolgáló 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmények elõállítására. 17. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, fájdalom és lágyszöveti léziókkal, húzódásokkal és csavarodásokkal, horzsolásokkal, íngyulladással és vénagyulladással járó gyulladás topikális kezelésére. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest