Antihrombotikus kezelés kardiovaszkuláris betegségekben

213.9.14. Antihrombotikus kezelés kardiovaszkuláris betegségekben Dr Kiss Róbert Gábor c. egyetemi tanár Kiss RG Kardiovaszkuláris konszenzus CAPRIE. Secondary prevention by antiplatelets MACE (%) 16 RR 12 8 4 ASA 5.83% 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 month 5.32% Clopidogrel P =.43 8.7%* (N=19,185) *ITT analysis. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. risk..5.1.15 A=median time to PCI B=3 days postpci 1 4 1 2 3 4 A B CV death/mi PCI-CURE days ASA ASA+Clopidogrel RR.69 95% CI.54-.87 P=.2 1

213.9.14. Inhibition of Platelet Purinergic Receptors Receptor subtype P2X 1 P2Y 1 P2Y 12 Inhibitor P2Y 12 ESC ajánlás clopidogrel Storey F, et al. Platelets. 21;12:197. G protein G protein Molecular Intrinsic ion GPCR GPCR structure channel G q G i Secondary messenger [Na + /Ca 2+ ] i PLC/IP 3 AC system [Ca 2+ ] i [camp] Functional Shape change response aggregation Shape change transient aggregation Sustained aggregation secretion Aszpirin-allergia esetén(csak szekunder prevencióban). Aszpirinnel együtt, az akut coronaria szindrómát követő első évben. Stent beültetést követően aszpirinnel együtt legkevesebb egy évig, gyógyszeres stent esetén ennél hosszabb ideig adva. Gyakorlati tanács. I. Gen. DES Ha DES került beültetésre, szedd a clopidogrelt amíg csak nem szólunk Ha a beteged valószínűleg nem lesz képes a tartós clopidogrel kezelésre, lehetőleg ne rakj be DES-t Califf BMS, DES, stent thrombosis, sebész 4.6. Fém stent (BMS) beültetését követően az aspirin és clopidogrel kezelés 6 hétig nerm hagyható ki még műtét céljából sem perioperative. (Grade 1C). Gyógyszeres stentet (DES) viselő betegnél 12 hónapig nem lehet kihagyni az aspirin és clopidogrel kombinált kezelést a műtét idejére. (Grade 1C). Sajnos a thrombocytagátló helyett alkalmazott bridging therapy, heparin származékokkal nem eredményes a stent thrombosis kivédésére. (Grade 2C). CHEST / 133 / 6 / JUNE, 28 2

213.9.14. Post STEMI kezelés ma Platelet aggregation before and 4 hours after clopidogrel 6mg in patients undergoing PCI: ADP 1uM 15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Aggregation (%) 1 8 6 4 2 Patient with subacute stent thrombosis Primary Endpoint (%) 1 5 HR.77 P=.1 HR.8 P=.3 Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR.81 (.73-.9) P=.4 NNT= 46 ADP = adenosine diphosphate Baseline Post clopidogrel Reprinted with permission: Smith SMG, et al. Platelets 26;17:25 8 ITT= 13,68 LTFU = 14 (.1%) 3 6 9 18 27 36 45 Days 3

18 213.9.14. Thrombocytagátlás acut coronaria syndromában ASA - 22% ASA + Clopidogrel - 2% ASA + Prasugrel - 19% + 6% + 38% + 32% Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38 egy Kettős Fokozottabb TAG gátló TAG gátlás TAGG Cardialis Események csökkenése Major Vérzés fokozódás Acut coronaria syndroma és PCI/stent prasugrel Aszpirinnel együtt, a percutan coronaria intervencióval kezelt akut coronaria szindrómát követő első évben. TRITON TIMI 38 tanulmány alapján Kiss RG Kardiovaszkuláris konszenzus 29 K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Time to major bleeding primary safety event Cumulative incidence (%) 13 12 11 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Clopidogrel Ticagrelor 6 12 18 24 3 36 No. at risk Days after randomisation Ticagrelor9,333 8,628 8,46 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,96 4,47 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval 11.7 9.8 HR.84 (95% CI.77.92), p=.3 K-M estimated rate (% per year) 15 1 5 No. at risk Ticagrelor9,235 Clopidogrel 9,186 6 12 18 24 3 36 7,246 7,35 Days from first IP dose 6,826 6,93 6,545 6,67 5,129 5,29 Ticagrelor Clopidogrel 3,783 3,841 3,433 3,479 11.58 11.2 HR 1.4 (95% CI.95 1.13), p=.434 4

213.9.14. A túlélés és a vérzés közötti összefüggés PCI esetén: 3 napos eredmények 1.95.9 PURSUIT és PARAGON B (n=15,858) Nincs Enyhe Mérsékelt.85.85.8.75 Súlyos.7.7 5 1 15 2 25 3 Napok Days to Death None Mild Moderate Severe Log rank p-érték mind a négy kategóriában <,1 Log-rank p-érték a nincs vérzés vs. enyhe vérzés között =,2 Log-rank p-érték az enyhe vs. mérsékelt vérzés között <,1 Log-rank p-value a mérsékelt vs. súlyos vérzés között <,1 Rao J. Am Coll Cardiol. 25:96;12-126 ACS összefoglalás Mindig ASA Mindig clopi, de ACS PCI-hez prasu vagy ticagrelor UFH/LMWH ha invaziv Fonda ha konzervativ Vérzésre vigyázz (dózisok, vese, radialis) 5

213.9.14. Kumarin kezelés Szűk terápiás szélesség gyógyszerinterakciók egyéni variabilitás monitorozás szükséges OAC indikációk a kardiológiában Szívüregi thrombus vagy annak veszélye durva BK falmozgászavar (STEMI után, aneurysma) Pitvarfibrillatio CHADS2 >1 Mechanikus műbillentyű Biológiai műbill. az első 3 hónapban ACCP 28 Vérzés versus thrombosis OAC kezelés esetén Cél INR Általában: 2-3 között Magasabb (2,5-3,5): mitralis mechanikus műbillentyű aorta mechanikus műbill. és kockázati faktorok megléte műbillentyű thrombosis után INR EHJ 28;29:156 6

213.9.14. INR terápiás tartományban Alapellátás 55% Kumarin klinika 6-65% Klinikai tanulmányok 7% POC 8% EHJ 27;28:2424. Nemkardiális műtét 1. Alacsony rizikó esetén (pl. vénás trombózis 3 hónapnál régebben, pitvarfibrillációs stroke nélkül) a kumarin a beavatkozás előtt 3 nappal kihagyandó, normális INR érték mellett a beavatkozás elvégezhető, ha szükséges perioperatív trombózis profilaxissal, majd a kumarin a mütét napján újrakezdendő. (2C). 2. Magas rizikójú betegek (3 hónapnál nem régebbi MVT-PE, mechanikus műbillentyű, pitvarfibrilláció stroke-kal) hospitalizáció, 3 napig kihagyott kumarin, majd ha INR<2.-2.5, teljes dózisú iv Heparin (esetleg LMWH); 5 h-val (LMWH esetén 12-24 h-val) a műtét előtt elhagyva, majd első lehetséges időpontban heparin újrakezdve és átfedéssel kumarin (2C). kumarin folytatható Atrial Fibrillation Demographics by Age U.S. population x 1 Population with AF x 1 fog 1B 3, 2, U.S. population Population with atrial fibrillation 5 4 3 bőr cataracta 1C 1C 1, <5 5-9 1-14 15-19 2-24 25-29 3-34 35-39 4-44 45-49 5-54 55-59 6-64 65-69 7-74 75-79 8-84 85-89 9-94 >95 2 1 Age, yr ACCP 28 Adapted from Feinberg WM. Arch Intern Med. 1995;155:469-473. 7

213.9.14. CHA2DS2VASc C=congestiv szivelégtelenség és/vagy EF<35% H=hypertonia A= age>75y D=diabetes S=stroke x 2!! V= vascularis bet. A= 65-75 év Sc=női nem Egynél több pont = OAC, ha nem kontraind. kumarin vs placebo a pf. stroke prevencióban Aszpirin preventív hatása No. of Patient- Events years Risk Reduction (%) A bal fülcse lakói AFASAK 35 87 SPAF 65 1457 EAFT 13 838 Combined * 23 312 1 5-5 -1 Aspirin Better *Total risk reduction for all 3 studies combined is 21% Aspirin Worse 8

213.9.14. WATCHMAN LAA Closure Device in situ Issue 1: VKA therapy is underused Euro Heart Survey (23-24): No VKA therapy in ~4% of AF patients who should be treated Patients (%) 1 8 6 4 2 None Heparin only Antiplatelet Antiplatelet+VKA VKA (n=332) 1 (n=697) 2 (n=722) 3 (n=371) 4 (n=172) CHADS 2 score 5 (n=72) 6 (n=15) Adapted from Nieuwlaat et al. Eur Heart J 26;27:318-26. 3838-18 Underutilisation of VKA despite prior TIA or stroke AF patients with previous TIA or ischaemic stroke, considered to be suitable for anticoagulation and admitted with acute ischaemic stroke (Ontario 23-27) Dual antiplatelet therapy, 3% No antithrombotics, 15% Single antiplatelet agent, 25% Adapted from Gladstone et al. Stroke 29;4:235-4. n=323 Warfarin - therapeutic, 18% Warfarin - subtherapeutic, 39% Suboptimal INR control worldwide (28-211) 1% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % The TTR is only ~5% in a global AF registry * * * * * * 54 44 67 59 47 4 36 34 N. Am S. Am W. Eur E. Eur Middle E. Africa India China Asia N=182 N=1127 N=1975 N=2536 N=896 N=189 N=252 N=1951 N=1278 INR <2. INR =2.-3. INR >3. Adapted from Healey et al. Presented at the ESC meeting on Sunday August 28, 211 - http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 38 *p.5 vs. North America 9

213.9.14. Poor INR control increases morbidity and mortality in clinical trials 3,587 patients randomised to warfarin (target INR 2-3) in SPORTIF III & V Mean follow-up (± SD) of 16.6 ± 6.3 months # Risk Factors (%) 1 2 >3 Poor control TTR<6% N=1,19 28.5 3.3 41.2 Moderate control TTR 6-75% N=1,27 3.1 29.6 4.3 Good control TTR>75% N=1,19 29.1 35.7 35.2 Mortality (%/year) 4.2 1.84 1.69 Stroke/systemic embolism (%/year) 2.1 1.34 1.7 Major bleeding (%/year)* 3.85 1.96 1.58 *Excluding haemorrhagic stroke White et al. Arch Int Med 27;167:239-45. Poor INR control increases the risk of stroke in real-world practice % of patients without stroke Stroke survival in 37,97 AF patients UK General Practice Research Database (27,458 warfarin users and 1,449 not treated with an antithrombotic) 1 95 9 85 8 75 No warfarin I I I I I I 2 4 6 8 1 Months Adapated from Gallagher et al. Thromb Haemost 211;16:968-77. %TTR > 7 61-7 51-6 41-5 31-4 < 3 Issue 3: Patients may stop taking warfarin over time ~3% of AF patients treated with warfarin discontinued within 1 year (from a total population of 41,91 AF patients in the UK General Practice Research Database Patients (%) 1 8 6 4 2 1 2 4 6 Time (years after starting treatment) Adapted from Gallagher et al. J Thromb Haemost 28;6:15 156 Patient age Age 4-64 Age 65-69 Age 7-74 Age 75-79 Age 8-84 Age 85+ Persistent users (%) Stroke survivor patients are more likely to stop taking VKA sooner than other drugs Persistence with various classes of drug among patients in the Swedish Stroke Register (n=21,77) 1 8 6 4 2 4 6 12 16 2 24 Months Adapted from Glader et al. Stroke 21;41:397-41. Antihypertensive drugs (in all stroke patients) Statins (in ischaemic stroke patients) Antiplatelet drugs (in ischaemic stroke patients) Warfarin (in ischaemic stroke patients with AF) A ~55% VKA premature discontinuation rate in stroke survivors with AF at 2 years 1

213.9.14. Summary of the unmet needs Új antikoagulánsok 1 persons with AF N=1 INTRINSIC ÚT (FXII, FXI, FIX, FVIII, PL, Ca 2+ ) EXTRINSIC ÚT (TF, FVII) ~ One half receive a VKA 1 N=5 ~ One half are adequately treated 2 N=25 Few are still on treatment at six years 3 Effective, better tolerated and more convenient therapies are needed Factor X Factor Xa Prothombinase Complex (PL, FVIII, FV, FXa, FII, Ca 2+ ) Prothrombin (F II ) F1+2 Thrombin ( F IIa ) Otamixaban, rivaroxaban (Direct Factor Xa inhibitor) ATIII ATIII ATIII Fondaparinux LMWH UFH Fibrin képződés 1. Nieuwlaat et al. Eur Heart J 26;27:318-26. 2. Healey et al. Presented at the ESC meeting (Sunday August 28, 211). http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 3. Gallagher et al. J Thromb Haemost 28;6:15 156 Factor XIIIa activatio thrombocyta aggregatio Bivalirudin, dabigatran (Direct thrombin inhibitor) 42 Stroke or Systemic Embolism Cumulative Hazard Rates..1.2.3.4.5 No. at Risk W 622 5862 5718 4593 289 1322 D11 615 5862 571 4593 2945 1385 D15 676 5939 5779 4682 344 1429 Warfarin Dabigatran11 Dabigatran 15.5 1. Years 1.5 2. 2.5 Stroke/systemic embolism: RE-LY + RELY-ABLE Cumulative risk No. at risk D11 D15.1.8.6.4.2 RELY-ABLE patients only 5851 patients, mean FU 4.25 yr D15:.89 %/yr D11: 1.5 %/yr HR:.84 95% CI:.65 1.9 Dabigatran 15 mg BID Dabigatran 11 mg BID 1 2 Years.1.8.6.4.2 3 4 All dabigatran patients 12 91 patients, mean FU 3 yr D15: 1.25 %/yr D11: 1.54 %/yr HR:.81 95% CI:.66.96 1 2 Years 3 4 2914 292 286 2711 195 615 579 428 274 1921 2937 2931 2882 2729 1929 676 5777 4298 2757 1943 BID = twice daily; D15 and D11 = dabigatran 15 and 11 mg BID, respectively; FU= follow -up; HR = hazard ratio 11

213.9.14. Major bleeding: RELY-ABLE Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Cumulative risk.2.15.1.5 D15: 3.74 %/yr D11: 2.99 %/yr HR: 1.26 95% CI: 1.4 1.53 Dabigatran 15 mg BID Dabigatran 11 mg BID Cumulative event rate (%) 6 5 4 3 2 1 Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI):.79 (.66,.96) P-value Non-Inferiority: <.1 1 2 Years No. at risk D11 2914 2823 2692 D15 2937 2811 2692 5851 patients followed for mean of 2.3 years BID=twice daily; D15 and D11 = dabigatran 15 and 11 mg BID, respectively; HR = hazard ratio 12 24 36 48 6 72 84 96 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 446 347 2472 1496 634 Warfarin 74 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 1 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Rivaroxaban in Patients Stabilized after a ST-Elevation Myocardial Infarction: Results from the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Trial Jessica L. Mega, Eugene Braunwald, Sabina A. Murphy, Alexei Plotnikov, Paul Burton, Robert Gabor Kiss, Alexander Parkhomenko, Michal Tendera, Petr Widimsky, C. Michael Gibson 12

213.9.14. 13

213.9.14. 14

213.9.14. Konklúzió, miért NOAC 1. Tudunk hatékony kezelést nyújtani a kezeletlen betegeknek (Magyarországon a pfibr. eredetű stroke miatt bekerült betegek 24%-a volt OAC kezelt) 2. Van a K vitamin antagonistáknál jobb és főleg biztonságosabb, egyszerűbb kezelési lehetőség Szívelégtelenség Sinus ritmusban, balkamra diszfunkció esetén az antikoaguláns kezelés evidencia hiányában egyénileg mérlegelendő, de általában nem indokolt. Tripla antithrombotikus therápia 2C kumarin+ ASA + clopi stent után BMS: 4 hét DES: 1 év ACCP 28 15

213.9.14. WOEST Primary Endpoint: Total number of TIMI bleeding events WOEST Secondary Endpoint (Death, MI,TVR, Stroke, ST) Cumulative incidence of bleeding 5 % 4 % 3 % 2 % Triple therapy group Double therapy group 44.9% 19.5% Cumulative incidence 2 % 15 % 1 % Triple therapy group Double therapy group 17.7% 11.3% 1 % p<.1 5 % p=.25 HR=.36 95%CI[.26-.5] HR=.6 95%CI[.38-.94] % % 3 6 9 12 18 27 365 3 6 9 12 18 27 365 Days Days n at risk: 284 21 194 186 181 173 159 14 279 253 244 241 241 236 226 28 n at risk: 284 272 27 266 261 252 242 223 279 276 273 27 266 263 258 234 WOEST Secondary Endpoint p=.876 p=.27 6.4 7.3 6.8 p=.382 4.7 2.6 3.3 p=.128 2.9 p=.165 3.2 1.1 1.5 MI=any myocardial infarction; TVR= target vessel revascularisation (PCI + CABG); ST= stent thrombosis 16