Tumorimmunológia és környéke
Növekedési faktoroktól való függetlenedés Osztódásgátló faktoroktól való függetlenedés Apoptózis gátlódása Elveszett genetikai stabilitás Angiogenezis indukciója Metasztázisképzés
Civilizációs betegség? Ames véleménye.
5-6 egymástól független genetikai elváltozás szükséges egy malignus tumor kialakulásához
A több lépéses tumorigenezis legjobban ismert példája: familiáris polipózis K-RAS mutáció A P53 funkció elveszik A FAP gén mutációja/elvesztése Rendellenes DNS metiláció A DCC funkció elveszik További mutációk Normál epitél Hiperproliferáló epitél Korai adenoma Intermedier adenoma Késői adenoma Karcinoma Metasztázis
Genetikai instabilitásuk miatt a tumorok további neutrális mutációkat gyűjthetnek be Microarray technikával kimutatható, hogy a tumorok génjeinek kifejeződése igen nagy százalékban megváltozik
Merlo et al. Nature Reviews Cancer advance online publication; published online 16 November 2006 doi:10.1038/nrc2013
Egy (viszonylag) új koncepció: tumor őssejtek (tumor stem cells)
I. A tumorok potenciális antigéneket hordoznak II. A tumorok nem viselkednek immunogénként III. A tumorok immunogénné tehetőek
Immune surveillance Immunszupprimált betegekben gyakoribbakká válnak: a bőr tumorai a vérképzőrendszer tumorai: limfomák és leukémiák a vérképzőrendszer különleges autoimmunitás és leukémia Egy ellenvélemény: immunszupprimált betegekben (és immundeficiens egerekben) csak egyes tumorok válnak gyakoribbá. Létezik egyáltalán immune surveillance?
A virus-indukálta tumorok virális antigéneket hordoznak, amelyek a humorális és a celluláris immunválasz célpontjai lehetnek HPV, HBV, HCV, KSHV, EBV, HTLV-1 A tumorokban endogén retrovírusok is aktiválódhatnak HERV-K
Szövet-specifikus differenciálódási antigének: tirozináz, TRP-1, TRP-2 (melanoma) CEA (karcinoembrionális antigén) Tumor-here (embrionális) antigének MAGE, BAGE, GAGE család (melanoma) NY-ESO-1 (melanoma) RAGE (vesekarcinoma)
Sejteflszíni antigénjeiken keresztül a tumorok támadhatóak ellenanyagokkal, önmagukban vagy felfegyverezve
A tumorantigének tolerogén kontextusban prezentálódnak A tumorok elveszíthetik antigénjeiket/mhc molekuláikat A tumorok immunszuppresszív mediátorokat termelhetnek A tumorok szuppresszor sejteket generálnak Létezik egyáltalán tumorellenes immunválasz? Érvek pro és kontra...
A tumorimmunológia első számú modellje: a melanoma
Tumorantigének meghatározása tumorspecifikus T sejt-vonalak felhasználásával T sejt-vonal kialakítása tumorsejtekkel történő stimulálással stimulálás Tumorsejt-vonal stabilizálása cdns génbank MHC-azonos targetsejtek (pl. fibroblasztok) transzformálása a génbankkal T sejt proliferáció, citotoxicitás vagy citokin-termelés jelzi a keresett antigént hordozó plazmidot
TRP1 tumorantigén peptiddel és vagy irradiált tumorsejtekkel vakcinált egerek B16 melanoma-specifikus citotoxicitása in vitro restimuláció után
MHC-I TcR CTL killing MHC-I KIR inhibition NK KAR
TcR CTL KIR KAR NK killing
Tumor immunosurveillance: pro
Tumor immunosurveillance: contra
Bone marrow MSC TREG DC/MF DC/MF T NK endotél és mátrix tumor
Ennek ellenére az immunrendszer rávehető tumorok megtámadására Egy kis SCI-FI: terápiás tumorvakcinák fejlesztése
A legtöbb citokin (talán a TGF-béta kivételével) a vele transzformált tumorok rejekcióját okozza. Egyesek specifikus tumorellenes immunválaszt is indukálnak.
Sipuleucel-T (Provenge) Autologous blood dendritic cells exposed to GM-CSF fused to prostatic-acid phosphatase (PAP). The vaccine may stimulate an antitumor T-cell response against tumor cells expressing PAP.
Antigenics Oncophage: HSP-peptide complexes derived from a patient s tumor. Extracellular HSPs send a danger signal to the immune system via the CD91 receptor on antigen-presenting cells (APCs).
Stimuvax (BLP25 liposome vaccine) in Phase 3 Trial MUC1 is a protein over expressed on lung cancer, breast cancer, prostate cancer and colorectal cancer
CDX-110 EGFRvIII, a functional variant of the epidermal growth factor receptor (EGFR) present on malignant glioblastoma and some other tumors, but not in normal tissues. EGFRvIII is a transforming oncogene that can directly contribute to the cancer cell growth.
GRNVAC1 Dendritic cells pulsed with RNA for the protein component of telomerase and a portion of a lysosomal targeting signal. GRNVAC1 is injected into the patient's skin.
PROSTVAC Two different Poxviruses encoding prostate specific antigen (PSA) plus three immune enhancing co-stimulatory molecules, B7.1, ICAM-1, and Lfa-3 (TRICOM). Vaccinia-PSA-TRICOM is replication competent for immune priming. Fowlpox-PSA-TRICOM, a non-replicating virus for repetitive immune boosting.
Anti-idiotypic vaccine against IgG producing B cell tumors based on in vitro produced immunoglobulin conjugates BiovaxID
NeuVax (E75) A small peptide (E75) derived from HER2/neu, a protein expressed by tumors.
The AC Vaccine technology Cancer cells are treated with dinitrophenyl (DNP) ( hapteneized ). Haptenized cells induce response against the original tumor. The immunity is tested by DTH, the results of which correlate with 5-year survival.
És egy huszárvágás: T sejt receptorral transzformált autológ T sejtek
További terápiás lehetőségek, nem science fiction: A tumort okozó mikroorganizmus eltávolítása (Helicobacter) Vakcinálás onkogén vírusok ellen (pl. HBV, HCV, HPV 16) Támadás a tumor nem malignus komponensei ellen: Anti-angiogenetikus terápia A tumor stroma/a tumor-infiltráló makrofágok befolyásolása