ICH Harmonised Tripartite Guideline. Stability Testing of New Drug Substances and Products (Q1A(R2)), 2003

Átírás

1 Gyógyszekészítméyek szítm stabltásvzsgálatáak statsztka étékelése IH Hamosed Tpatte Gudele. Stablty Testg of New ug Substaces ad Poducts (QA(R)), 003 IH Hamosed Tpatte Gudele. Evaluato fo Stablty ata (QE), 003 Stabltásvzsgálat A stabltásvzsgálat célja aak megállapítása, hogy az dı múlásával a külöbözı köyezet téyezık (hıméséklet, edvességtatalom, féy stb.) hatásáa hogya változk az adott gyógysze mısége. Eek alapjá az ajálott táolás köülméyek és az eltathatóság dı meghatáozása. Stabl az a gyógyszekészítméy, amelyek jellemzı és léyeges tulajdosága az elıít táolás eseté felhaszálhatóságáak egész dıtatama alatt csak a készítméye voatkozó mıség elıíásokba ögzített hatáétéke belül változak meg. Stabltásvzsgálat

2 A stabltásvzsgálat típusa Hosszúlejáatú (Log-tem) Közbesı (Itemedate) Gyosított (Acceleated) A stabltásvzsgálat típusa Táolás köülméyek A vzsgálat mmáls deje Hosszúlejáatú 5 ± / 60 ± 5% RH vagy hóap 30 ± / 65 ± 5% RH Közbesı 30 ± / 65 ± 5% RH 6 hóap Gyosított 40 ± / 75 ± 5% RH 6 hóap Itt a hosszúlejáatú vzsgálat adataak elemzéséıl lesz szó. Stabltásvzsgálat 3 Az alapvetı módsze: Stabltásvzsgálat 4

3 Szakma szempotból: egyetle sazs több sazs több dózs-egység (hatáseısség) több kszeelés edukált tevek (matxg. backetg) Statsztka szempotból: egesszó-aalízs (kofdeca-sáv) vaacaaalízs, hpotézsvzsgálat Geeal Lea Model (a kettı kombácója) Stabltásvzsgálat 5 Eltathatóság dı: ha a kvattatív tulajdoság csökkeésée kell számíta (pl. hatóayag-tatalom), alsó 95%-os sáv y 90% t ha a kvattatív tulajdoság övekedésée kell számíta (pl. bomlástemék kocetácója) fölsı 95%-os sáv y 0% ha elıe em tudjuk, hogy csökke vagy öveked fog, kétoldal 95% sáv t Stabltásvzsgálat 6

4 . példa Eltathatóság dı becslése egyetle sazs adataból L.sta. sazs Sel Gaphs> Scatteplots Stabltásvzsgálat 7 Stabltásvzsgálat 8

5 ocet Scatteplot of ocet agast Tme L.sta 3v*c Iclude codto: Batch ocet *x; 0.9 of.it Tme kétoldal 90% egyoldal 95% Stabltásvzsgálat 9 Scatteplot of ocet agast Tme L.sta 3v *c Iclude codto: Batch ocet *x; 0.9 of.it ocet Tme Stabltásvzsgálat 0

6 A ezduumok gafkus vzsgálata (leás dıfüggés?) Statstcs>Advaced Lea/Nolea Models>Geeal Lea Models>Smple egesso epedet vaables: ocet Pedcto vaable: Tme Pedcted vs. Resdual Values epedet vaable: ocet Resds fülö: (Aalyss sample) Iclude codto: Batch Ped. & Resds Raw Resduals Pedcted Values Stabltásvzsgálat A degadálódás függvéy jellegéek meghatáozása (egyees?) A ketka smet lehet, például a hatóayag-tatalom csökkeése általába ullad- vagy elsıedő eakcó szet zajlk 5%-os bomlásg csekély a külöbség: célszeő a statsztka étékeléshez a ulladedő eakcót (a leás modellt) választa. y y0 k0t kt y y0e Taylo-soal közelítve t0 köyéké: y y 0 y0kt Stabltásvzsgálat

7 A választott degadálódás függvéy jóságát megfelelı statsztka módszeekkel mdg gazol kell. Ha a ketka em smet (pl. koldódás adatok), célszeő mdg a leás modellel kezde. sak akko lépük tovább a boyolultabb égyzetes, expoecáls vagy logatmkus függvéyek felé, ha a leás függvéy jósága statsztka módszeekkel em gazolható. Stabltásvzsgálat 3 A mét stabltás adatok alapjá tepolácóval vagy extapolácóval adhatuk becslést a váható eltathatóság dıe. A vzsgálat dıtevallumo túl extapolácó csak abba az esetbe egedélyezett, ha a gyosított stabltásvzsgálat ll. az esetlegese helyette dított közbesı stabltásvzsgálat soá em tapasztalható szgfkás változás. Az extapolácó soá feltételezzük, hogy a degadácó jellege a vzsgálat dıszako túl s az elızıekhez hasolóa alakul. Mvel azoba ebbe sohasem lehetük teljese bztosak, az IH Gudele csak lmtált extapolácót egedélyez. Stabltásvzsgálat 4

8 Példakét a hatóayag-tatalom csökkeéséek esete Yˆ t + ( x x) α sy < ( x j x) j Y y 90% t Az eltathatóság dı agyobb, ha sováyabb a kofdeca-sáv: méés bzoytalasága s y mél ksebb legye méés potok száma mél agyobb legye méés potok elhelyezkedése Stabltásvzsgálat 5 A méés potok száma övelhetı: méések több dıpotba: em szokás méések több smétléssel: tpkusa több tabletta - aalízse több sazs A becsült eltathatóság dıek az összes jövıbel, hasoló köülméyek között gyátadó sazsa évéyesek kell lee több sazsot kell vzsgál. IH Gudele: mmálsa háom sazs vzsgáladó. Stabltásvzsgálat 6

9 A sazsok egyesítése A sazsok egyesítésée akko va lehetıség, ha a sazsok közt gadozás ksmétékő. A sazsok egyesítéséek feltétele, hogy a vzsgált sazsok degadálódás poflja hasoló legye, azaz az egyes sazsoka llesztett degadálódás göbe (egyees) azoos legye. A vzsgált sazsoka llesztett egyeesek akko tekthetık azoosakak, ha paaméteek - meedekségük és tegelymetszetük - azoosak. Stabltásvzsgálat 7 Több sazs egyesíthetıségéek vzsgálata I. Md a meedekség, md a tegelymetszet külöbözı II. Azoos meedekség III. Azoos tegelymetszet IV. Azoos meedekség és tegelymetszet Stabltásvzsgálat 8

10 A kdulás () modell: az adatoka sazsokét külöbözı meedekségő és tegelymetszető egyeest llesztük y k α + β x + ε k y k α β x az -edk sazs mét hatóayag-tatalma a j-edk vzsgálat dıpot k-adk smételt mééseko az -edk sazsa llesztett egyees tegelymetszete (kdulás hatóayag-tatalom) az -edk sazsa llesztett egyees meedeksége (degadálódás áta) az -edk sazs j-edk vzsgálat dıpotja ε k véletle hba Stabltásvzsgálat 9 modell: ha csak a meedekségek azoosságáa voatkozó ullhpotézs teljesül y α + β x + ε k k α az -edk sazsa llesztett egyees tegelymetszete β az összes adata llesztett közös meedekség Stabltásvzsgálat 0

11 B modell: az adatoka sazsokét külöbözı meedekségő de azoos tegelymetszető egyeest llesztük y k α + β x + ε k y k α β x az -edk sazs mét hatóayag-tatalma a j-edk vzsgálat dıpot k-adk smételt mééseko a közös tegelymetszet (kdulás hatóayag-tatalom) az -edk sazsa llesztett egyees meedeksége (degadálódás áta) az -edk sazs j-edk vzsgálat dıpotja ε k véletle hba A modellel azoosak szokták ve, cs gyakolat jeletısége. Stabltásvzsgálat A modell: ha md a meedekségek, md a tegelymetszetek azoosságát elfogadjuk y α + β + ε k x k α a közös egyees tegelymetszete β a közös egyees meedeksége L, K.K.; L, T.Y..; Kelly, R.E.: Stablty of ugs, Statstca the Phamaceutcal Idusty, ed. Buche,.B.; Tsay, J.Y., Macel ekke, Ic., New Yok, 994, Stabltásvzsgálat

12 Rezduáls égyzetösszegek es j ( y Yˆ ) j ( y ˆ α ˆ β x ) Y ˆ ˆ α + ˆ β x az egyes sazsoka külö-külö egyeeseket llesztve kapott ezduáls égyzetösszeg Stabltásvzsgálat 3 j ( y ˆ α ˆ βx ) Y ˆ ˆ α + ˆ βx a sazsok adataa azoos meedekségő, de külöbözı tegelymetszető egyeeseket llesztve kapott ezduáls égyzetösszeg A j ( y ˆ α ˆ βx ) Y ˆ ˆ α + ˆ β x az összes adata egy közös egyeest llesztve kapott ezduáls égyzetösszeg Stabltásvzsgálat 4

13 égyzetösszeg szabadság fok külöbözı meedekség, külöbözı tegelymetszet j ( y ˆ ˆ β x α ) ( ) azoos meedekség, külöbözı tegelymetszet j ( y ˆ ˆ βx α ) ( ) azoos meedekség, azoos tegelymetszet A j ( y ˆ α ˆ βx ) A Stabltásvzsgálat 5 Az egyesítés feltételeek elleızésée szekvecáls (lépcsızetes) vzsgálat: elıszö a meedekségek, majd a tegelymetszetek azoosságát teszteljük ( pope ode ). Háom eset: Ha a meedekségek azoosságáa voatkozó ullhpotézst elutasítjuk, akko a sazsok adatat em egyesíthetjük ( modell). Ilyeko mde egyes sazsa külö-külö k kell számíta az eltathatóság dıt, sazsokét egyed meedekséget és tegelymetszetet alkalmazva. Az így kapott eltathatóság dık közül a legövdebb lesz az összes sazsa elfogadott becsült eltathatóság dı ( mmum appoach ). Stabltásvzsgálat 6

14 Ha a meedekségek azoosságát elfogadtuk, de a tegelymetszetek azoosságáa voatkozó ullhpotézst elutasítottuk, akko az adatokat csak a közös meedekség becslésée egyesíthetjük ( modell). A becsült közös meedekséget és az egyed tegelymetszetet alkalmazva mde egyes sazsa külö-külö k kell számíta az eltathatóság dıt, a legövdebb lesz az összes sazsa elfogadott becsült eltathatóság dı. Ez az eset kedvezıbb az elızıél, mvel a degadálódás egyees meedekségét több adatból potosabb becsülve szőkebb kofdeca-sávot, s így hosszabb becsült eltathatóság dıt kapuk. Stabltásvzsgálat 7 Ha md a meedekségek, md a tegelymetszetek azoosságát elfogadtuk, a sazsok adata egyesíthetık (A modell), azaz az összes adata egyetle egyeest llesztve becsülhetjük az eltathatóság dıt. Ez az eset a legkedvezıbb, hsze md a meedekség, md a tegelymetszet becsléséhez felhaszálható léyegese több méés adat a kofdeca-sáv tovább szőkülését, így még hosszabb becsült eltathatóság dıt eedméyez. Stabltásvzsgálat 8

15 Kdulás modell ( modell) y α + β x + ε k k Meedekségek azoosságáak vzsgálata H 0 : β β β ge Tegelymetszetek azoosságáak vzsgálata H 0 : α α α em em Az adatok em egyesíthetık. ge Az adatok észbe egyesíthetık. ( modell) Az adatok egyesíthetık. (A modell) y α + β k x + ε k y α + β + ε k x k Stabltásvzsgálat 9 Az általáos egesszós póba ezduáls (maadék) égyzetösszeg es j ( y Yˆ ) H 0 : a edukált modell adekvát feltétel: a teljes modell adekvát Yˆ ˆ α + ˆ βx Yˆ ˆ α + ˆ β x Stabltásvzsgálat 30

16 ezduáls (maadék) égyzetösszeg ha a teljes modell, pl. Yˆ ˆ α + ˆ β x adekvát: ( teljes modell) ( y Yˆ ) ( y ˆ α ˆ β x ) χ σ j ha a edukált modell, pl. Yˆ ˆ α + ˆ βx j ( ) ( edukált modell) ( teljes modell) χ σ s adekvát: ( edukált modell) ( y ˆ α ˆ βx ) χ σ j ( ) ( ) Stabltásvzsgálat 3 szabadság fokkal ( ) szabadság fokkal F 0 [ S ( H0 ) S ( teljes modell) ]/( ) S ( teljes model) / teljes például Y ˆ ˆ α + ˆ β x külö tegelymetszet, külö meedekség (teljes modell) Y ˆ ˆ α + ˆ βx külö tegelymetszet, közös meedekség (H 0, edukált modell) F0 F-póba, α ögzített Stabltásvzsgálat 3

17 Vzsgálat lehetıségek kegyesúlyozott teve Nullhpotézs Alteatív hpotézs df MS F 0 Egyed Közös meedekség meedekség és és közös egyed A A ( ) A tegelymetszet (A) A tegelymetszet () Közös meedekség és közös tegelymetszet (A) Közös meedekség és egyed tegelymetszet () Egyed meedekség és egyed tegelymetszet () Közös meedekség és egyed tegelymetszet () Egyed meedekség és egyed tegelymetszet () A A N B B MS MS MS MS MS MS A A Stabltásvzsgálat 33 Nullhpotézs Alteatív hpotézs df MS F 0 Közös Egyed meedekség és meedekség és egyed egyed tegelymetszet () tegelymetszet () MS MS Yˆ ˆ α + ˆ βx Yˆ ˆ α + ˆ β x j ( y ˆ α ˆ βx ) j ( y ˆ α ˆ β x ) ( ) ( ) F 0 Stabltásvzsgálat 34

18 A másodfajú hba β valószíőségéek csökketésée az IH Gudele által ajálott megoldás: Az elsıfajú hba kockázatát a szokásos 0.05 helyett 0.5-a választják (az elsıfajú hba valószíőségéek övelésével a másodfajú hba elkövetéséek kockázata csökkethetı, azaz a póba eeje övelhetı). f(z 0 H 0 ) f(z 0 H ) (emlékeztetı) α/ β α/ (µ -µ 0 )/(σ / ) Stabltásvzsgálat 35 A 0.5-os hatá kelölése ökéyes, sıt paadox helyzetet teemt: Igéyes stabltásvzsgálatál (sok sazs, hosszú táolás dıtatam, több smételt méés, az aaltka méés jól epodukálható) má a sazsok között ks külöbség s köye szgfkásak mısíthetı 0.5-os szte (a több méés potak köszöhetıe agyobb szabadság fokszámú becslést kapuk ll. az F-póba evezıjébe szeeplı vszoyítás szóáségyzet kcs). Felületese végzett stabltásvzsgálatál (kevés sazs, az smételt méések háya, potatla aaltka méés) a sazsok egyesítésée voatkozó ullhpotézs 0.5-os szte sokkal köyebbe elfogadható. Rubeg, S.J.; Stegema, J.W.: Poolg data fo stablty studes: testg the equalty of batch degadato slopes, Bometcs, 47, , (99) Stabltásvzsgálat 36

19 . példa: A sazsok egyesíthetıségéek vzsgálata L.sta SELOFF! Tme (moth) Batch Batch Batch Stabltásvzsgálat 37 Statstcs>Advaced Lea/Nolea Models>Geeal Lea Models> Homogeety of slopes epedet: ocet Uvaate Tests of Sgfcace fo ocet (L.sta) Sgma-estcted paametezato ategocal ped.: Batch Effectve hypothess decomposto otuous ped.: Tme eg. of MS F p Feedom Quck fülö: All effects Effect Itecept Batch Tme Batch*Tme Eo ötés? j ( y ˆ α ˆ β x ) ( ) j ( y ˆ α ˆ βx ) ( ) F 0 Stabltásvzsgálat 38

20 Rezduumok elemzése: a teljes modell megfelelıe lleszkedk-e Resds fülö: Ped. & Resds P-plot of esds Raw Resduals Pedcted vs. Resdual Values epedet vaable: ocet (Aalyss sample) Pedcted Values Stabltásvzsgálat Nomal Pob. Plot; Raw Resduals epedet vaable: ocet (Aalyss sample) Expected Nomal Value Resdual A képek megyugtatók, a háom sazsa külö egyeesek modellje (a teljes modell) elfogadható, tehát joggal szolgál voatkozásul az F-póba evezıjébe. Stabltásvzsgálat 40

21 Azoos-e a háom sazsa lleszthetı egyeesek tegelymetszete (páhuzamos egyeesek: A modell) Statstcs>Advaced Lea/Nolea Models>Geeal Lea Models> Aalyss of ovaace Effect Itecept Tme Batch Eo Uvaate Tests of Sgfcace fo ocet (L.sta) Sgma-estcted paametezato Effectve hypothess decomposto eg. of MS F p Feedom ( ) Quck fülö: All effects A ötés? j ( y ˆ α ˆ βx ) A j ( y ˆ α ˆ βx ) Stabltásvzsgálat 4 Statstcs>Advaced Lea/Nolea Models>Geeal Lea Models>Smple egesso Uvaate Tests of Sgfcace fo ocet (L) Sgma-estcted paametezato Effect Itecept Tme Eo Effectve hypothess decomposto eg. of MS F p Feedom epedet vaables: ocet Pedcto vaable: Tme Quck fülö: All effects ocet *x; 0.95 of.it. Va-e degadálódás egyáltalá? dötés? 00 ocet scale! Tme Stabltásvzsgálat 4

22 Raw Resduals Pedcted vs. Resdual Values epedet vaable: ocet (Aalyss sample) Pedcted Values.0.5 Nomal Pob. Plot; Raw Resduals epedet vaable: ocet (Aalyss sample) Expected Nomal Value Resdual Stabltásvzsgálat 43 Scatteplot of ocet agast Tme L.sta 3v*c ocet *x; 0.9 of.it ocet Tme ocet New 75 hóap, az. sazs adataból 50 hóap Haszosak bzoyult (a gyátó szempotjából) a sazsok egyesítése. Stabltásvzsgálat 44

23 A lépések: Jó-e a leás modell Homogeety of slopes, ezduumok Páhuzamosak-e az egyeesek Homogeety of slopes, -/ összehasolítás Ha ge, azoos-e a tegelymetszetük s Aalyss of covaace, A-/ összehasolítás Ha ge, egyetle egyeest lleszthetük Smple egesso, kof. sáv Stabltásvzsgálat 45