A másodlagos károsodások következményei, kezelésük és a megelőzés lehetőségei a súlyos agykárosodást szenvedett betegek rehabilitációja során

Átírás

1 A másodlagos károsodások következményei, kezelésük és a megelőzés lehetőségei a súlyos agykárosodást szenvedett betegek rehabilitációja során Doktori tézisek Dr. Dénes Zoltán Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kullmann Lajos egyetemi tanár Hivatalos bírálók: Dr. Mészáros Tamás egyetemi tanár Dr. Iványi Zsolt Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Géher Pál egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Alföldy Ferenc egyetemi tanár Dr. Pentelényi Tamás Ph.D. Dr. Szerb Imre Ph.D. Budapest 2006.

2 Bevezetés Betegség vagy baleset következtében az emberi szervezetet, az idegrendszert érintő károsodások átmeneti vagy végleges funkciózavarokat okozhatnak. A károsodott funkciók kezelését, a megmaradt képességek fejlesztését és a kiesett funkciók pótlását a rehabilitáció során végezzük, függetlenül attól, hogy a primer károsodás vagy a kezelések során kialakult másodlagos károsodás okozta a funkcióvesztést. A baleset során létrejövő az agysérülésből eredő károsodás mellett a másodlagos károsodások határozzák meg a beteg helyreállásának további lehetőségét, a rehabilitáció során elérhető funkcionális állapotot és a beteg későbbi életminőségét. Ezért az egészségügyi ellátás során a másodlagos károsodások kialakulásának megakadályozása legalább olyan jelentőségű, mint a primer prevenció. Az agysérültek ellátásának, majd rehabilitációjának eredményességét, melynek funkcionális eredményét a rehabilitációs osztályról történő kibocsátáskor, majd a kontroll vizsgálatok alkalmával, a társadalomba való visszailleszkedést figyelemmel kisérve, fél vagy egy évvel a baleset után mérjük, a primer ellátás szakszerűsége jelentősen befolyásolja. A súlyos agysérültek centrumban történő ellátása esetén a halálozási mutatók 20% körülire leszoríthatók, míg kisebb tapasztalattal rendelkező intézményekben 50%-ot is meghaladják. A súlyos agysérült betegek különösen veszélyeztetettek a szekunder károsodások kialakulása szempontjából. A baleset vagy károsodás után az intenzív osztályon az életfontosságú folyamatok fenntartása érdekében különböző beavatkozásokra kerülhet sor: tracheostoma, gépi lélegeztetés, intracraniális nyomásmérés, mesterséges táplálás biztosítása, gastrostoma, műtétek. Az életet veszélyeztető szövődmények elhárítása, az intenzív kezelés hosszabb ideig tartó (akár hetek vagy hónapok) immobilitással járhat. Az immobilizációs szindróma tüneteinek kialakulását - megfelelő szemlélettel - már a primer ellátó osztályokon kell megelőzni. Ezért az intenzív osztályokkal különösen fontos a rehabilitációs szakemberek együttműködése, hiszen az átvétel után a keletkezett szövődmények kezelése általában a rehabilitációs osztályon történik, a megelőzés viszont már az akut ellátás idején szükséges. Minél korábban, minél kevesebb szövődménnyel kerül a beteg rehabilitációra, annál gyorsabb és eredményesebb rehabilitáció várható. A korai átvétel feltétele természetesen, hogy a rehabilitációs osztályok szakmai és finanszírozási szempontból is képesek legyenek ilyen súlyos állapotú betegek biztonságos ellátására. A korai intenzív rehabilitáció segítségével a szövődmények száma, a kórházban tartózkodás időtartalma egyaránt csökkenthető lenne, mert kevesebb szövődményt kellene kezelni. 2

3 Célkitűzések I. A súlyos agysérülést követően kialakuló legfontosabb másodlagos károsodások meghatározása. II. A másodlagos károsodások kezelésére új eljárások-, kezelési stratégiák kidolgozása. III. A másodlagos károsodások rehabilitációt befolyásoló hatásának vizsgálata. IV. A másodlagos károsodások megelőzésére irányuló új eljárások kidolgozása. V. A másodlagos károsodások megelőzésére irányuló tevékenységek eredményeinek vizsgálata. Betegek és módszerek Az Országos Orvosi Rehabilitációs Intézet Koponya-agysérültek Rehabilitációs Osztályán év folyamán 301 beteget kezeltünk. A betegek közül 166 szenvedett baleset következtében súlyos agykárosodást. A baleset következtében súlyos agykárosodást szenvedett betegek adatait retrospektívan dolgoztam fel, amelyet egy adatlap kitöltése segített ( Adatlap a súlyos koponya-agysérültek ellátásáról ). Az adatlap megszerkesztése során figyelembe vettem az American Congress of Rehabilitation Medicine ajánlásait is. Traumás vagyis baleset következtében létrejövő agykárosodáson a nem veleszületett, nem degeneratív, hanem külső mechanikai erő következtében létrejövő bántalmat értünk, amely részleges vagy teljes tudatvesztéssel járhat, és következményeként az agyműködés motoros, kognitív és/vagy pszicho-szociális funkcióiban átmeneti vagy végleges károsodás alakulhat ki. A rehabilitációt igénylő súlyos agysérült betegek több mint 2/3-a baleset következtében sérül, kisebb részük egyéb ok miatt válik károsodottá: anoxia (reanimáció, agyi keringési zavar során), stroke vagy egyéb agyi érmalformáció, agytumor, központi idegrendszeri betegség, műtéti beavatkozás. A traumás agysérült páciensek egységes csoportként kezelhetők, míg a többi beteg kezelése részben, a kimenetelt vizsgálva pedig jelentősen különböznek ettől, ezért rehabilitációjuk is külön, más szempontok figyelembe vételével értékelhető. A 166 balesetes betegnél az agysérülés súlyosságát a Glasgow Coma Scale alapján a nemzetközi gyakorlatnak megfelelően soroltuk be. A betegek átlagéletkora 33 év (8-83) volt. A betegek többsége (125/166) közlekedési balesetben sérült, a többiek pedig magasból esés, verekedés, lövés vagy robbanás következtében. Az intenzív osztályról közvetlenül 64-, második helyről (pl.: traumatológia, 3

4 idegsebészet vagy neurológia) 18 beteget vettünk át. A többi esetben még több osztályon töltött hosszabb vagy rövidebb időt a beteg, míg végül a rehabilitációs osztályunkra került. A balesettől számolva átlagosan az 50. (21-177) napon vettük át a betegeket rehabilitációra, 35 napon belül mindössze 45 beteget. Felvételkor 83 beteg hemipareticus, 54 tetra-, 1 parapareticus volt, míg 28 betegnél nem észleltünk paresist. 27 beteget vegetatív, 38-at pedig minimálisan tudatos állapotban vettünk fel. Eredmények A súlyos agysérült betegek ápolási ideje átlagosan 53 nap (8 144) volt, de 43 betegnél adaptációs szabadság után visszavételek is történtek (1-6 alkalommal). Ha az ismételt ápolási időket is beleszámoljuk, akkor a betegek átlagos ápolási ideje 75 nap (8 289) volt. Otthonába 142 pácienst bocsátottunk, ápolási osztályra 4 beteget helyeztünk. Nem tervezett áthelyezés (szövődmény miatt) 20 alkalommal fordult elő (8 %). A tracheostomával érkezett 46 betegből - kezelésünk során - 33 beteget dekanüláltunk. Légzési elégtelenség miatt 5 retracheostomiára vagy kanül visszahelyezésre volt szükség, 7 esetben tracheastenosist kellett ellátnunk. A trachea károsodásának következtében kialakuló stenosis átlagosan 3 hónappal sérülést követően alakult ki. Állandó hólyagkatéterrel 59 beteg érkezett, 56 esetben sikerült a katétert eltávolítani. A súlyos agysérült betegek 20%-a alultápláltan érkezett a rehabilitációs osztályra és 25 %-a részlegesen vagy teljesen mesterséges táplálásra szorul. Percutan endoscopos gastrostomával (PEG) 57 beteg érkezett, 5 betegnek pedig - a biztonságos táplálás biztosítása céljából - a rehabilitáció során készíttettünk PEG-át. A 166 betegből 59 beteg rehabilitációja szövődménymentes volt, 107 betegnél szövődmények kezelésére is szükség volt. A felvételkor észlelt szövődmények: kontraktúra 78, decubitus 58 és heterotop ossificatio 28 esetben fordult elő. A rehabilitáció során kezelt súlyosabb szövődmények: súlyos tüdőinfekció 23, súlyos húgyúti infekció 19, szepszis 4, urethra szűkület 2, hólyagkő 3, orchitis 1, cornea fekély 2, súlyos alultápláltság 6, mélyvénás thrombosis 2 esetben fordult elő. Kontraktúra miatt gipsz redressziót 17, kontraktúra miatt ortopéd műtétet 44, decubitus plasticát pedig 2 esetben végeztünk. A spasticitás csökkentése érdekében intrathecalis baclofen kezelést 1-, botulinum A toxin kezelést 5 alkalommal végeztünk. A betegek Barthel Index átlaga a felvételkor 20, kibocsátáskor 56, egy évvel a baleset után 70 volt. Ötven beteg ért el Barthel Index 100-t az első kibocsátáskor. Otthonába 142 páciens távozott osztályunkról, akut osztályra 20, és ápolási osztályra 4 beteg került. 4

5 Megbeszélés A súlyos agysérülést szenvedett beteg helyreállását, az elérhető önellátás mértékét, és a társadalomba történő visszailleszkedést általában több tényező befolyásolja. Ezek közül alapvető jelentőségű a primer neurológiai károsodás mértéke (jellege), a másodlagos károsodások (szövődmények), a beteg általános állapota (tápláltsága, terhelhetősége), az életkor és a páciens társadalmi-gazdasági helyzete is. A rehabilitációs osztályon a beteg felvétele során a másodlagos károsodások- és a fenyegető szövődmények felmérésére is szükség van, hiszen ezek alapvetően meghatározzák a végezhető rehabilitációs tevékenységet. A felvételkor észlelt leggyakoribb szövődmény a különféle kontraktúrák, amelyek ha kisebb mértékűek, akkor lényeges funkció zavart nem okoznak, konzervatív úton kezelhetők, de ha jelentős mértékűek, akkor a funkciók visszaszerzését - vagy akár az ápolást is lehetetlenné tehetik. Ilyen esetekben azonnali beavatkozásra van szükség. A kontraktúrák miatt nem pozícionálható beteg esetében sürgősen műtétet kell végezni az ápolhatóság biztosítása érdekében. Így érhető el, hogy a beteget pozícionálni, forgatni és biztonságosan táplálni lehessen, valamint a légzési- és kiválasztási funkciók is biztosítva legyenek. A decubitusok gyógyulására megfelelő pozícionálás és táplálás biztosítása nélkül szintén nincs esély. Ha a szövődmények elhárítása nem sikerül, akkor a beteg élete is veszélybe kerülhet. Az alsó végtagon a legtöbb műtéti beavatkozást equinus kontraktúra miatt kellett végezni. Átlagos esetben egy equinus kontraktúra - amely a beteg felállítását és járását akadályozta, és műtéti beavatkozást is igényelt - legalább egy hónappal-, egy térd kontraktúra pedig minimum 2 hónappal hosszabbította meg betegeink rehabilitációs idejét. A talectomia műtétet a legsúlyosabb láb deformitások korrekciójára többnyire szekunder műtétként - sikerrel alkalmaztuk, 10 év alatt ( ) 5 felnőtt betegen, 9 végtagon végeztük el. Az elmúlt száz évben ezt a műtéti típust már szinte csak a gyermekek láb deformitásának kezelésére használták a felnőtt betegek esetén talán feledésbe merült. A súlyos csukló-deformitások korrekciójára a műtéti lehetőségek közül jó eredménnyel alkalmaztuk a csukló arthrodesist az elmúlt 8 évben 7 betegen, 8 végtagon. A műtéti indikáció a kézfunkció javítása vagy az ápolhatóság biztosítása volt, de az önellátási képességben és az életminőségben is jelentős javulását értünk el a csukló jó helyzetben történt stabilizálásával. Az egyik legsúlyosabb funkciózavart okozó szövődmény a heterotop ossificatio kezelésével jelentős tapasztalatokat szereztünk, tíz év alatt (1990 és 2000) 31 beteg 34 csípő, 5 térd és 7 könyök ízülete körül végeztünk műtéti beavatkozást jó eredménnyel. Heterotop ossificatio miatt műtéti beavatkozást - funkciójavítás céljából - a rehabilitáció menetébe illeszkedően 5

6 egy-másfél évvel a baleset után javasolunk végezni, amikor a beteg együttműködése megfelelő, és az izomfunkció javulás eredménye már értékelhető. A kontraktúrák kialakulásának egyik meghatározó tényezője a spasticitás, amelynek kezelésében jelentős eredményt értünk el az intrathecalis baclofen kezelés (baclofen pumpa) és a botulinum A toxin kezelések bevezetésével. Tapasztalataink alapján a tracheakanül eltávolítását megelőzően fiberoscopos gége és trachea vizsgálat elvégzését kötelezőnek tartjuk a súlyos agysérültek rehabilitációja során. Megállapítottuk, hogy a súlyos agysérült betegek szonda táplálásának biztonságos módja - 3 hétnél hosszabb időre tervezve - a PEG. Az alultápláltság következtében a szövődmények száma és a kezelés időtartama egyaránt növekedett. A súlyos agysérült betegek rehabilitációja során az állandó hólyagkatéter használatát nem tartjuk indokoltnak. A katéterrel érkező betegekből kondicionálás után az állandó hólyagkatétert mielőbb el kell távolítani a szövődmények elkerülése céljából. A retenció vizsgálatára az ágy mellett használható ultrahangos hólyag-kapacitásmérőt vezettük be. A még fekvő állapotú decubitusos súlyos agysérült beteget először pozícionálható (hason fekvés is), ágyban forgatható, vagyis ápolható állapotba kell hozni, mert a felfekvések gyógyulása csak a tehermentesítés megoldásával várható. A csontos alap feletti felfekvések (sacrum, trochanter major femoris) fedésére a félvastag plastica nem alkalmas, csak a lebenyelforgatásos eljárás. A tevékenységeink mérésére a nemzetközi irodalomban is használt skálákat (Barthel Index, FIM, GOS) alkalmaztunk, valamint minőségi indikátorokat fejlesztettünk ki, alkalmaztunk, és publikáltunk. A legfontosabb tevékenységeink végzéséhez protokollokat készítettünk: Állandó katéter eltávolítási protokoll, Percutan Endoscopos Gastrostoma /PEG/ Készítési és kezelési protokoll. Ezeket publikáltuk a szövődmények elkerülése, csökkentése érdekében. Az osztályunkra átvett betegeken észlelt és a kezelt szövődmények száma és súlyossága az irodalomban közölt adatoknál magasabb, amely az országos ellátási területnek, az ilyen nehézségű betegek ellátásával szerzett tapasztalatainknak köszönhető. A helyben meglévő kibővített team (ortopéd sebész, szeptikus sebészet, bronchológus fiberoscoppal, aneszteziológus) ehhez a tevékenységhez nélkülözhetetlen. Az országból ide kerülnek a legsúlyosabb, szövődményes esetek. A többszörösen funkciókárosodott (motoros, kognitív, kommunikációs, pszicho-szociális problémák) súlyos agysérült betegek rehabilitációját csak olyan centrumban érdemes végezni, ahol az ilyen betegek ellátására specializálódott team-ek dolgoznak. 6

7 Következtetések (az értekezés új eredményei) 1. Ez az első hazai klinikai adatokkal alátámasztott vizsgálat, amely a súlyos agysérültek rehabilitációja során kezelt legfontosabb másodlagos károsodásokat meghatározta, és a kidolgozott kezelési eljárásokat módszeresen értékelte. 2. Bizonyítottam, hogy a súlyos agysérültek rehabilitációjának eredményességét a primer károsodások mellett a szekunder károsodások határozzák meg. 3. Meghatározásra kerültek a súlyos agysérültek rehabilitációja során kezelt leggyakoribb másodlagos károsodások és azok előfordulási gyakorisága: kontraktúrák 47%, decubitusok 35%, heterotop ossificatio 17%, malnutritio 20%, légúti- (14%) és húgyúti (11%) infekciók. 4. Az immobilizációs szindróma fogalmának, komplex tüneteinek meghatározása, valamint a prevenció módjainak leírása korábban a magyar szakirodalomban még nem szerepelt. 5. A felnőtt súlyos agysérült betegek esetében funkciójavítás (járásjavítás vagy a járóképesség elérése) céljából végeztük, és a hazai irodalomban először közöltük a lábdeformitások korrekciójára a következő műtéti eljárásokat: m. tibialis anterior ín részleges transpositioja és talectomia. 6. A felnőtt súlyos agysérült betegek esetében a felső végtagon alkalmaztuk és publikáltuk a csukló műtéti elmerevítését a kézfunkció javítása vagy az ápolhatóság biztosítása céljából. 7. A jelentős rehabilitációs problémát okozó heterotop ossificatio műtéti kezelésének módszerét dolgoztuk ki, és a tapasztalatainkról a hazai irodalomban elsőként számoltunk be. 8. A tracheakanül eltávolítását az általunk kidolgozott protokoll szerint végeztük, és a szövődményes esetekben a trachea szűkület áthidalására műanyag T stent beültetését a rehabilitációs osztályon végeztük az országban egyedülállóan. 9. Kimutattam, hogy a súlyosan alultáplált agysérült betegek kórházi osztályos rehabilitációja hosszabb ideig tart, az észlelt és kezelt szövődmények száma nagyobb, és a funkcionális állapotukban a javulás lassabb, mint a normál tápláltságú páciensek esetében. 10. A retenció mérésére mobil, UH-os hólyagtérfogat-mérő készüléket vezettünk be - Magyarországon először, mellyel a katéterezések számát évente 150-nel sikerült csökkenteni az osztályunkon. 7

8 11. Bizonyítottam, hogy a súlyos agysérült betegek decubitusának kezelését a rehabilitáció folyamatába kell illeszteni. Az agysérülésből való helyreállás folyamatát elősegítő mobilizálás előbbre való, mint a decubitus végleges megoldását szolgáló plastica, amely 3-4 hetes immobilizációval is járhat. 12. A súlyos agysérült betegeknél a spasticitás az egyik oka a kontraktúrák kialakulásának. A több végtagot érintő erős spasticitás esetében az intrathecalis baclofen kezelés (gyógyszeradagoló pumpa implantációja) a megfelelő megoldás a spasticitás csökkentése érdekében. Cerebralis eredetű spasticitás esetében baclofen pumpa beültetését az országban először indikáltuk, és a betegeket azóta is gondozzuk. 13. Traumás agysérülést szenvedett felnőtt hemiparetikus betegek felső végtagján a spasticitás lokális kezelésére botulinum A toxint először alkalmaztam és publikáltam idehaza. 14. A minőségi indikátorok közül a nem tervezett áthelyezések vizsgálatát először végeztem és publikáltam Magyarországon. 8

9 Saját publikációk jegyzéke Az értekezés témájában megjelent első szerzős közlemények: 1. Dénes Z. Kállay M. Vass M.: Központi idegrendszer-károsodás utáni csípőtáji heterotop ossificatio műtéti kezelése. Magyar Traumatológia 1995;38: Dénes Z.: Az immobilizációs szindróma. Orvosi Hetilap 1996;32: Dénes Z.: Az immobilizáció hatásai és elhárításuk. Praxis 1996;5: Dénes Z. Fehér M: A szövődmények jelentősége a koponya-agysérült betegek rehabilitációja során. Rehabilitáció 1997;7: Dénes Z, Till A.: Rehabilitation of patiens after hip disarticulation. Arch Orthop and Trauma Surg 1997;116: Dénes Z: A lábdeformitások kezelése a neurológiai károsodást szenvedett betegek mozgásszervi rehabilitációja során. Magyar Traumatológia 1997;40: Dénes Z: Tesztek használata a mozgásszervi rehabilitációban. Rehabilitáció 2000;4: Dénes Z. Fehér M. Lantos Á. Vass M.: Az anoxiás agykárosodást szenvedett betegek rehabilitációja a reanimáció után. Orvosi Hetilap 2000;26: Dénes Z.: Tartós fekvés fertőzések antibiotikum. Praxis 2001;10: Dénes Z. Fehér M. Lantos Á. Vass M. Döngölő L. Mészáros K. Harsányi L.: Súlyos agykárosodást szenvedett betegek mesterséges táplálásával szerzett tapasztalataink a neurorehabilitáció során Rehabilitáció 2002;12(4): Dénes Z. Kállay M.: A heterotop ossificatio műtéti kezelésével szerzett tapasztalataink a neurorehabilitáció során Magyar Traumatológia 2003; 46(1) Dénes Z, Baranyai L, Fehér M, Lantos Á, Vass M: A tracheostomás betegek ellátásával szerzett tapasztalatok a neurorehabilitáció során. Rehabilitáció 2003;13(3,4): Dénes Z. Kertész Gy. Fehér M. Bábel T: Az intrathecalis baclofen kezelés magyarországi gyakorlata. Rehabilitáció 2004;14(2): Dénes Z. Lantos Á. Laki M: Az állandó hólyagkatéter eltávolításának problémája a neurorehabilitációs osztályon, Új, nem invazív (ultrahangos), mobil hólyagtérfogat mérő eszköz használata. Rehabilitáció 2004;14(2): Dénes Z: The influence of severe malnutrition on rehabilitation in patients with severe head injury. Disability and Rehabilitation 2004;(26)19:

10 16. Dénes Z: Minőségi indikátorok alkalmazásával szerzett tapasztalatok a rehabilitációban, A nem tervezett áthelyezések vizsgálata. Rehabilitáció 2004;14(3): Dénes Z, Bölcsházy Z, Kállay M: A rehabilitációt akadályozó súlyos lábdeformitás kezelése talectomiával. Magyar Traumatológia 2005;48: Dénes Z: Baleset következtében súlyos agykárosodást szenvedett betegek rehabilitációjának eredményei. Orvosi Hetilap 2005;47: Dénes Z, Kállay M, Bölcsházy Z: A súlyos csuklódeformitás kezelése arthrodesissel a neurorehabilitáció során. Magyar Traumatológia 2006;közlésre elfogadva 20. Dénes Z, Fehér M, Várkonyi A: A felső végtagi spasticitás kezelése botulinum A toxinnal Ideggyógyászati Szemle 2006;közlésre elfogadta Az értekezés témájában megjelent nem első szerzős közlemények: 1. Turáni E, Baranyai L, Dénes Z, Kertész Gy: Posztreszuszcitációs állapot életminőséget meghatározó szövődménye. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2000;30: Bábel B. T. Kertész Gy. Fehér M. Dénes Z. Komoly S. Benoist Gy. Klauber A: Az intratekális Baclofen kezelés módszertana. Rehabilitáció 2003;13(1): Egyéb nem az értekezés témájában megjelent - közlemények: 1. Novák J. Dénes Z. Gelencsér F: Égési sérülést követő sebfertőzés, sepsis néhány tanulsága. Honvédorvos 1989;2: Dénes Z. Vass M: Alkoholos eredetű polyneuropathiás betegek mozgásszervi rehabilitációja. Rehabilitáció 1995;5: Dénes Z. Szél I: Combnyaktáji törést szenvedett hemiplég betegeink rehabilitációs eredményei. Magyar Traumatológia 1995;38: Dénes Z.: Diffúz hypoxiás agykárosodást szenvedett betegek rehabilitációja a reanimáció után. Rehabilitáció 1997;7:

11 5. Dénes Z. Varga M: A poliomyelitis és a postpolio-syndroma. Orvosi Hetilap 2001;28: Dénes Z: A súlyos agykárosodást szenvedett betegek táplálása a rehabilitáció során. Fresenius Kabi INFO III./9. 7. Dénes Z: Változások egy osztály életében, huszonöt éve alakult meg a Koponyaagysérültek Rehabilitációs Osztálya. Rehabilitáció 2004; 14 (2): Dénes Z. Lantos Á. Vass M. Thomka M: A poszttraumás epilepszia előfordulása és kezelési stratégiája a rehabilitációs osztályon. Rehabilitáció 2006;16: Könyvfejezetek: 1. Fehér M. Dénes Z: Neurológiai betegek rehabilitációja. in: Orvosi Rehabilitáció, szerkesztette Katona Ferenc és Siegler J. Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest, Dénes Z: A perifériás idegkárosodás utáni rehabilitáció. in: Orvosi Rehabilitáció, szerkesztette Katona Ferenc és Siegler J. Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest,