Haematológia. A vér alakos elemei

Átírás

1 Haematológia A vér alakos elemei 45% sejtes állomány Vörösvértest (vvt) 4-5 T/L T=tera=10 12 Fehérvérsejt (fvs) 6-8 G/L G=giga=10 9 Reticulocyta vvt-k 1-2%-a Neutrophyl granulocyta ~65% Lymphocyta 30-35% Eosinophyl granulocyta 1-2% Basophyl granulocyta 0.5-1% Monocyta 2-8% Thrombocyta(tct) G/L 1

2 A vérképzés folyamata A vvt képzés szabályozása Erythropoetin -Elsősorban hipoxia hatására képződik a vese peritubuláris interstitális sejtjeiben. -Termelését fokozza még a cortisol, a thyroxin, a növekedési hormon és az androgének. A vvt képzéshez más szubsztrátok és vitaminok is szükségesek: fehérje (globin szintézis), Fe (haem szintézis), fólsav és B 12 vitaminok. (sejtosztódás), B 1,2,6 vitaminok (haem szintézis), C vitamin (Fe- felszívódás). A korai progenitor sejtek osztódását serkenti az IL-3. 2

3 Anaemia fogalma felnőttkorban Nő: Férfi Htc <37% < 41% Vvt( x /l) < 3,9 <4,5 Az anaemiás beteg vizsgálatának szempontjai Congenitalis anaemia családi anamnézis helytelen diéta vérzés (korábban vagy aktuálisan fennálló) vérképzőszervi betegség Fizikális vizsgálat Sápadt nyálkahártyák, töredező körmök tachycardia tachypnoe glossitis Nyilvánvaló eltérések: lymphadenomegalia, hepatosplenomegalia, tapintható tumor 3

4 A conjuctivalis mucosa és a körömágy sápadtsága súlyos anaemias betegnél Anaemia laboratóriumi paraméterei Htc, hgb, vvt MCH: átlagos sejt Hgb tartalma MCV: átlagos sejt volumen MCHC: átlagos sejt Hgb concentációja Reticulocyta szám RTC csontvelői hiperplázia, hemolízis (akár 50%) vérzés RTC ineffectív erythropoesis csontvelő kóros működése (hypoplasia, infiltratio) vashiány, B12, fólsav hiány EPO hiány 4

5 Anaemiák kórélettani felosztása Csökkent képzés csontvelői ok (aplasticus) hiány anaemia (vashiányos) Fokozott pusztulás (Corpuscularis,extracorpuscularis haemolysis) Vérvesztés Plazma térfogat csökkenés- exsiccosis (htc nő, vvs térfogat nem) terhesség (plazma volumen nő ) gyors vérvesztés ( teljes vér volumen csökken) Anaemiák felosztása vvt méret (MCV) szerint Normochrom, normocytas Chr. betegségek Microcyter Vashiány Thalassemia Chr. betegség Macrocyter Megaloblastos ( fólsav, B 12 hiány) Nem megaloblastos MDS 5

6 Anaemiák felosztása Hgb tartalom szerint (MCH) Hypochrom anaemia Vas emelkedett > thalassaemia > myelodysplasia Vas és ferritin csökkent > vashiányos anaemia Normochrom anaemia RTC emelkedett RTC csökkent Hyperchrom anaemia > haemolitikus anaemiák > vérzéses anaemia > aplasticus, renalis anaemia RTC norm: megaloblastos (B12 és folsav hiányos) Mikrocytaer anaemiák Vashiányos anaemia A vas a 6. leggyakoribb elem a földkéregben Az összes anaemia 80%-a! Európában a reproduktív korú nők 10%-a vashiányos! 6

7 Vashiány, kóroki tényezők: elégtelen vasbevitel (egyoldalú, hiányos táplálkozás), csökkent vasfelszívódás (gyomor- és bélbetegségek, a vasfelszívódást gátló hatású gyógyszerek), esetleg fokozott szükséglet (terhesség, növekedés, sportolók) fokozott vas veszteség (nyilvánvaló, vagy rejtett vérzés, metrorrhagia) miatt nem áll rendelkezésre a szükséges vasmennyiség Fe-hiány értékelése 7

8 Alacsony vasszint okai: I. vashiány II. idült gyulladás, daganat, fertőzés Vashiány esetén nő a transferrin szint Gyull, tu, fertőzéskor csökken a transferrin Se ferritin ( tárolt vas > mérgező formától véd) szint jól korrelál a szervezet vasszintjével. Vashiányos anaemia > ferritin csökken A Fe-hiányos anaemia jellemzői Mikrocitás hipokróm anaemia (károsodott haem szintézis) MCV fl MCH 28pg alatt Minimális vvt szám kb. 3 T/L Céltábla sejtek Hipoproliferatív csontvelő Gyenge reticulocyta reakció 3-4 napon belül 8

9 A Fe-hiány egyéb következményei Stomatitis angularis, fájdalmatlan glossitis, lapos, esetleg konkáv körmök, hajhullás, száraz bőr, bőrviszketés Vashiányos anaemia Elsőként a vérzést kell kizárni! Széklet vér kimutatása > haemoccult teszt > guajak próba Nőgyógy. és urológiai kivizsg. Felszívódási zavar Kevés bevitel Th: Kiváltó ok megszüntetése Anaemia korrigálása, vasraktárak feltöltése vaskészítménnyel 4-6 hónapig, (ferro-szulfát, v. ferroglukonát) Parenterális kezelés ritkán szükséges (intolerancia, felszívódási zavar, tervezett műtét) 9

10 Chronicus betegségekhez társuló anaemia CHR gyulladásos betegségek fertőzések. tüdőtályog, tbc, osteomyelitis, pneumonia, endocardiitis nem infect betegségek Rheumatoid arthritis, SLE, sarcoidosis, Crohn Megaloblastos anaemiák B12 hiányos anaemia B 12 a gyomorban az intrinsic faktorral komplexet alkot felszívódás: distalis ileum (anaemia oka: diéta, gyomorműtét, anaemia perniciosa, malabszorpció) Fólsav hiányos anaemia Felszívódás: felső vékonybél szakasz Anaemia oka: alultápláltság (alkoholizmus), fokozott szükséglet, malabsorptio, gyógyszerek (fólsav antagonista) Réz hiányos anaemia C-vitamin hiányos anaemia 10

11 Anaemia perniciosa A gyomor fali sejtei vagy a IF ellen antitest képződik Atrophiás gastritis, achlorhydria jellemzi kék szem koraiőszülés, familiáris B12 vit hiány tünetei: Triász: haematológiai, GI, idegrendszeri Ineffektív erythropoesis, intramedullaris haemolysis Anaemia tünetei: fáradt, sápadt, súlyos > enyhe icterus Gastritis A típus, atrophiás nyelv mely ég, vörös Idegrendszer: funicularis myelosis (myelinhüvely károsodás) Járásbizonytalanság, paresis, piramisjelek, vibrációérzés zavara (mélyérzés zavar), polyneuropathia > bizsergős paraesthesia Folsavhiány tünetei: Megaloblastos anaemia Terheseknél fokozott a kockázat KIR fejlődési zavarra! > terhesek folsav pótlása 11

12 Anaemia perniciosa labor eltérések Htc Macrocyter anaemia (MCH 34pg felett, MCV 95 fl felett) Se bi (ineffektív erythopoesis és haemolysis miatt), se vas LDH Klinikai tünet. sápadt icterus, splenomegalia nincs Anaemia perniciosa Diagnosztika: Kóros Schilling teszt Autoantitest kimutatható Gastroscopia Th: oki kezelés B12 parenteralis adása, szájon át IF nélkül csak 1% szívódik fel > i.m. adandó 100ug Fólsav: per os 5mg/nap 12

13 Haemolyticus anaemiák Defíníció: Fokozott vvs destructio következtében kialakuló anaemia Következmény: erythropoeticus hyperplasia a csontvelőben RTC nő vvs élettartam rövidül (Cr 54 jelzett vvs élettartam és seqzestratio helye lehet lép, máj Csökkent vvt élettartam - hemolitikus anaemiák Hemolitikus anaemiák osztályozása Corpusculáris: a vvt-k valamilyen (általában genetikus) károsodása (membrán defektus, enzim-hiány, kóros Hb). Transzfundált vvt norm. élettartamú! Extracorpusculáris: Környezeti tényezők (általában szerzett) hatására csökken a vvt-k élettartama. Transzfundált vvt is csökkent élettartamú! 13

14 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Membrán károsodások Örökletes spherocytosis: A.D. A vvt-k gömb alakúak A spectrin szintézis kóros. Örökletes elliptocytosis: A vvt-k ellipszis alakúak. A spectrin-actin kötés zavart Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Örökletes spherocytosis Csökken a membrán rugalmassága és plaszticitása. A kapillárison való áthaladás során a membránból fragmentumok szakadnak le, a vvt alakja gömbölyű lesz. A lép fokozottan bontja a kóros morfológiájú vvt alakokat. Hemolitikus anaemia, fokozott osmoticus fragilitás, hullámzó mértékű icterus és splenomegália jelenik meg. Th: (pl. ha már bilirubin vesekő is kialakul) splenectomia 14

15 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Örökletes elliptocytosis Hemolitikus anaemiák -corpusculáris formák Paroxysmális nocturnális haemoglobinuria Szerzett clonális corpusculáris defektus. A felszíni kötőmolekula hiánya Ezek a fehérjék az aktivált complementtel szemben védik a vvt-ket. A TCT-kat is érinti, azokat a complement aktiválja. A haemolyticus anaemia, splenomegália, vénás thrombosis hajlam jellemzi a klinikai képet. 15

16 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák II. Enzim hiányok Glucose-6-phosphate dehydrogenase 200 millió embert érint a világon! X-hez kötött recesszív, sok fajtája van > változó súlyossággal Károsodott a glükóz direkt oxidáció, kevés a NADPH 2, az aktív glutathion (GSH) szintje csökken, a vvt-k oxidatív károsodása várható, különösen olyan fokozott oxidációval járó állapotokban, mint fertőzések, acidosis, uremia A hemolízis az idős vvt-kre korlátozódik, a fiatal alakok védettek. Haemoglobin Felnőtt haemoglobin fajták: HgB A (α2,β2) - felnőtt HgB F (α2,γ2) - magzati> nagyobb O2 affinitás HgB A2 (α2,δ2) - felnőtt 16

17 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák III. Haemoglobinopathiák- Kóros haemoglobin szintézise Sarló sejtes anaemia: autosomális recesszív betegség. A heterozigoták hordozzák a hajlamot USA afro-amerikai lakosságát 8%, Ny-Afrikáét 20-30%-ban érinti > védelem a malária ellen A homozigoták sarlósejtes anaemiában szenvednek. A HbS β-láncában a 6. aminosav Glu helyett Val. Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Sarló sejtes anaemia A desoxi-hbs, oldékonysága csökken, a vénás keringésben a HbS egy része kristályokat képez. A vvt-k sarló alakot vesznek fel. A kóros alakú vvt-ket a lép fokozottan kiszűri. Homozigóták súlyos anaemia krízisekkel! Krízis idején a kapilláris-elzáródások szerv károsodásokhoz vezetnek. Érintett lehet a lép, a szív, az agy, a tüdő, csont stb. Lábszár fekélyek, pulmonális hypertensio, retina leválás, a vesében papillaris necrosis alakulhat ki. 17

18 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Sarló sejtes anaemia kéz és láb szindróma A gyakori kis kézcsontok fájdalmas dactylitise miatt az ujjak különböző hosszúak! Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Thalassaemia: Csökkent α vagy β lánc szintézis miatt kialakuló betegség. Széles csoport α thalassaemia > az α lánc csökkent termelődésű (α gén 4 helyen) Súlyos esetben in utero elhalás (α4) α 3> súlyos anaemia. 18

19 Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Β thalassaemia: A Hb β-lánc termelés genetikus (autosomális recesszív) hibája Thalassaemia major: A homozigoták meghalnak csecsemő korban vagy major thalassaemiában szenvednek. β- lánc csökkenésével az α- lánc mennyisége nő meg és ezzel együtt nő az anaemia foka is. A 4 α-lánc nem alkot normális Hb-t, kicsapódik > Az erythropoiesis ineffectiv. Még a heterozygotákban is igen kevés a Hb A. Hemolitikus anaemiák corpusculáris formák Thalassaemia major Születés után 3-6 hóval kezdődik az anaemia (elfogy HgbF) Extramedulláris haemopoiesis beindul >hepatosplenomegalia Csontvelő nagyfokú hyperplasiája > csont megvastagszik > furcsa arc. Ineffektív haemopoesis és a transfúziók miatt > vasfelhalmozódás > máj, endokrin szervek károsodása Az ilyen egyének fogékonyabbak fertőzésekre is, melynek hátterében általános legyengülés és a splenomegália következtében kifejlődött leukopenia áll. Labor: hypochrom, mikrocytaer anaemia, RTC nő, se vas és ferritin magas! > Th: vasat megkötni + trafó 19

20 Hemolitikus anaemiák extracorpusculáris formák Okok Mechanikai trauma műbillentyű, billentyű stenosis (vitium) March hemolízis (menetelés, kocogás kemény talajon) A-V shunt-ök kiterjedt endothel károsodás hő-stressz, égés (mikroangiopathiás > DIC, kisér betegség) Hemolitikus anaemiák extracorpusculáris formák Okok (folytatás) Immunhemolízis alloimmun (hibás transzfúzió, Rh incompatibilitás anya és magzat között) autoimmun Meleg típusú (SLE) Hideg típusú (mycoplasma pneumónia, mononucleosis infectiosa) gyógyszer-által indukált (penicillin, sulphonamidok) fertőzés Splenomegália (portalis hypertensio, jobb szívfél elégtelenség) Toxinok uraemiás toxinok kígyó méreg (kobra), pók méreg, arzén Paraziták malária 20

21 Hemolitikus anaemiák Következmények Az anaemiák általános következményein kívül. Indirekt hyperbilirubinaemia, sötét vizelet és széklet Haptoglobin csökken Haemoglobinuria (szabad Hb a vérben), tubularis károsodás (ATN). Magas reticulocyta szám (a csontvelő kompenzációs kísérlete) > splenomegalia Krónikus hemolízisben idővel Fe-hiány is kifejlődik. Vvt morfológia változás, megváltozott fragilitás Csontvelőelégtelenség formái Primer haemopoeticus rendszer betegsége Elégtelen vérképzés (mennyiségi) Aplasticus anaemia Pure red cell aplasia chr. neutropeniák Kóros vérképzés (minőségi) malignus transzformáció MDS Akut leukémiák 21

22 Aplasticus anaemia Csontvelői aplasia (pancytopenia) > anaemia, leucopenia, trombocytopenia Congenitalis formája: Fanconi anaemia Szerzett formája: idiopathiás (autoimmun folyamat sejthető) > donor őssejtjei ellenben megtapadnak. Secunder forma: radioaktív sugárzás, citosztatikum adása utáni állapot. Aplasticus anaemia 30 év körül a leggyakoribb, de bármikor Anaemia tünetei Neutropenia > gyakran felsőlégúti fertőzések, ritkán generalizálódik (sepsis) TCT > bőr és gingiva vérzés, epistaxis, vérzékenység Nycsomó, máj, lép nem nagyobb!! 22

23 Aplasticus anaemia Labor: Normochrom, normocytas anaemia RTC, Fvs, TCT, Csontvelőben sok zsírszövet Th: kiváltó ok megszüntetése Transfúzió Infectio kontroll Immunszupresszió, androgének Csontvelő transzplantáció Anaemia következményei 23

24 VASTÚLTERHELÉS A szövettani vizsgálattal megfigyelhető jelenséget általában haemosiderosisnak hívják. Ha a vaslerakódás szöveti károsodást is okoz vagy a szervezet teljes vastartalma meghaladja az 5 g- ot, a haemochromatosis kifejezést használják. Primaer haemochromatosis genetikai betegség (6-os chromosoma rövid karján egy egyszerű pontmutatió ) Gastrointestinalis tractusból fokozott mértékben felszívódik fel > leadási nehézségek > felhalmozódás A szervezet teljes vastartalma elérheti az 50 g-ot is! Normális szint nőkben 2,5 g, férfiakban 3,5 g. VASTÚLTERHELÉS 2 fő formája: Focalis haemosiderosis egyéb betegségek következtében alakul ki, elsősorban a tüdőkben és a vesékben (ismétlődő tüdővérzések, haemolyticus anaemia > vese) Ritkán jár tünetekkel. Öröklött haemochromatosis ritkán okoz tüneteket a életév elérése előtt. Az érintett férfiak 80-90%-ának szervezetében 10 g-nál nagyobb mennyiségű vas Nőkben a tünetek inkább a menopausát követően > menstruatió és a terhességgel. Tünetek: a vastúlterhelés klinikai következményei általában későn jelennek meg gyakran a cirrhosis vagy a diabetes az első jel Májműködési zavar > májcc. szívmegnagyobbodással, szívelégtelenséggel, arrhythmiával és ingerületvezetési zavarral jelentkező cardiomyopathia Agyalapi mirigy működési elégtelensége, amely a here atrophiáját és a libidó elvesztését okozza. Ritkábban hasi fájdalom, arthritis 24

25 VASTÚLTERHELÉS Dg: se vas és se ferritin, transzferrin telítettség magas Th: Vérlebocsájtás? Ha anaemia miatt van akkor nem jó módszer Vaschelatképző - deferoxamin (így vizelettel való ürülést serkenti) Szervkárosodás tüneti kezelése Myeloproliferatív betegségek Közös jellemző: A csontvelőben a haemopoesis egy vagy több sejtsorának klonális proliferációja (pluripotens sejt) Ide tartozó betegségek Polycytaemia vera Essentialis thrombocytaemia Myelofibrosis (CML) Gyakran átalakulnak egymásba 25

26 CMPD Chronicus myeloid leukemia (CML) Mo-n évi 200 új eset Polycythaemia vera (PV) Mo-n évi 100 új eset Essentialis thrombocythaemia (ET) Mo-n évi 50 új eset Myelofibrosis myeloid metaplasia-val (MMM) Mo-n évi 50 új eset 26

27 Polycytaemia vera Idiopathiás chronicus myeloproliferatív betegség, melyet a Hb koncentráció és a vörösvértestek számának emelkedése (erythrocytosis) jellemez. A férfiakban picit gyakoribb Az átlagéletkor a diagnózis felállításakor 60 év Gyermekkorban ritka Gyakran a granulocyta és TCT termelődése is fokozott (őssejt eredet) Polycytaemia vera Klinikum: Hiperviszkozitás Hypervolaemia Hypermetabolizmus a tünetek erre vezetők vissza Fejfájás, bőrviszketés (meleg fürdő után!), dyspnoe, látászavar Piros arc, conjuctiva belövellt Splenomegalia (a betegek 2/3-ában) Gyakori vérzések (GI, nőgyógy, cerebrális) illetve trombosisok ) artériás és vénás nem csak a típusos helyeken (agyi, v. portae, perifáriás) Hypertonia Köszvény fekélybetegség 27

28 Polycytaemia vera Diagnosztika és prognosztika: Csontvelő rendszerint hypercellularis Hgb, Htc, vvt szám, magasabb neutrophil és TCT, magas húgysav szint, se EPO, magas B12 vit szint Betegek mintegy 25%-ában csökken a vvt túlélés és az erythropoesist nem tudja a csv. fokozni; anaemia és myelofibrosis alakul ki. 5%-ban AML-ba megy át. Kezelés: Vénasectio, immunszupresszív szerek, myeloszupresszív szerek ECLAP study 1638 PV-s beteg Betegek 38 %-nál thromboticus esemény az anamnézisben 1/4 részben vénás 3/4 részben artériás, főként stroke és TIA, de AMI és perifériás verőér occlusio is Vezető halálok a thromboembolia!! 28

29 Polyglobulia (Hgb emelkedett) ffi: >17,5g/dl, nő: > 15,5g/dl Okai: Primer (PV) Secundaer Kompenzatorikus EPO emelkedés okozza Nagy magasság Tüdőbetegségek Fokozott affinitású Hgb Erős dohányos Methaemoglobin (O2 t megköti, de nem adja le) Kóros EPO termelés (vesebetegség, daganatok) Relatív (általában a folyadékvesztés miatt) Essentialis (primer) thrombocytaemia A betegséget emelkedett thrombocyta szám, megakaryocyta hyperplasia és vérzésvagy thrombosis hajlam jellemzi. Rendszerint éves korban PV is kísérheti 29

30 Essentialis (primer) thrombocytaemia Tünetek/klinikai jellemzők: Gyengeség Vérzés!! - általában enyhe > orr, GI Trombosis!!, ujjelhalások! Nem-specificus fejfájás A kezek és a lábak paraesthesiája Szédülés A betegek 60%-ában splenomegalia (általában kevesebb, mint 3 cm-rel a bordaív alatt) figyelhető meg. Hepatomegalia is kialakulhat. Dg: vérkenet, csv biopsia Th: citosztatikus kezelés, ferezis, aspirin (ha kis kockázatú,nem súlyos) Prognosztika: Átmehet: PV, myelofibrosis, AML 30

31 Magas thrombocytaszám (thrombocytosis)) okai Reaktív Vérzés, Szövetszétesés (trauma, égés, AMI, pancreatitis), Postoperatív időszak, Vashiány, Hemolysis, Malignitás, Krónikus infekció, góc, Kötőszöveti betegségek, Splenectomia után, Veseelégtelenség Endogén Essentialis thrombocythaemia Polycythaemia vera Myelofibrosis Chronicus myeloid leukemia Myelofibrosis (myelofibrosis myeloid metaplasia-val - MMM) Mivel a csontvelő fibroblastjai nem ugyanabból a haemopoeticus clonból származnak a betegség legfontosabb jellegzetessége, a myelofibrosis a primaer folyamatot kísérő, komplikáló reactiv elváltozás. Fokozott interstitialis kollagén és glycoprotein lerakódás A fibrosis másodlagos, az elsődleges a proliferáló myeloid sejtek által termelt humorális faktor túlprodukció: fibroblast growth factor, platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-β (TGFβ), platelet factor-4, IL-1 és β-thromboglobulin. 31

32 Myelofibrosis (agnogen myeloid metaplasia, MMM) Tünetek: Lassú kialakulás Masszív splenomegalia, fogyás, láz, éjszakai izzadás, (B tünetek) Csontfájdalmak, vérzékenység Anaemia, kezdetben leukocytosis, thrombocytosis Leukoerythroblastos vérképzés, könnycsepp VVT-k Diagnosztika Csontvelőaspiratio: punctio sicca megakaryocyta szaporulat a csontvelőben Extramedullaris vérképzés Transformatio AML-be % Myelofibrosis Kezelés: Súlyos anaemia > trafó Citosztatikum Allopurinol (köszvény) Lépbesugárzás, splenectomia (fokozott ineffektív turnover miatt > hypermetabolizmust vált ki) 32

33 Myelofibrosis 33

34 Myelofibrosis Chronikus myeloid leukaemia (CML) Első leírás a betegségről: Wirchow Ph kromoszóma felfedezés: 1960 Nowel-Hungerford Reciprok transzlokáció pontos leírása: 1973 Rowley: t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL fúziós gén: 1985 Davis 34

35 CML Az összes leukaemia 20%-a 95%-ban kimutatható Ph kromoszóma Haemopoetikus rendszer szerzett rendellenessége A rendellenesség érinti az összes Granulo!! Erythro Megakaryocytát Feltehetően a B és T sejtek is érintettek A fő probléma a granulocyták nagymértékű felszaporodása A betegség az esetek 70%-ban akut leukaemiába fordul át a betegség végén! 35

36 CML tünetei Vérképeltérés tünetei: anaemia, vérzések Hypermetabolizmus tünetei: fogyás, éjszakai izzadás Splenomegalia okozta nyomási tünetek Hyperviscositas tünetei: (hyperleukocytosis, thrombocytosis) látászavar, priapismus Hyperuricaemia, vesefunkciós eltérés Infekció Csontfájdalom CML terápiája Hydroxyurea (idősebb betegek részére - bőreltérések) Interferon alfa (± cytosin arabinosid) Imatinib (± kombináció) Lépbesugárzás, splenectomia (palliatív megoldás) Allogén csontvelőátültetés Blastos crisis kezelése az acut leukémiával megegyező Szupportív kezelés (hemoszubsztitúció, allopurinol) 36

37 IMATINIB MESYLATE Glivec, NOVARTIS Brian Druker 1996 Akut leukaemiák Definíció: A hemopoetikus rendszer klonális malignus betegségei, egyetlen sejt malignus transzformációja miatt, amely a HSC (haemop. stem cell ) proliferáció és differenciálódás genetikai zavara következtében alakult ki 37

38 A normális haemopoesis A normális sejt lehetőségei: Proliferáció: Nyugvó állapot: Utódsejt létrehozása Visszatérés a sejtciklusba Differenciálódás Végleges sejtérés Pusztulás Öngyilkos út Fiziológiás szabályozás STAT Növekedési faktor Sejtmembrán Receptor JELÁTVIVŐ RENDSZER SEJTMAG RAS RAF MAPkináz TRANSZKRIPCIÓS RENDSZER AKTIVÁCIÓ GÉNEXPRESSZIÓ AKTÍV GÉNMŰKÖDÉS DIFFERENCIÁLÓDÁS PROLIFERÁCIÓ 38

39 Normális és malignus sejt Kémiai hatás Irradiáció Gyógyszerek Vírus Transzlokációk Deléciók Protoonkogén + - Tumor supresszor gén onkogén Tumor supresszor gén Normális sejt Szabályozott proliferáció apoptosis Malignus sejt Fokozott prolif. Csökkent apoptosis Malignus transzformáció Környezeti tényezők Iniciáció Promóció Genetikai tényezők ONKOGÉN AKTIVÁCIÓ Kóros géntermék Csökkent védelem KLONÁLIS PROGRESSZIÓ Egyetlen transzformált sejt leszármazottainak klonális progressziója: LEUKAEMIA 39

40 Malignus transzformáció TRANSZFORMÁLT MALIGNUS SEJT PROLIFERÁCIÓ DIFFERENCIÁLÓDÁS APOPTÓZIS FOKOZOTT CSÖKKENT CSÖKKENT Hosszabb túlélés Onkogén aktivációhoz vezető genetikai zavarok Mutációk Pontmutáció: RAS Deléciók Amplifikáció Transzlokáció és génátrendeződés Inserció 40

41 Malignus transzformációhoz vezető tényezők Örökletes tényezők Kémiai anyagok Benzol, ipari oldószerek, festékek? pesticidek? Gyógyszerek Alkiláló szerek Topoizomerase II gátlók: Epipodophyllotoxinok, antraciklinek, actonimycin D, antracendion Dohányzás Irradiáció Infekciók Vírusok: HTLV-1, EBV, HIV (adult T sejtes leukaemia/lymphoma, Burkitt, Hodgkin, B-NHL) Baktérium: Helicobacter pylori (MALT) Protozoon: Malaria (Burkitt) Akut leukaemiák osztályozása Alapja: A myeloid ill. lymphoid differenciálódás mely szintjén következik be a transzformáció Meghatározása: Klinikum és morfológia Speciális módszerek: egyes sejtekre jellemző immunológiai és biokémiai markerek alapján. Citokémia Immunglobulin Felszíni immunológiai markerek 41

42 AML Jellemzője: Kiindulási sejt: ritkán HSC, gyakrabban a myeloid progenitor különböző mértékben elkötelezett sejtje Myeloid felszíni marker pozitív (CD13, CD33) TCR, Ig gén átrendeződés nélküli AML FAB osztályozása (1972) Blaszt: >30% FAB DG MORFOLóGIA M0(AML) nem differenciált M1 (AML) érés nélkül M2(AML) éréssel, Auer pálca M3(APL) promy. dominál, M4 (AMMol) myeloid és monocytoid érés M5(AMoL) promonocyták M5a monoblasztos M5b monocytás M6(AEL) erythroleukaemia megaloblastoid EB M7 (AMegL) megakaryoblasztos 42

43 ALL FAB osztályozása L1 Kis sejtek, monomorf kép, kis mag, mérsékelten basophil cytoplasma L2 Nem differenciált, nagy változatos sejtek, változatos kromatin, egy v. több nucleolus L3 (Burkitt) Egyforma nagy sejtek, homogén kromatin, szabályos kerek nucleolus, vakuolák. Akut leukaemiák klinikuma Klinikai tüneteket okoz: Csontvelő elégtelenség Anaemia Neutropenia Thrombocytopenia Medullaris és extramedullaris infiltráció Máj Lép Nyirokcsomók Agy, menings Bőr Here 43

44 Akut leukaemiák klinikuma ALL Tünet AML + gyengeség + + sápadtság + + láz, infekció nélkül + + vérzékenység + + súlyvesztés + + izzadás + + csontfájdalom + + nycs.,máj, lép - + infekció - - bőrinfiltráció + 10% - gingiva infiltráció + AMoL gyakoribb KIR érintettség ritka gyakori mediastinum - Akut leukaemia klinikum 44

45 AML klinikum Előfordulás: minden életkor, gyermekkorban ritka, életkorral nő Két csoport: De novo ( egyből ez fejlődik ki) Szekunder: kemoterápia, MDS, MPD Klinikai tünetek: hasonló mint ALL M3: DIC M4: gingiva, KIR infiltráció ALL klinikum Előfordulás: leggyakoribb 3-7 éves kor, majd 40 év felett Panaszok: Sápadtság, dyspnoe, letargia, infekció tünetei, vérzések Szervi infiltrációk Csontok, nyirokcsomók, hepatosplenomegalia, meningealis tünetek, látás zavar, hereduzzanat, mediastinalis kompressziós tünetek 45

46 Vizsgálatok Vérkép Normocytás, normochrom anaemia Fvs lehet norm., csökkent, emelkedett Kenet TCT Csontvelő vizsgálat Blaszt >30% (AML: > 20%) Immunfenotipizás Cytogenetika PCR Labor Húgysav, LDH emelkedett, máj, vesefunkció Lumbál punkció Rtg Mellkas: mediastinum (thymus, nycs?) Szupportív terápia (1) Infekciók Profilaxis Izolálás: life island Személyzet Bőr, nyálkahártya dezinfekció Enteralis dekontamináció (cotrimoxazol, ciprofloxacin) Gombaellenes szerek Antibakterális terápia Empirikus célzott Antifungalis terápia Antiviralis terápia 46

47 Szupportív terápia (2) Haemoterápia: irradiált, kuratív terápia esélye esetén: szűrt készítmények Vvs koncentratum: Hb <80,0 g/l TCT: vérzés, v. <10,0 G/l Tumor lizis szindróma: hyperkalaemia, hyperuricaemia, urat nephropathia Allopurinol Hidrálás Alkalizálás Antiemetikus terápia Akut leukaemia gyógyulási esélyek Gyermekkori ALL: 70-90% gyógyítható AML fiatal felnőttek: 50% gyógyítható APL: CR közel 100%, gyógyulás: 95% 65 év felett: kevesebb mint 5%! AML gyógyulási esély: SCT-vel: 50-60% SCT nélkül: 40% 47

48 Kemoterápia mellékhatásai Hányinger, hányás Haj kihullik Csontvelő szuppresszió (fertőzések!!) Mucositis Fáradtság, gyengeség Emellett szerspecifikus mh. > nephro, cardio, neurotoxikusak lehetnek Mellékhatások kezelése fontos > szupportív th!! Ciklusokban adjuk! Fontossága > a normál sejtek a szünetben gyorsabban újraképződnek mint a tumorsejt, így csak a tumor pusztul a végére! Sajnálatos, hogy sok szerre a daganatok már nem reagálnak! MDR (multi drog rezisztencia)!! Myelodysplasiás syndroma -MDS Definíció: Klonális csontvelő betegség instabil klón! > ezért AML-be megy át gyakran! (myeloid vonalat érinti) Változó súlyosságú mono-, bi- v. pancytopenia: csontvelő elégtelenség Ineffektív csontvelői vérképzés, jellegzetes morfológiai eltérések Változatos klinikum és prognózis: Halálok: heveny leukémia (10-60%), és/vagy pancytopenia 48

49 MDS kifejlődése Normál HSC Abnormális, klinikailag silent klón Proliferációs és differenciálódási zavar Fokozott apoptózis Genetikai károsodás MDS Myelodysplasia + ineffektív hemopoezis Fokozott proliferáció Csökkent apoptózis AML MDS WHO osztályozása (2001) MDS: Refrakter anaemia (RA) sideroblastokkal (RARS) sideroblastok nélkül (RA) Refrakter cytopenia (MDS) multilineage dysplasiával (RCMD) Refrakter anaemia blast túlsúllyal (RAEB1-2) MDS nem osztályozható (MDS-U) Myelodysplasiás myeloproliferativ kórképek: Krónikus myelomonocytás leukaemia (CMML) Atypusos krónikus myeloid leukaemia (acml) Juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML) 49

50 MDS klinikuma Előfordulás: Idősebb életkorban: 80% 60 év feletti Férfiakon gyakoribb (3:2) Fiatalabb életkorban gyakran szekunder Tünettan: Cytopenia mértéke szerint, változó súlyosságú, progresszív hemopoetikus elégtelenség. Leggyakrabban anaemia (60-80%) Fertőzések és vérzések (lép nem nagyobb ált.) MDS diagnosztikája Perifériás vérkép: Anaemia (normocytás): 80% (Hgb:<10g%), RTC Leukopenia: 25-30% Thrombocytopenia 25-65% Izolált neutropenia v. thrombocytopenia: 5% Dysplasiás morfológia: >10% Csontvelő vizsgálat - crista biopsia Hyper- v, normocelluláris, ineffektív vérképzés Dyshaemopoesis, ALIP, fibrosis: 10-15% Hypocellularitás Citogenetika 50

51 Differenciáldiagnózis Specifikus diagnosztikus kritérium nincs! Kizárásos diagnózis! Differenciál dg: Megaloblasztos anaemiák Nutritív, toxikus csontvelő károsodás Alkohol, arzén, benzin, ólom, gyógyszerek (NSAID, citotox. szerek, növ.faktor, antibiotikum) Reaktív csontvelő elváltozás Malignus betegség Krónikus infekciók (pl.: HIV) PNH Hypersplenia Egyéb, benignus cytopeniák MDS kezelése Szupportáció Transzfúzió Thrombocyta pótlás Desferrioxamin Hemopoetikus növekedési faktorok Immunmodulációs terápia Kemoterápia súlyosabb esetben. Nincs evidencia ezen esetekben! 51

52 Krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) Definíció: A csontvelő és a lymphoid rendszer morfológiailag kiérett, kis lymphocytás infiltrációjával és kifejezett perifériás lymphocytosissal jellemzett klonális malignus betegsége. Legtöbbször a B-CLL (emellett sok ritkább fajtája van) Gyakoriság, előfordulás: Összes leukaemiák 30%-a Évi új eset/ 1 millió lakos 90% 50 év< 75% 60 év< CLL (kenet és csontvelő) Vér Csontvelő 52

53 CLL klinikuma Anamnézis: 25-70%-ban nincsenek tünetek Fáradékonyság Generalizált nyirokcsomó nagyobbodás (szimmetrikus) Gyakoribb infekciók (herpes zoster, simplex, gomba) Pl:rovarcsípésre, korábban enyhe behatásokra jelentős panasz Fizikális vizsgálat: Nyirokcsomók megnagyobbodnak, mindig! Hepatosplenomegalia Bőr viszketés, urticaria, purpura, fekélyek és nyálmirigy érintettség Idős korban ilyen bőrtünetek > CLL gyanú CLL diagnózis Vérkép: fvs: 15,0-500,0 G/l közötti Abszolut lymphocyta: 5,0 G/l fölötti Csontvelő: >30% lymphoid infiltráció Diffúz vagy noduláris 53

54 Betegség specifikus szövődmények Csontvelő elégtelenség: Anaemia Thrombocytopenia Immunhiány: AT hiány syndroma Celluláris immunfunkciók zavara Autoimmun betegségek: AIHA (10-25%) Immun thrombocytopenia Vasculitis, thyreoiditis Szervi infiltrációk Második malignoma gyakoribb CLL stádium beosztás Módositott Rai-klasszifikáció (1987) Stádium Jellemzők Rizikó Átlagos túlélés 0. Lymphocytosis alacsony > 10 év perif.: >15 G/l csv.: >40% I. 0 stádium közepes 9 év + lymphadenomegalia II. 0 stádium közepes 5 év +/- I. stádium hepato/splenomegalia III. 0 stádium magas 2 év +/- I. stádium anaemia (Hb<11g/l) IV. 0 stádium magas 2 év +/- I. stádium thrombocytopenia (<100x10 9 /l) 54

55 Binet féle klasszifikáció (1981) Stádium Tünetek Átlagos túlélés A nincs anaemia 12év nincs thrombocytopenia <3 nyirokrégió érintett B nincs anaemia 5 év nincs thrombocytopenia 3 v. több nyirokrégió érintett C anaemia (Hb:<10g/dl) és/v. 2 év thrombocytopenia: (<100x10 9 /l) CLL kórlefolyás Két klinikai fenotípus: Jó prognózisú: Lassú progresszió, 10-13% progrediál 5 év alatt, élettartamot nem rövidíti meg, egyéb halálok Rossz prognózisú: Átlagos túlélés 8 év Transzformáció: Nagy B sejtes lymphoma (Richter sy.) Prolymphocytás leukaemia (PLL) 55

56 CLL terápiás elvek Magas lymphocyta szám terápia! Rai 0-1, Binet A stádium, jó prognózisú eset: watch and wait Kezelés szükséges: Progresszív betegség Aktivációs jelek Kezelés megválasztása: prognosztikai csoport szerint Lymphoretikuláris rendszer Definíció: A mononuklearis phagocyta rendszer és a lymphoid rendszer lokalizált ill. mobilis sejtjeinek funkcionális egysége Fő feladata: a szervezet védelme különböző inzultusok mikroorganizmusok, idegen fehérjék stb.- ellen, ezek hatására bekövetkező reakció e kooperáló sejtek proliferációjához vezet. 56

57 Malignus lymphoma Definíció: A lymphoid rendszer nodális v. extranodális kiindulású proliferatív betegségei, a normális lymphoid szövet helyén abnormális, daganatos sejtburjánzás. Felosztás: M. Hodgkin (1832, Thomas Hodgkin) Non Hodgkin lymphomák (NHL) Thomas Hodgkin Angol patológus ben írta le a Hodgkin kórt 57

58 Hodgkin lymphoma (Hodgkin kór, lymphogranulomatosis) Sajátosságai: Gyakorisága: évente 20 eset/1 millió lakos Életkori csúcs: év Jól kezelhető és gyógyítható még disszeminált esetben is. A Reed-Sternberg sejt jelenléte szükséges a diagnózis felállításához. A szövettani altípus nem befolyásolja a kezelés megválasztását. A terjedés jellemzője: szomszédos területre. (pl.: nyakról mediastinum, axilla) Etiológia Klonális malignus betegség A Hodgkin sejt / Sternberg-Reed sejt is lymphoid eredetű (génátrendeződés) A B sejt differenciálódás különböző stádiumaiban transzformálódott sejtek. A S-R sejtek által termelt citokinek, kemokinek felelősek a jellegzetes gyulladásos morfológiáért EBV: 60%-ban+ (NHL:20%+, norm. nycs:10%+) 58

59 WHO klasszifikáció (1997) Nodularis lymphocyta predominancia (NLPHL) Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodular sclerosis (gr. 1: kevés S-R sejt, és gr. 2: sok S-R sejt) NS Lymphocyta gazdag klasszikus Hodgkin kór LRCHD Mixed cellularity MC Lymphocyta depletio LD Hodgkin kór patológia Sternberg Reed sejt Lép 59

60 Hodgkin kór klinikuma Anamnézis: Fájdalmatlan nycs nagyobbodás (60-80% cervikális) Láz (Pel-Ebstein) Éjszakai izzadás Alkoholfájdalom Bőrviszketés Súlyvesztés Egyéb lokalizációjú kiindulás esetén: Mediastinális térfoglalás tünetei Splenomegalia Máj, bőrinfiltráció Gerincvelő kompresszió Gyakoribb infekciók: herpes zoster, gomba, tbc T sejt mediált immunfunkció zavara Hodgkin kór diagnózisa Anamnézis: B tünetek (súlyvesztés:>10%, 6 hónap alatt, láz 14 napnál hosszabb ideig, éjszakai izzadás, bőrviszketés), alkohol intolerancia Fizikális lelet: nycs, lép, máj (cm!), bőrelváltozás Diagnózis: szövettani! Nem aspirációs! 60

61 Hodgkin kór diagnózisa Nyirokcsomó biopszia Laborvizsgálatok: Süllyedés, vérkép: anaemia (normocytás, normochrom), leukocytosis, eosinophilia Máj, vesefunkció, albumin, LDH, réz, fibrinogén, Cristabiopsia: Képalkotó vizsgálatok Mellkas rtg, ( kétirányú) Hasi, kismedence, nyaki és axillaris UH CT: nyak, mellkas, has, kismedence Hodgkin kór stádium beosztása Módositott Ann Arbor (Cotswolds) I.stádium: Egyetlen nyirokrégió, vagy egyetlen extranodalis szerv (lép, Waldeyer gyűrű, thymus) (IE) II.stádium: Kettő v. több nyirokrégió a rekesz azonos oldalán vagy egy extranodalis szerv és egy v. több nyirokrégió a rekesz azonos oldalán (II. E) III.stádium: A rekesz mindkét oldalán a nyirokrégiók + lép érintettsége (III.S), vagy + extranodalis szerv (III.E), vagy + mindkettő (III.SE) III.1.: Has felső részét érinti (lép, coeliaca, porta) III.2.: Has alsó részét érinti (paraaorticus, iliacalis, inguinalis, mesenterica környéki nycs-k) IV.stádium: Disszeminált extranodális manifesztációk, +/- nycs.-k 61

62 Hodgkin kór prognózisa Gyógyult: Kezelést követő 10 éven át tünet és betegség mentes Stádium 5 éves túlélés I.-II. stádium 85% III.A. stádium 70% IV. stádium 50% Követés: 1-3 év: két havonta fizikális vizsgálat, labor Első évben háromhavonta, 2. évben 6 havonta, 5. évig évente CT Kezelési szövődmények Korai: Kemo- és radioterápia ismert mellékhatásai Késői: Második malignomák: Szekunder AML, MDS incidencia nő Nem malignus szövődmények: Sterilitás (sperma krioprezerváció) Egyéb: Kardiopulmonális szövődmények, bél, hypothyreosis. Sugárkezelés szövődményei: Korai: pneumonitis, fibrosis, pericarditis, gerincvelő. Késői: második malignomák, hypothyreosis. 62

63 Non Hodgkin lymphomák (NHL) Definíció: A lymphoretikuláris rendszer valamennyi malignus tumora, amely hisztológiailag nem Hodgkin kór, a lymphoid sejtek sok entitásból álló klonális proliferációja. Gyakoriság, előfordulás: Évi 120 új eset/1 millió lakós (kivéve CLL) low gr. (indolens): 60 év feletti életkorban high. gr. (agresszív): minden életkorban NHL jellemzői A non- Hodgkin lymphoma altípusok a lymphocyták fejlődési lépcsőit tükrözik. Az egyes lymphoma típusok a lymphocyta egy bizonyos fejlődési lépcsőjén létrejött malignus transzformáció következményei. 85% B sejtes eredetű, a többi T vagy null sejtes. 63

64 B sejt differenciálódás sigm sigm,d sigm,g,a Ig Sejt felszini marker CD19 CALLA (CD10) CD20 CD38 Precursor B sejt leukemiák CLL, B sejtes lymphomák Waldenström Myeloma NHL etiológia Immun szupresszió congenitalis szervtranszplanációk (cyclosporin) AIDS Életkor előrehaladása DNA repair defektusok xeroderma pigmentosum 64

65 NHL etiológia Krónikus gyulladás, antigén stimuláció Helicobacter pylori, gyomor Chlamydia psittaci okozta gyulladás, szem környéki Sjögren syndroma Viralis okok Burkitt lymphoma és EBV 1958: Ugandai gyermek lymphoma 1964: EBV DNS-t izoláltak sejtkultúrában Gallo 1984: HTLV-I és T sejtes leukemia-lymphoma HTLV-V és cutan T sejtes lymphoma Hepatitis C NHL WHO klasszifikáció B sejtes neoplasmák Prekurzor B-sejtes neoplasmák Érett (perif.) B-sejtes neoplasmák T és NK sejtes neoplasmák Prekurzor T sejtes neoplasmák Érett (perif.) T-sejtes neoplasmák 65

66 NHL klinikum Nem olyan jellegzetes, mint a Hodgkin kór. Fájdalmatlan nyirokcsomó nagyobbodás A progresszió nem respektálja a nyirokutakat (mint Hodgkin kórban) Gyakori extranodális kiindulás ill. terjedés Waldeyer gyűrű Gastrointestinum Központi idegrendszer (AIDS-ben gyakori) Bőr Ovarium Here Extranodális manifesztációk által okozott tünetek Gyorsan növekvő, magas malignitású folyamatok által okozott kompressziós, obstrukciós tünetek (v.cava superior sy., KI kompresszió) Nyirokcsomó nagyobbodás 66

67 NHL lefolyás-prognózis INDOLENS LYMPHOMA (low grade) jellemzői: Évekig stacioner lehet (indolens lefolyás), enyhe tünetek Tüneteket okoz: tumortömeg, immunrendszer zavara Csontvelő infiltráció: csv.elégtelenség Kemoterápia néha negatív hatású Watch and wait AGRESSZÍV LYMPHOMA (high grade) jellemzői: Rövid túlélés Agressziv klinikai kép Kemo- és/v radioterápia hatásos: CR: 60% Lymphadenopathia differenciáldiagnózisa Lokalizált: Infekciók: Lokális infekció pyogén: oropharingeális gyull. aktinomycosis Macskakarmolási betegség (Gram neg. bakt.) Chlamydia: lymphogranuloma venereum Mycobaktériumok: tbc Spirocheta: syphilis Malignus betegségek: Lymphoma Metastasis: carcinoma, melanoma Generalizált: Infekciók: Vírus: mononucleosis infectiosa rubeola kanyaró hepatitis HIV Baktérium: Salmonella, Brucella, Yersinia, tbc, syphilis Gomba: histplasmosis Protozoon: Toxoplasma Nem infekt gyulladás: sarciodosis, SLE, PCP Haematológiai betegségek: Lymphoma Leukaemia Angioimmunoblastos lymphadenopathia Sinus histiocytosis Egyéb: Hyperthyreosis Gyógyszerallergia (pl.: hydantoin) 67

68 M componens fehérje elektroforézissel 10 év múlva mi lehet belőle: 56 % benignus marad (gyakorlatilag nincs tünete) 26 % myeloma multiplex 17% Waldeström macroglobulinaemia 1% amyloidosis 68

69 Plasmasejt betegségek 1. Myeloma multiplex: plasmasejt expanzió a csontvelőben 2. Szoliter plasmocytoma: szoliter csont manifesztáció 3. Extramedulláris plasmocytoma: máj, lép, GI, nasopharynx 4. Plasmasejt leukaemia: plasmasejt expanzió a vérben Bence-Jones protein lambda vagy kappa könnyűlánc túltermelés nincs elegendő nehézlánc kis molekulatömegű fehérje, vizelettel ürül precipitáció C-on, oldódás 70 o C felett 69

70 Szervérintettség tünetei MM-ben 1. Csontvelő: pancytopenia halálok: infekció, neutropenia, csökkent Ig 2. Csont destrukció: 80%-ban, koponya, gerinc, hosszú csontok, pathologiás törések osteolysis osteoblast aktivitás nélkül OAF: Osteoclast Activating Factor malignus plasmasejtek termelik ALP: normál, magas OH-prolin szint csont demineralizáció, magas se Ca Csontdestrukció MM-ben 70

71 Szervi érintettség tünetei MM-ben Extramedulláris infiltráció: máj lép nyirokcsomó nasopharynx paranazális sinusok lassú progresszió Kóros fehérje okozta tünetek 1. Hyperviscositás: IgA, IgM paraprotein (gyakoribbak) függ a paraprotein mennyiségétől függ a paraprotein molekuláris szerkezetétől 2. Vese érintettség (50%) : tubuláris atrophia:könnyű lánc depozició amyloidosis 1. tubulo-intersticiális gyulladás 2. paraprotein depozició a BM-ban myeloma vese, veseelégtelenség 71

72 Kóros fehérje okozta tünetek Vérzékenység: alvadási faktorok inaktivációja (I, II, VIII, XI) TCT funkció gátlása (megnyúlt vérzési idő) 4. KIR tünetek: peripheriás neuropathia: 1% kompressziós tünetek: 10-20% intracraniális myeloma, hyperviscositás A myeloma multiplex diagnosztikus kritériumai Alap: 1. Plasmocytoma szövettani mintában 2. Csontvelő: > 30 % clonalis plasmocytosis 3. Monoclonalis Ig jelenléte: IgG > 35 g/l, IgA > 20 g/l kappa or lambda > 1 g/ nap Kiegészítő: 1. Csontvelő: % plasmocytosis 2. Monoclonalis Ig jelenléte 3. Lyticus csontlesiok 4. Csökkent normál Ig szintek 72

73 A myeloma multiplex kezelése Szoliter plasmocytoma: nincs paraprotein RT, műtét Diffúz plasmocytoma (myeloma): 1. INDUKCIÓS kezelés citoszt és steroid 2. FENNTARTÓ kezelés 3. KOMBINÁLT PROTOKOLLOK 4. RADIOTERÁPIA Hypercalcaemia tünetei Ca: 50% fehérjéhez kötött 50% szabad, ionizált 1. Ca a vese parenchymában 2. csökkent Ca ürítés Tünetek: Ca encephalopathia izomgyengeség hányás polyuria, polydipsia COMA NEPHROCALCINOSIS 73

74 Hypercalcaemia terápiája ml NaCl fokozza a Ca clearance-et mg Furosemid 60 mg/nap prednisolon 4 U/kg calcitonine sc. vagy im. Ca fokozott renális excréciója csont resorpció gátlása bisphosphonátok gátolt osteoclast működés OH- apatit-hoz kötődik (gátolt kristály oldódás) Mithramycin : 25 ug/kg gátolt osteoclast és RNS szintézis Myeloma multiplex kezelése 2. Veseelégtelenség: alapbetegség kezelése hemodialysis Hyperviscositás syndroma: plasmapheresis ÁTLAGOS TÚLÉLÉS: hónap 10 éves túlélés: 2% 74

75 Alvadás mechanizmusa Intrinsic út (felszíni- kontakt) Extrinsic út (szövetkárosodás) XII XIIa Szöveti faktor XI XIa IX IXa VIIa VII VIII VIIIa K vitamin függf ggő faktor X V Va Xa II Fibrinogen IIa (Thrombin) Fibrin 75

76 Véralvadás Normál, vérzésmentes állapothoz szükséges Intakt érrendszer Jó vérlemezke működés Plazmatikus alvadás kielégítő legyen 2 fő elváltozása Vérzékenység Thrombosis 76

77 Véralvadási betegségek osztályozása 1. Vasopathiák Az intakt érrendszer rendellenességei 2. A Thrombocyta rendszer rendellenességei vérlemezkék rendellenessége 3. Coagulopatiák plasmaticus alvadási tényezők zavarai A vérzékenységek lehetnek veleszületettek és szerzettek Vérzékenység általában Fontos megválaszolandó kérdések 1. A teljes kórtörténetet figyelembe kell venni (új vs régi veleszületett) 2. Első vérzéses epizód ideje (korán jelentkezik > veleszül.) 3. Vérzéses epizódok gyakorisága 4. A vérzés súlyossága ( faktorhiány súlyos vérzés) 5. Vérzés elhelyezkedése > multiplex lokalizáció systémás betegség 6. Hajlamosító tényezők (spontán vagy külső behatásra) 77

78 Vérzékenység jellegzetes tünet VÉRZÉS! - nyálkahártya vérzés - orrvérzés (diff dg fontos) - izületi vérzés (térdizület gyakran érintett) - GI vérzés - Központi idegrendszeri Nagysága szerint: Purpura < 3 mm petechia >3mm, suffusió nagyobb összefolyó bevérzések 78

79 Alapvető véralvadási vizsgálatok Vizsgálat mechanizmus kóros érték prothrombin idő extrinsic út K vitamin dependens fakt. II,V,VII,X (PTR) közös út májbetegség DIC, Syncumar th. APTI intrinsic út hemofília A,B,Von Willebrand sy. közös út keringő antikoaguláns heparin th. DIC, XI-es XII-es, X es fakt, fibrinogén thrombin idő (TI) fibrinogén- FDP fibrin átalakulás DIC, heparin hatás hypofibrinogenaemia Vérzési idő (vi) primer hemosztázis tct. funkciós zavar tct. funkciók tct-penia, von Willebrand sy. Vaszkuláris vérzékenységek Heterogén csoport Jellemzője: Bőrvérzések és kiserek vérzései Érfal vagy perivascularis ktsz elváltozásai Nem súlyosak a vérzések Vérzési idő normális, egyéb véralvadási vizsg. is normálisak Betegségek: purpura senilis (támasztószöveti atrophia kézen, alkaron) fertőző betegségekhez társuló purpurák pl. meningococcus, himlő, kanyaró, M. Osler: örökletes> haemorrhagias teleangiactasia Skorbut (kóros kollagén képződés) Steroid adása 79

80 Thrombocyta rendszer betegsége I. Thrombocyta funkció zavarok Veleszületett: Glanzmann-thrombastenia (GP IIb/IIIa- hiánya) Bernard-Soulier syndroma (GP Ib hiánya) óriás thrombocyták jelenléte II. Trombocytopenia Szerzett: Gyógyszeres (AB, diuretikumok, analgetikumok) Myeloproliferatív betegségek Csökkent termelés (csv elégtelenség) ritkák Fokozott felhasználás (ITP, TTP, HUS, splenomegalia) ITP Krónikus autoimmun trombocytopéniás purpura Viszonylag gyakori (nőkben inkább) Társulhat SLE-hez, HIV fertőzéshez, CLL, Hodgkin kórhoz Trombocyták autoantitestekkel (gyakran Gp IIb-IIIa ellen) szenzibilizálódnak > RES ezután kiszűri A TCT normális életideje így 7-10 napról néhány órára lecsökken Következményes felfokozott TCT turnover Tünetek: Fokozatos petechia, suffusio Nyh vérzés ha súlyosabb Th: steroid Splenectomia Immunszupresszív szerek TCT transfúzió 80

81 TTP Trombotikus trombocytopéniás purpura Súlyos TCTpenia (néha fatalis is) Nagyobb összefolyó purpurák Haemolysis Ischaemiás szervkárosodások (agy, vese) Az arteriolákban mindenhol trombus rakódik le Gyermekkori formája: Csak a vesére korlátozodik > HUS (haemolitikus uraemiiás syndroma) Oka nem tisztázott (immun eredet?) Th: plazmacsere, steroid, splenectomia Plasmatikus alvadás zavarai Veleszületett: hemophilia A, B Von Willebrand betegség más alvadási-faktor csökkenések (pl.v-ös VII-es,) Szerzett: májbetegségek DIC Inhibítorok (alv. f. ellen, nem specifikus) heparin és thrombolitikus kezelés masszív transzfúzió szindróma (felhiguló TCT és alvadási factor > minden kell egy idő után pótolni) 81

82 Haemophilia A (VIII factor), B(IX factor) Prevalenciája 13-18/ világszerte. Haemophilia A, illetve B betegség egymáshoz viszonyított elõfordulási gyakorisága 4:1 Haemophilia A: VIII-as faktor hiány Haemophilia B: IX-es faktor hiány X kromoszómához kötött öröklődés hordozó nők, beteg férfiak Haemophilia A, B jellemzője (APTI hosszú, vérzési idő normális) VIII-IX faktor aktivitás Súlyos : <1% Gyakori spontán vérzések Kezelés nélkül deformitás közép súlyos: 1-5% enyhe: >5%-20% Trauma utáni vérzés Spontán vérzés ritka Enyhe lefolyás Trauma utáni vérzések 82

83 Klinikai tünetek Circumcisio után vérzés > zsidók közt ritka Vérzéses epizódok: spontán /traumára A vérzések típusai: bőr alatti Izületek, izom közti bevérzés > deformitás mélyebb szövetek (koponyaűr, has) Haematuria (ritkábban GI vérzés) Felületes horzsolás esetén nem jellemző a vérzés Kezelés: Factor pótlás (human és rekombináns) Szerzett haemophilia Nem haemophiliás egyéneken lép fel Incidencia 1/1 millió lakos/ év Pathogenesis immun Rheumatoid arthritis SLE Lymphoma szülés után Ismeretlen (fertőzés- sepsis?) 83

84 Szerzett haemophilia Klinikai tünetek: mint veleszületett vérzékenységnél DG: megnyúlt apti alacsony FVIII akt inhibítor jelenléte Kezelés: nagy dózisú VIII-as faktor, steroid 1-2mg/ttkg, Cyclophosphamid mg/ die nagy dózisú immunglobulin Disszeminált intravacularis coagulatio (DIC) Szisztémás thrombo-haemorrhagias betegség Fibrin kiterjedt intravascularis lerakódása Alvadási faktorok és trombocyta felhasználódás Okok: Prokoaguláns anyag kerül a keringésbe Kiterjedt endothel sérülés Nagytömegű TCT aggregáció Ok: fertőzések (G-, malaria, virus) malignitás szülészeti szövődmény (amnion embólia) kiterjedt szövetkárosodás súlyos égés pancreatitis anaphylaxia 84

85 DIC A véralvadási rendszer aktivációja Intravascularis Fibrin lerakódás A TCT és az alvadási Factorok elhasználódása Thrombosis a kis és Közepes erekben szervelégtelenséggel Ischaemiás szervelégtelenség Vérzés DIC patogenesise Coagulation Thrombin Release of thromboplastic material into circulation Fibrinogen Hyper? Fibrinolysis Plasmin Consumption of coagulation factors; presence of FDPs aptt PT TT Fibrinogen Szövődmény: VESE: veseelégtelenség TÜDŐ: ARDS Fibrin Monomers Fibrin Clot (intravascular) Fibrin(ogen) Degradation Products Plasmin Presence of plasmin FDP Intravascular clot Platelets Schistocytes 85

86 DIC kezelése Az alapbetegség kezelése elengedhetetlen Befolyásoló tényező: A consumptio súlyossága Th: FFP ( Friss Fagyasztott Plazma adása) Transzfúzió Tct pótlás Hypercoagulatio esetén: heparin Artériás trombosis Patogenesis: Érfal atherosclerosisa, plakkruptura Subendothelialis kollagén felszínre kerül Lokális TCT összecsapzódás PG szintézis nő További TCT csapzódik össze PDGF > átépülő érfal jellemzői: Nagy sebességű áramlás mellett alakul ki Nagy nyomású területen Plaque ruptúra elősegíti a folyamatot Thrombocyta dominanciájú, de fibrint is tartalmazó thrombus kialakulása 86

87 Artériás trombosis rizikófaktorai Hypertonia Obesitas Dohányzás Dyslipidaemia Hyperhomocysteinaemia Pozitív családi anamnesis Már ismert Framingham Tanulmány! TCT szerepe a véralvadásban A érsérülés helyén kitapadnak a collagenhez barriert képeznek és gátolják a vérvesztést Az alvadásfehérjék aktiválódását gyorsítják Granulumaikat kiürítik, vasoconstrictiot okoznak Sebgyógyulást fokozzák 87

88 Atherogenesis és art. trombosis Plaque képződés (agy, koszorús ér, periferia): Stabil, kemény plaque - lassabb thrombus képződés (fatalis MI 1/3-a), nők, diabetes, alacsony HDL Instabil, puha, nagy lipid tartalmú plaque - ruptura (fatalis MI 2/3-a) vékony fibrosus réteg, sok macrophag, kevés simaizom Következmény: Kis erekben occlusiv thrombus Nagy erekben chr. ulceráció és embolizáció Artériás trombosis/embólia Akut artériás elzáródás Artériás trombosisból (20%) Jelentős szűkület okoz tüneteket Embólia is okozhatja (70%-ban) ennek 90% a szívből indul ki, 10% plakk, aneurysma leszakadó trombusai 10% egyéb főként külső leszorítás következményeként Tünetek: Fájdalom Sápadtság, érzészavar Mozgásképtelenség Pulzustalanság (shock) a végén 88

89 Artériás trombosis/embólia Elhelyezkedés: Alsó végtagon gyakoribb!! Bifurcatio aortae A. femoralis elágazódás (45%) A. poplitea Lábszár (20%) Kar artériai Szövődmény: Shock, ischaemiás necrosis Th: fájdalomcsill, volumenpótlás, heparin? Végtag lógatása, sebész!! Trombosis befolyásolói (Virchow-triász) 1) Endothel sérülés 2) Az áramlási viszonyok megváltozása 3) A véralvadás rendellenességei: Plazmatikus Thrombocyta-eredetű 89

90 Mélyvénás trombosis /MVT/ Pulmonalis embólia /PE/ A MVT incidenciája: 149/ l/év Ebből fatalis PE 50/ /év Nem fatalis PE 20/ MVT Incidencia: 149/ év feletti lakos Klinikum: Akutan: lábduzzanat, fájdalom phlegmasia PE Krónikusan: PTS-20% (vénás hypertonia, billentyű elégtelenség, ulcus cruris Krónikus pulmonalis hypertonia MVT helye PE% cruralis 46 proximális 67 medencei 77 Proximal felé haladva a PE valószínűsége nő Pulmonalis embólia ld. Korábbi ismeretek! 90

91 Rizikófaktorok Terhesség (10x) Antiphospholipoid antitest Immobilizáció (8,9x) Tumorok Mütét (5,9x) Cytostaticus kezelés OC szedés (4-6x) BM-index >30 Nagy dózisu oestrogén Vasculitis HRT(1évig 2-4x) Heparin indukált tct-penia CMPD Nephrosis sy. Hyperlipaemiák Gyulladásos bélbetegségek Korábbi VTE Hyperhomocysteinaemia (2x) Gyermekágy (14x) Sepsis Trombosis kezelése Anticoagulans kezelés Thrombolyticus kezelés Catheter-vezette thrombus oldás (érsebészet) Thombectomia (érsebészet) V.cava filter (invasív radiológia) 91

92 Anticoaguláns terápia Heparin LMWH Kuraminok (K vit antagonista) Egyéb Kezelés lépései: heparin terápia (Ca heparin s.c.<> LMWH) ellenőrizni (apti) 1,5x-re növelni s.c. Ca Heparin LMWH ellenőrzés nem szükséges (tskg adagolás) Heparint legalább 5 napig kell adni A Syncumar megkezdése: órán belül Ha az APTI érték sec között van, 4 mg-al A Heparin elhagyása: ha az INR 2-3 között van Ölelkező periódus Protein C, S hatása előbb kiesik Trombosishajlam az elején fokozódik!! Anticoaguláns terápia Kumarinok előnyei: Olcsó Jól felszívódik Széles körben adható Az anyatejbe kiválasztódó kumarinnak nincs anticoagulans hatása, ezért adható szoptatás alatt is Egyre rövidebb ideig alkalmazzák, ha nincs nagy rizikó! Vérzésveszély miatt! 92