(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 47/34 (06.01) A61K 8/00 (06.01) A61K 9/06 (06.01) A61K 31/9 (06.01) A61K 47/ (06.01) A61K 47/14 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 06/00137 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: BARTHEZ, Nathalie, SAINT LAURENT DU VAR (FR); TONGLET, Emilie, 06 Mougins Le Haut (FR); ORSONI, Sandrine, 062 Mandelieu (FR); FREDON, Laurent, Chemin du Camouyer, 063 Roquefort les Pins (FR) (73) Jogosult: Galderma Research & Development, 064 Biot (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szerves polisziloxán elasztomert és egy szolubilizált hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény HU T2 A leírás terjedelme 18 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány hatóanyagok helyi gyógyászati alkalmazásra alkalmas formulázásának szakterületére vonatkozik. A találmány közelebbrõl egy 1. igénypont szerinti stabil, vízmentes gyógyászati készítményre vonatkozik, amely tartalmaz egy nem ragadós szerves polisziloxán elasztomert és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletû D¹vitamin-származékot szolubilizált formában, valamint ennek elõállítási eljárására és alkalmazására pikkelysömör és más bõrbetegségek helyi kezelésére. A D¹vitamint és származékait a bõrgyógyászatban általában pikkelysömör kezelésére használják, mivel korlátozzák az érintett felületeken a bõrsejtek túlzott termelõdését, és igazoltan elõnyökkel rendelkeznek ennek a betegségnek a kezelésében, amelyre különösen jellemzõ vastag, pikkelyes és száraz sérülések jelenléte. Ismert, hogy egyes fontos terápiás aktivitással rendelkezõ hatóanyagok érzékenyek oxidációra és közelebbrõl kémiai degradáción mennek keresztül, amely érezhetõen az aktivitásuk csökkenéséhez vezet víz jelenlétében. A D¹vitamin vagy bizonyos D¹vitamin-származékok különösen instabilak vizes közegben, fõleg savas környezetben; maximális stabilitásuk 8 körüli ph¹értékeknél van. Következésképpen az ilyen hatóanyagokat alkalmas módon vízmentes típusú készítményekben formulázzák. A kereskedelemben jelenleg kapható vízmentes készítmények, amelyek lehetõvé teszik a vízre érzékeny hatóanyagok formulázását, miközben biztosítják a jó kémiai stabilitásukat, általában kenõcs típusú készítmények. Az ilyen kenõcs típusú készítmények általában fõként vazelinbõl állnak, és ezeket olajos kenõcsöknek nevezik. Azonban a vazelin nagyon zsíros és kellemetlen érzetet ad a terméknek, és zsíros maradékot hagy a bõrön. Ez a zsíros maradék megakadályozza, hogy a pikkelysömörös beteg a kezelés után felvegye a ruháit anélkül, hogy azon zsíros foltok maradnának, és ez nem ösztönzi a beteget arra, hogy betartsa a kezelést. Az elõírt kezelés betartásának hiánya a sikertelenség egyik fõ oka; a Patients with psoriasis and tehir compliance wit medication, Richards és munkatársai: J. Am. Acad Dermatol., Oct 1999, p cikkben azt jelzik, hogy a krónikus betegségben szenvedõ, például pikkelysömörös betegek közel %¹a nem tartja be a kezelését. Ráadásul a gyógyászati készítményekben használt hordozóanyagok jellemzõi közvetlenül kapcsolatban állnak azzal, hogy a beteg mennyire tart ki a kezelése mellett. A kereskedelmi forgalomban jelenleg kapható olajos kenõcs típusú készítmények nem mindig alkalmasak a hatóanyag szolubilizált formában történõ formulázására. Az EP és US 6 3 számú dokumentumokban olyan készítményeket ismertetnek, amelyek általában szilikonszármazékokon alapulnak, és amelyekben a vízre érzékeny hatóanyagok diszpergált formában vannak tartva. Ugyanakkor a diszpergált forma általában hátrányos ezeknek a hatóanyagoknak a felszabadulására és/vagy optimális penetrációjára a bõrön. A WO0/03666 A dokumentumban D¹vitaminszármazékot tartalmazó készítményeket ismertetnek spray¹k formájában. Ebben a dokumentumban nem írnak le a találmány szerintieknek D¹vitaminszármazékokat Az FR A dokumentumban a találmány szerinti D¹vitamin-származékokat tartalmazó helyi készítményeket ismertetnek. A találmány egyik célja olyan vízmentes gyógyászati készítmény rendelkezésre bocsátása, amelyet helyi alkalmazásra szánunk, és amely lehetõvé teszi, hogy a fentiekben említett hátrányokat kiküszöböljük. A találmány egy másik célja olyan helyi alkalmazásra szánt vízmentes gyógyászati készítmény kidolgozása, amely meghosszabbított stabilitással rendelkezik, és amelyben a hatóanyag szolubilizált formában van. Tehát a találmány tárgya egy pikkelysömör kezelésére szánt 1. igénypont szerinti vízmentes gyógyászati készítmény, amely egy nem adhezív szerves polisziloxán elasztomert és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletû D¹vitamin-származékot tartalmaz, ahol ez a származék szolubilizált formában van a készítményben. A találmányban használt D¹vitamin-származékokat a WO 03/00067 számú bejelentésben ismertetik: a D¹vitamin szerkezeti analóg vegyületeirõl van szó, amelyek szelektív aktivitást mutatnak a sejtburjánzás és differenciálódás tekintetében, és amelyek terápiás aktivitással rendelkeznek bõrgyógyászati bántalmak vagy bõrbetegségek, így például pikkelysömör esetében. A találmány tárgya tehát egy 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyre jellemzõ, hogy nem ragadós szerves polisziloxán elasztomert és hatóanyagként legalább egy D¹vitamin-származékot tartalmaz, amely szolubilizált formában van a készítményben, ahol a D¹vitamin-származék megfelel az alábbi (I) általános képletnek: (I) amelyben: X Y jelentése az alábbi szerkezetek közül választott összekötõ csoport: CH CH 2 CH 2 O O CH 2 CH 2 N(R 4 ) 2

3 ahol R 4 jelentése az alábbiakban megadott, R 1 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R 2 jelentése etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport, R 3 jelentése etilcsoport vagy trifluor-metilcsoport, R 4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport. Szolubilizált formán egy folyadékban levõ molekuláris állapotú diszperziót értünk, ahol a hatóanyag semmiféle kristályosodása nem látható sem szabad szemmel, sem keresztirányban polarizált optikai mikroszkóppal. A találmány szerinti készítményt közelebbrõl helyi alkalmazásra szánjuk. A találmány szerinti készítményt közelebbrõl pikkelysömör kezelésére szánjuk akár a bõrt, akár a nyálkahártyát, akár a körmöt érinti, valamint más bõrbetegségek kezelésére szánjuk. Más bõrbetegségek alatt értünk különösen immuno-allergiás gyulladásos összetevõvel rendelkezõ bõrbántalmakat, amelyet vagy kísér sejtproliferáció zavara vagy nem, és ilyenek például a pikkelysömörös reuma vagy a bõr atópia, mint például az ekcéma. A készítmény elõnyösen egyetlen (I) általános képletû D¹vitamin-származékot tartalmaz. Az (I) általános képletû hatóanyag szolubilizált állapotban van, ami a találmány szerinti készítménynek a hatóanyag jó felszabadulási/bõrbe való penetrálódási tulajdonságokat biztosít, és mindehhez egy elõnyösebb kinetika társul. A jó felszabadulási/penetrálódási képesség kifejezésen a találmány szerinti készítmény és így az ebben levõ hatóanyag jó eloszlását értjük a bõr szarurétegén keresztül, valamint a szubkután rétegeken, így az epidermiszen és a dermiszen keresztül. A vízmentes készítmény kifejezés alatt a találmány keretében olyan készítményt értünk, amely nagyjából víztõl mentes, vagyis a víztartalma a készítmény össztömegére vonatkoztatva tömeg% vagy annál kisebb, különösen 3 tömeg% vagy annál kisebb és különösen 0. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint a készítmény kenõcs vagy balzsam formájában van. A találmány szerinti készítmények elõnyösen kenõcs formájában vannak. A találmány értelmében és az Amerikai Gyógyszerkönyv ( USP ) szerint kenõcsön értünk egy a bõrön vagy a nyálkahártyákon külsõ alkalmazásra szánt félig szilárd készítményt. A kenõcsöket vagy a balzsamokat (melyek állaga lágyabb, mint a kenõcsé), helyi úton használjuk számos felhasználási területen, így például barrier krémekként, fertõtlenítõ vagy puhító krémekként. A kenõcsöket a puhító hatásuk miatt használják, ezeket egyszerû felkenni és könnyen behatolnak a bõrbe. A találmány szerinti készítmények elõnyösen a felvitel után ragadós, zsíros és csillogó hatástól mentesnek bizonyulnak, és ezzel szemben kellemes tapintást biztosítanak. Ez az új típusú kenõcs javítja az abszorpciót a bõrön keresztül egy nem zsíros púderos maradékot hagy maga után és megkönnyíti a felvitelt, ami lehetõvé teszi, hogy javítsuk a beteg kezelés melletti kitartását. Egyébként ennek a készítménynek egy elõnyös jellemzõje, hogy nincs benne tartósítószer. Ezenkívül a készítmények különösen hatásosnak bizonyulnak az oxidációra, vízre és általában véve vizes közegre érzékeny hatóanyagok kémiai stabilitásának megõrzése szempontjából. A kémiai stabilitás alatt olyan készítményt értünk, amely egy legalább három hónapos, szobahõmérsékleten, illetve C hõmérsékleten való idõperiódus során: nem mutatja a makroszkopikus lényeges módosulását, hatóanyag-tartalma legalább 90% és közelebbrõl legalább 9% a tömegben kifejezett kezdeti hatóanyag-tartalomhoz képest. A találmányban hatóanyagként használható (I) általános képletû vegyületek közül különösen megemlíthetjük a következõket. 1. {¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 2. {¹[6,2 -dietil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 3. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 4. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -izopropil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol;. (4¹{2¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 6. {4¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3-il-metoxi]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 7. (4¹{[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3-il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 8. [4¹({[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propil- bifenil-3¹il]-metil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]- metanol; 9. [4¹({etil-[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol;. [4¹({[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-propil-amino}-metil)-2-hidroxi-metilfenil]-metanol; 11. (2¹hidroxi-metil-4-{2¹[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-tri- fluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-etil}- fenil)-metanol; 12. {2¹hidroxi-metil-4-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-oxi-metil]-fenil}-metanol; 13. {2¹hidroxi-metil-4-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-metoxi]-fenil}-metanol; 14. (2¹hidroxi-metil-4-{[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-amino]-metil}-fenil)-metanol; 1. [2¹hidroxi-metil-4-({N¹metil-[6¹metil-2 -propil- 4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil- 3¹il]-amino}-metil)-fenil]-metanol; 3

4 16. [4¹({N¹etil-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1- hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-amino}-metil)- 2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 17. [2¹hidroxi-metil-4-({[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-N-propil-amino}-metil)-fenil]-metanol; 18. (4¹{2¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 19. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-metoxi]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol;. (4¹{[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 21. [4¹({[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3¹il]-metil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 22. [4¹({etil-[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3¹il]-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 23. [4¹({[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bife- nil-3¹il]-propil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]- metanol; 24. (4¹{2¹[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)- metanol; 2. {4¹[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metilfenil}-metanol; 26. {4¹[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-metoxi]-2-hidroxi-metilfenil]-metanol; 27. (4¹{[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-amino]-metil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol; 28. [4¹({[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-metil-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol; 29. [4¹({N¹etil-[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi- 1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol;. [4¹({[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-n-propil-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol; 31. (4¹{[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6,2 -dimetil-bifenil-3- il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol. Különösen elõnyös módon a találmányban használt D¹vitamin-származék a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxipropil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metilfenil}-metanol (a továbbiakban 3. vegyület), amely az alábbi (II) képlettel rendelkezik: (II) A találmány szerinti készítményben szolubilizált formában lévõ D¹vitamin-származék mennyisége elõnyösen a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,00001 tömeg%, elõnyösen 0, tömeg%, és még közelebbrõl 0, tömeg%. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint a hatóanyag egy oldószerben van szolubilizálva. A találmány szerinti oldószert gyógyászatilag elfogadható vegyületek közül választjuk, vagyis olyan vegyületek közül, amelyek alkalmazása különösen összeegyeztethetõ bõrre, nyálkahártyára és/vagy keratinrostokra történõ felvitellel. Az oldószer általában szobahõmérsékleten és környezeti nyomáson tésztaszerû vagy folyékony és különösen folyadék. A találmány szerinti oldószerekre közelebbrõl megemlíthetjük az alkoholt, különösen a tiszta alkoholt, mint amilyen az abszolút etanol, de az oleil-makrogol- 6-glicerideket is, amelyek Labrafil M1944CS néven ismertek és amelyeket a Gattefosse cég forgalmaz, a makrogol-1-hidroxi-sztearátot, amelyet Solutol HS1 néven árul a BASF, a PEG¹ hidrogénezett ricinusolajat, amelyet Cremophor RH néven árul a BASF, a PEG-0¹at, amelyet Lutrol E0 néven árul a BASF, a dimetil-izoszorbidot, a melyet Arlasolve DMI néven árul az Uniqema, a PPG-1-sztearil-étert, amelyet Arlamol E néven árul az Uniqema, az etoxidiglikolt, amelyet Transcutol néven árul a GATTEFOSSE, az N¹metil-2-pirrolidont, amelyet Pharmasolve néven árul az ISP, valamint ezek keverékeit. Oldószerként elõnyösen abszolút etanolt használunk, vagy pedig abszolút etanol és a fentiekben oldószerként megnevezett vegyületek közül legalább egynek a keverékét használjuk. Az oldószer a találmány szerinti készítményben általában olyan mennyiségben van jelen, amely egyrészt elegendõ ahhoz, hogy a formulázandó hatóanyag kívánt szolubilizálását elérjük, másrészt összeegyeztethetõ azzal az igénnyel, hogy ugyanennek a hatóanyagnak hosszú távú kémiai stabilitását megõrizzük. Más szóval az oldószernek kémiailag inertnek kell lennie a hatóanyaggal szemben. Az oldószer mennyisége elõnyösen a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1 és 2 tömeg% közötti, elõnyösen 1 és tömeg% közötti, elõnyösen 1 és 1 tömeg% közötti. Elõnyösen abszolút etanolt használunk a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1 és 6 tömeg% közötti mennyiségben, elõnyösen 4 és 6 tömeg% közötti mennyiségben, míg a társoldószerek mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1 1%, még közelebbrõl 1 tömeg%. Az oldószer jótékony hatást gyakorol a hatóanyagok bõrbe való behatolásának mértékére is. A találmány szerint a készítmény tartalmaz egy szerves polisziloxán elasztomert a készítmény össztömegére vonatkoztatva többségi mennyiségben. A szerves polisziloxán elasztomer kifejezésen értünk minden olyan kémiailag térhálósított sziloxán polimert, amely viszkoelasztikus tulajdonságokkal rendel- 4

5 kezik. A találmány szerint egy ilyen polimer nem reaktív és nem poláros. Egyébként a találmány szerinti elasztomer nem ragadós tulajdonságú. A ragadós vagy adhezív kifejezésen olyan puha anyagot értünk, amely vékony film formájában két tárgy közé helyezve megnehezíti azok szétválasztását; bizonyos erõt kell kifejteni ahhoz, hogy megkezdjük a szétválasztást és összességében bizonyos energiát kell befektetni. Viszkoelasztikus tulajdonságokon az elasztomernek azt a képességét értjük, hogy bizonyos pontig deformálódik, ha mechanikai terhelésnek van kitéve, és a kezdeti formáját újra felveszi, ha megszûnik az említett terhelés. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható szerves polisziloxán elasztomerekre példaként említhetjük azokat, amelyek közelebbrõl az US és US számú szabadalmakban ismertetnek. Különösen szóba jöhetnek addíciós reakciókból származó vegyületek, vagyis olyan hidrolízistermékek vagy polimerizációs termékek, amelyek egy telítetlen csoportokat, például vinil vagy allilcsoportokat, különösen legalább egy terminális Si¹atomhoz kapcsolódó módon tartalmazó szerves polisziloxán és egy másik olyan szilikonvegyület addíciójából képzõdik, amely képes részt venni az addíciós reakcióban, mint amilyen például egy szerves hidrogenopolisziloxán. Szilikon elasztomerekre különösen megemlíthetjük azokat, amelyek egy fentiekben definiált, Si¹H csoportokat tartalmazó (A) polisziloxánok (B) alfa, omegadiénnel való térhálósítási reakciójával készülnek, egy katalizátor jelenlétében és egy (C) szilikonolaj jelenlétében. A Si¹H csoportot tartalmazó (A) polisziloxán vegyületek lehetnek R 3 14 SiO(R 12 SiO) a (R 16 HSiO) b SiR 3 14 képletû vegyületek, amelyeket itt A 1 típusú vegyületeknek jelölünk, valamint a HR 2 14 SiO(R 12 SiO) c SiR 2 14 H vagy a HR 2 14 SiO(R 12 SiO) a (R 16 HSiO) b SiR 2 14 H képletû vegyületek, amelyeket itt A 2 típusú vegyületeknek jelölünk. Ezekben a képletekben R 14,R 1 és R 16 olyan alkilcsoportokat jelent, amelyek 1 6 szénatomot tartalmaznak, a jelentése 0 között változó egész szám, b jelentése 1 között változó egész szám, és c jelentése 0 között változó egész szám. Az A 2 :A 1 vegyületek mólaránya 0, elõnyösen 0. A (B) alfa, omega-dién egy CH 2 =CH(CH 2 ) d CH=CH 2 képletû vegyület, amelyben d jelentése 1 között változó egész szám. Az alfa, omega-diénekre példák az 1,4-pentadién, 1,-hexadién, 1,6-heptadién, 1,7-oktadién, 1,8-nonadién, 1,9-dekadién, 1,11-dodekadién, 1,13-tetradekadién, és az 1,19-eikozadién. Az illékony vagy nem illékony (C) szilikonolaj, amelyben a szerves polisziloxán elasztomert formulázzuk, egy kis molekulatömegû polisziloxán és ide tartoznak az alábbiak: kis molekulatömegû lineáris gyûrûs vagy elágazó illékony metil-sziloxánok, kis molekulatömegû lineáris vagy gyûrûs, illékony vagy nem illékony alkil- és aril-sziloxánok és kis molekulatömegû lineáris vagy gyûrûs funkcionális sziloxánok, és ezek keverékei Illékony szilikonolajon értünk minden olyan szilikonolajat, amely hajlamos elpárologni, ha érintkezésbe kerül a bõrrel, nyálkahártyával vagy keratinszálakkal 1 óránál rövidebb idõ alatt, környezeti hõmérsékleten és nyomáson. Elõnyösen a (C) szilikonolaj egy illékony, lineáris vagy gyûrûs polioranosziloxán, melynek viszkozitása 6 centistokes (6. 6 m 2 /s) vagy annál kisebb, és elõnyösen 2 szilíciumatomot tartalmaz, mely szilikonok adott esetben 1 22 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkoxicsoportokat tartalmaznak. Elõnyös módon a (C) szilikonolajat kis molekulatömegû lineáris vagy gyûrûs, illékony metil-sziloxánok közül választjuk. Illékony lineáris metil-sziloxánokra példaként említhetjük a hexametil-disziloxánt, oktametil-trisziloxánt, a dekametil-tetrasziloxánt, a dodekametil-pentasziloxán, a tetradekametil-hexasziloxánt, a hexadekametilheptasziloxán, a heptametil-hexiltrisziloxánt és a heptametil-oktiltrisziloxánt. Illékony gyûrûs metil-sziloxánokra példaként említhetjük a dekametil-ciklopentasziloxánt, a hexametilciklotrisziloxánt és a dodekametil-ciklohexasziloxánt. Illékony elágazó metil-sziloxánokra példaként említhetjük különösen a heptametil-3-[(trimetil-szilil)-oxi]-trisziloxánt, a hexametil-3,3,bisz[(trimetil-szilil)-oxi]-trisziloxánt, és a pentametil-[(trimetil-szilil)-oxi]-ciklotrisziloxánt. A találmányban (C) olajokként alkalmasak az alábbi képletû, kis molekulatömegû nem illékony polisziloxánok is: amelyben: e jelentése olyan, hogy az ennek a képletnek polimerek viszkozitása a mintegy 0 00 centistokes (mm 2 /s) tartományba esik, és közelebbrõl a tartományba esik, R 17 és R 18 jelentése 1 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport. Ezek közül a polisziloxánok közül, közelebbrõl megemlíthetjük a polidimetil-sziloxánt, a polidietil-sziloxánt, a polimetil-etil-sziloxánt, a polimetil-fenil-sziloxánt és a polidifenil-sziloxánt. A kis molekulatömegû funkcionalizált polisziloxánok lehetnek olyan folyékony sziloxánok, amelyek akrilamid, akrilát, amid, amino, karbinol, karboxi, klóralkil, epoxi, glikol, ketál, merkapto, metil-észter, perfluor és szilanol funkciókat hordoznak. Az (A) és (B) között (C) jelenlétében végzett térhálósítással így kapott elasztomerekre példákat az US számú szabadalomban ismertetnek. A találmány szerinti készítményekben használt szerves polisziloxán elasztomer elõnyösen az ST Elastomer a DOW CORNING cégtõl, és ez egy dimetikon-ciklometikon kopolimer, egy dekametilciklopentasziloxán olajban formulázva, és sûrû és áttetszõ gél formájú a e.

6 Ezt a típusú elasztomert a fentiekben ismertetetthez hasonló térhálósítási reakcióval állítják elõ, vagyis a fenti definíció szerinti Si¹H csoportokat tartalmazó (A) polisziloxánok (B) alfa, omega-diénnel végzett térhálósítási reakciójával állítják elõ katalizátor és kis molekulatömegû lineáris vagy gyûrûs polisziloxán [(C) szilikonolaj] jelenlétében, amelyekhez ¹CH=CH 2 vinilcsoportokat tartalmazó (A ) vinil-sziloxánokat (vagy vinilszilánokat) adnak. Bemutatták, hogy ezeknek a vinil-sziloxánoknak (vagy vinil-szilánoknak) a hozzáadása blokkolja az el nem reagált, megmaradó SiH funkciós csoportokat ( quenching agent ). A találmány szerint elõnyös szilikon anyagok elõállításához használható (A ) vegyületek az US számú bejelentésben ismertetett vegyületet. Az ilyen (A ) vinil-sziloxán vagy vinil-szilán vegyületekre példaként említhetjük a vinil-t-butil-dimetil-szilánt, vinil-dietil-metil-szilánt, vinil-etil-dimetilszilánt, vinil-trietil-szilánt, vinil-trimetil-szilánt, divinildimetil-szilánt, divinil-tetrametil-diszilánt, vinil-pentametil-disziloxánt, 1,3-divinil-tetrametil-disziloxánt, egy (CH 3 ) 3 SiOSi(CH=CH 2 ) (CH 3 )OSi(CH 3 ) 3 szerkezetû vinil-trisziloxánt, 1,-divinil-hexametil-trisziloxánt, és egy (CH 2 =CH)Me 2 SiO (Me 2 SiO) 8 SiMe 2 (CH=CH 2 ) szerkezetû oligomer divinil-sziloxánt. A találmány szerint elõnyös (B) alfa, omega-dién az 1,-hexadién. Egy jellegzetes megvalósítási mód szerint a találmány szerinti szilikon anyagok elõnyösen hidrofil csoportot nem tartalmazó polisziloxán elasztomerek. A találmány szerint hidrofil csoporton értünk például egy polioxi-alkilén típusú csoportot vagy egy glikol típusú csoportot. A fentiekben definiált szilikonelasztomer a találmány szerinti készítményben kifejtheti a hatását sûrítõszerként. Részt vehet továbbá a készítmény stabilizálásában is. Elõnyösen a találmány szerinti készítményben többségben levõ szerves polisziloxán elasztomer mennyisége nagymértékben változhat, különösen a készítmény kívánt viszkozitásától függõen. A szerves polisziloxán elasztomer mennyiségén az elasztomernek és annak a szilikonolajnak a mennyiségét értjük, amelyben formulázva van. Elõnyösen a szerves polisziloxán elasztomer mennyisége egy találmány szerinti készítményben a készítmény össztömegére vonatkoztatva 70 9 tömeg%, elõnyösen 80 9 tömeg%, elõnyösen tömeg%. A készítmény tartalmazhat a (C) szilikonolajon felül, amelyben a szerves polisziloxán elasztomer formulázva van, legalább egy kiegészítõ szilikonolajat. Ezek között a kiegészítõ szilikonolajok között megemlíthetjük a ciklometikont és/vagy a dimetikont, melyek viszkozitása és centistokes közötti. Ezeket az olajokat 1 tömeg% közötti mennyiségben, elõnyösen 1 1 tömeg% közötti mennyiségben használjuk. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint a készítmény tartalmaz egy tapintási adalék anyagot is. Tapintási adalék anyagon a készítménybe olyan célból bevitt vegyületet értünk, amely a bõrön való tapintási érzet javítását szolgálja. Egy ilyen adalék anyagot közelebbrõl az alábbiakból álló csoportból választunk: izopropil-palmitát, amely Crodamol IPP néven ismert, izopropil-mirisztát, amely Crodamol IPM néven ismert, C12 1 alkil-benzoát, hexil-laurát, diizopropil-adipát, izononil-izononanoát, 2¹etil-hexil-palmitát, izosztearil-izosztearát, alkoholok oktanoátjai, dekanoátjai vagy ricinoleátjai, mint amilyen például a propilénglikol-dioktanoát, és ezek keverékei; hidroxilezett észterek, mint amilyen az izosztearillaktát, a diizosztearol-malát, a pentaeritrit-észterek és ezek keverékei; R 21 CO¹OR 22 képletû nem illékony olajok, ahol R 21 és R 22 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkoxi-karbonil-alkil vagy alkil-karbonil-oxialkil-csoport, ahol a szénatomok száma C 1 C 2, különösen C 4 C. Az ilyen észterekre példák közé tartozik az izotridecil-izononanoát, a PEG-4- diheptanoát, az izosztearil-neopentanoát, a tridecil-neopentanoát, a cetil-oktanoát, a cetil-palmitát, a cetil-ricinoleát, a cetil-sztearát, a cetil-mirisztát, a kókuszolaj-kaprát/dikaprilát, a decilizosztearát, az izodecil-oleát, az izodecil-neopentanoát, az izohexil-neopentanoát, az oktil-palmitát, a dioktil-maleát, a tridecil-oktanoát, a mirisztilmirisztát és az oktododekanol. Egy tapintási adalék hozzáadása lehetõvé teszi, hogy elkerüljük a pelyhesedést. Elõnyösen az izopropil-palmitátot, az izopropil-mirisztátot, a C12 1 alkilbenzoátot vagy ezek keverékeit használjuk. A találmány szerinti készítmény elõnyösen tartalmaz: 70 9% szerves polisziloxán elasztomert; 0 26% szilikonolajat; 0 1% társoldószert; 0 % abszolút etanolt; 0 % tapintási adalék anyagot; 0,0001 0,% (I) képletû hatóanyagot. A készítmény elõnyösen tartalmaz: 80% 9% szerves polisziloxán elasztomert; 0 1% szilikonolajat; 0 12% társoldószert; 0 6% abszolút etanolt; 0 3% tapintási adalék anyagot; 0,0001% 0,3% (I) képletû hatóanyagot. Még elõnyösebben a készítmény tartalmaz: 83% 92% szerves polisziloxán elasztomert; 0 % szilikonolajat; 0 9% társoldószert; 4 6% abszolút etanolt; 1 2% tapintási adalék anyagot; 0,001% 0,3% (I) képletû hatóanyagot. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti készítmény nem tartalmaz sem viaszt, sem további sûrítõszert, mivel ez a készítmények fizikai instabilitásához vezet. A találmány szerinti készítmény azonban tartalmazhat más különbözõ összetevõket. Ezeknek a kiegészí- 6

7 tõ összetevõknek a megválasztását, valamint ezek mennyiségének megválasztását úgy végezzük, hogy ne rontsa le a készítménytõl elvárt tulajdonságokat. Más szóval ezeknek a vegyületeknek nem szabad befolyásolniuk sem a hatóanyagok kémiai stabilitását, sem az oldhatóságát. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint a készítmény tartalmaz még egy antioxidáns szert is az alábbiak közül: butil-hidroxi-toluol (BHT), butilhidroxi-anizol (BHA), DL¹alfa-tokoferol és propil-gallát. A készítmény tartalmazhat egy lipofil irritáció elleni szert, az alábbiakból álló csoportból választva: DL¹alfatokoferol-acetát, teafaolaj, zöldtea extraktum és körömvirág extrakrum. Szakember természetesen úgy választja meg a készítményekhez esetlegesen hozzáadandó vegyületeket, hogy a találmánnyal járó elõnyös tulajdonságok ne változzanak, vagy ne változzanak meg lényegesen a tervezett hozzáadás miatt. A találmány tárgya továbbá egy szerves polisziloxán elasztomer és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletû D¹vitamin-származék mely hatóanyag szolubilizált formában van alkalmazása egy 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény elõállítására, amely pikkelysömör kezelésére szolgál. A fentiekben említett alkalmazásban a gyógyászati készítmény olyan, ahogyan azt a fentiekben definiáltuk. A találmány végül egy fentiekben ismertetett készítmény elõállítási eljárására vonatkozik, amely tartalmazza legalább két különbözõ fázis összekeverését: egy legalább a szerves polisziloxánt tartalmazó fázist és egy legalább a hatóanyagot és az oldószert és adott esetben a hatóanyag társoldószereit tartalmazó fázist. Az eljárás az alábbi lépésekbõl áll: a) az A fázis elõállítása, amely tartalmazza a szerves polisziloxán elasztomert, adott esetben egy kiegészítõ szilikonolajjal és/vagy egy tapintási adalék anyaggal homogenitásig elkeverve; b) a B fázis elõállítása legalább egy (I) általános képletû D¹vitamin-származék oldószerrel történõ elkeverésével homogenitás eléréséig; c) a B fázis belekeverése az A fázisba, majd homogenizálás homogén gél eléréséig. Elõnyösen a b) lépés oldószere az etanol. Az eljárás adott esetben tartalmazhat a b) lépés elején egy keverési lépést, amelyben különösen társoldószereket keverünk az etanolba, mielõtt hozzáadjuk a D¹vitamin-származék hatóanyagot. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint az eljárást hidegen hajtjuk végre, vagyis C és 2 C közötti szobahõmérsékleten. Ez is az oka annak, hogy a találmány szerinti készítmény nem tartalmaz sem viaszt, sem további sûrítõszert, mivel ha ilyen vegyületeket keverünk bele, az eljárást már nem lehet hidegen végrehajtani. Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és semmilyen módon nem korlátozzák azt példa: A hatóanyag oldhatósági vizsgálatai A {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propilbifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol oldhatóságát különbözõ oldószerekben vizsgáltuk. Segédanyagok Maximális oldhatóság (tömeg%) Propilénglikol 2,331 Etanol 9 > PEG-0 6,894 Transzkutol > Édesmandula-olaj 0,0932 Cremophor RH 3,989 Arlamol E 1,033 Labrafil M1944CS 0,936 Eutanol G 0,322 Migliol 812 0,3167 IPP 0,164 Mirasil CM nem mértük Primol 32 0, példa: Találmány szerinti készítmények a) 1. készítmény Fázisok INCI név formula% b) 2. készítmény Fázisok INCI név formula% A Ciklometikon & dimetikon 74,8 térhálós polimer A Ciklometikon 18,0 A Izopropil-palmitát 1,00 A DL-alfa-tokoferol-acetát 1,00 A DL-alfa-tokoferol 0, B Etanol 0,00 B {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1-hidro- xi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-oxi-metil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol 0, A Ciklometikon & dimetikon 84,9 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 A DL-alfa-tokoferol 0, B PEG 8,00 B Oleil-makrogol-6-2,9 gliceridek B PEG¹ hidrogénezett 1,00 ricinusolaj B Etanol 0,00 7

8 Fázisok INCI név formula% B c) 3. készítmény {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil- bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol 0, Fázisok INCI név formula% A Ciklometikon & dimetikon 91,8 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 A DL-alfa-tokoferol 0, B Makrogol-1-hidroxisztearát 2,00 B Etanol 0,00 B {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil- bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol 0, Az 1., 2. és 3. készítmények elõállításának módja Elõállítás szobahõmérsékleten fotokémiai aktivitás nélküli fényben. A fázisok elkészítése A) fázis A formulázó fõzõpohárban homogenizáljuk a kiindulási anyagokat rayneri keverõvel végzett keveréssel (deflokkuláló lapát). B) fázis (aktív fázis) Mágneses keverés közben homogenizáljuk a különbözõ oldószereket az etanolban, majd hozzáadjuk a ({4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol) hatóanyagot és keverés közben tartjuk, amíg a hatóanyag teljes mértékben nem szolubilizálódik. Az aktív fázist belekeverjük a rayneri keverés alatt készített gélbe és addig homogenizáljuk, amíg homogén gélt nem kapunk. d) 4. készítmény Táblázat (folytatás) Fázisok INCI név formula% A Ciklometikon & dimetikon 84,8 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 B PEG 8,00 B Oleil-makrogol-6-1,00 gliceridek B PEG¹ hidrogénezett 3,00 ricinusolaj B Butil-hidroxi-toluol 0, Fázisok INCI név formula% B Etanol 0,00 B {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil- bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol 0, e). készítmény Fázisok INCI név formula% A Ciklometikon & dimetikon 89,8 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 B PPG-1-sztearil-éter 2,00 B Dimetil-izoszorbid 2,00 B DL-alfa-tokoferol 0, B Etanol 0,00 B {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil- bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol 0, f) 6. készítmény Fázisok INCI név formula% A Ciklometikon & dimetikon 83,8 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 B PEG 8,00 B PEG¹ hidrogénezett 3,00 ricinusolaj B PPG-1-sztearil-éter 2,00 B Butil-hidroxi-toluol 0, B Etanol 0,00 B {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil- bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol 0, A 4.,. és 6. készítmények elõállításának módja Elõállítás szobahõmérsékleten fotokémiai hatástól mentes fény alatt. Fázisok elõállítása A) fázis A formulázó fõzõpohárba bemérjük a ciklometikon dimetikon térhálós polimert, az izopropil-palmitátot és a DL¹alfa-tokoferolt (ha jelen van a készítményben). Az egészet rayneri keveréssel (deflokkuláló lapát) homogenizáljuk. B) fázis (aktív fázis) Mágneses keverés közben szolubilizáljuk a butilhidroxi-toluolt (ha jelen van a készítményben) az etanolban és a különbözõ oldószereket. 8

9 Hozzáadjuk a ({4¹[6¹etil-4 -(1¹metil-1-hidroxi-propil)- 2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol) hatóanyagot és a keverést addig folytatjuk, amíg a hatóanyag teljes szolubilizálását el nem érjük. Az aktív fázist belekeverjük a rayerni keveréssel elõállított gélbe, és addig homogenizáljuk, amíg homogén gélt nem kapunk. 1. készítmény 1 3. példa: A készítmények fizikai és kémiai stabilitásának vizsgálata a) Fizikai stabilitás A készítmények fizikai stabilitását a készítmény makroszkopikus és mikroszkopikus megfigyelésével értékeljük szobahõmérsékleten, C és 4 C hõmérsékleten, T1 hónapnál, T2 hónapnál és T3 hónapnál. TA-nál a makroszkopikus megfigyelés lehetõvé teszi, hogy a termékek fizikai integritását garantáljuk. A késztermék jellemzését a folyási küszöbérték mérésével egészítjük ki. Egy VT0 típusú HAAKE reométert használunk egy SVDIN mérõorsóval. A reogramokat 2 C¹on 4 s 1 ( ) nyírósebesség mellett vesszük fel, mérve a nyírófeszültséget. Folyási küszöbön ( 0 Pascal-ban kifejezve) azt az erõt (minimális nyírófeszültség) értjük, amely ahhoz szükséges, hogy legyõzzük a Van der Waals típusú kohéziós erõket és folyást idézzünk elõ. A folyási küszöböt a 4s 1 nyírósebességnél talált értékkel azonosítjuk. Ezeket a méréseket elvégezzük T24 óránál, T1, T2 és T3 hónapnál. b) Kémiai stabilitás A ({4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propilbifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol) hatóanyag mennyiségének mérése HPLC-vel TA¹nál C¹on, T0, T1, T2 és T3 hónapnál. A kapott eredmény: R%¹ban. Analitikai meghatározás T0: 1% Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus 000 fordulat/perc izzadmány viszkozitás: t (4s 1) Pa s 1 -ban Átlátszó és fluid gél 6 T1 hónap T2 hónap TA viszkozitás T (4s 1) Pa s 1 -ban 3 makroszkopikus mikroszkopikus analitikai meghatározás 99,3% 0% 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban / 48 analitikai meghatározás 99,6% 99,8% 2. készítmény Analitikai meghatározás T0: 3 % Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus Átlátszatlan gél 000 fordulat/perc kevés üledék viszkozitás: t(4s¹1) Pa s 1 -ban 96 T1 hónap T2 hónap T3 hónap TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus mikroszkopikus analitikai meghatározás 1,2% 1,% T2 hét: 98,8% 9

10 HU T2 Táblázat (folytatás) Analitikai meghatározás T0: 3 % Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus Átlátszatlan gél 000 fordulat/perc kevés üledék viszkozitás: t(4s¹1) Pa s 1 -ban 96 T1 hónap T2 hónap T3 hónap 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus kismértékû elsárgulás elsárgulás viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 111 analitikai meghatározás 1,1% 4,7% T2 hét: 98,1% 3. készítmény Analitikai meghatározás T0: 2,4% Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus 000 fordulat/perc nincs megjegyzés viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban Sûrû átlátszatlan gél 236 T1 hónap T2 hónap T3 hónap TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus mikroszkopikus analitikai meghatározás 1,% 1,% 1,9% 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 431 analitikai meghatározás 1,9% 0,% 1% 4. készítmény Analitikai meghatározás T0: 0,6% Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus Átlátszatlan gél 000 fordulat/perc nincs megjegyzés viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 118 T1 hónap T2 hónap T3 hónap TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus

11 HU T2 Táblázat (folytatás) Analitikai meghatározás T0: 0,6% Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus Átlátszatlan gél 000 fordulat/perc nincs megjegyzés viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 118 T1 hónap T2 hónap T3 hónap mikroszkopikus analitikai meghatározás 2,6% 2,3% 0,% 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 122 analitikai meghatározás 3,2% 1,% 1,3%. készítmény Analitikai meghatározás T0: 0,6% Centrifugálás 00 fordulat/perc Nincs megjegyzés Makroszkopikus 000 fordulat/perc nincs megjegyzés viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban Sûrû átlátszó gél készítmény Analitikai meghatározás T0: 1,9% Centrifugálás 00 fordulat/perc nem mértük Makroszkopikus Átlátszatlan gél 000 fordulat/perc nem mértük viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 2 T1 hónap T2 hónap T3 hónap TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus mikroszkopikus analitikai meghatározás 2,8% nem mértük T19 hét: 4,7% 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 11 analitikai meghatározás 1,8% nem mértük T19 hét: 3% 11

12 4. példa: Az aktív fázis szolubilizálási idejének optimalizálása a) Három aktív fázist készítünk, mindegyik fázisból két mintát veszünk meghatározott ideig történõ keverés után: 1 perc és perc elteltével. Aktív fázis 3. készítmény Aktív fázis 4. készítmény Aktív fázis. készítmény Makrogol-1-hidroxi-sztearát (Solutol HS1) 2% Oleil makrogol-6-gliceridek 1% PEG¹ hidrogénezett ricinusolaj 3% PEG 8 % Dimetil-izoszorbid (Arlasolve DMI) 2% PPG-1-sztearil-éter (Arlamol E) 2% Butil-hidroxi-toluol 0,1% {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil- 0,1% 0,1% 0,1% bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-me- tanol Etanol % % % Elõállítási mód a Solutol HS1¹öt etanolban szolubilizáljuk, majd a hatóanyagot szolubilizáljuk az összes oldószert szolubilizáljuk etanolban, majd a hatóanyagot szolubilizáljuk az Arlasolve DMI¹t és az Arlamol E¹t szolubilizáljuk az etanolban, majd a hatóanyagot szolubilizáljuk Homogenizálás típusa mágneses mágneses mágneses Az oldószerek homogenizálásának ideje az perc perc perc A vegyület hozzáadása elõtt Elõállított mennyiség 1, kg végtermék Az aktív fázis makroszkopikus és mikroszkopikus e TA idõpontban Az aktív fázis makroszkopikus és mikroszkopikus e 4 C¹on történõ tárolás után 1 perc keverés: 1. mintavétel átlátszó fázis kristályok nincsenek, nincs megjegyeznivaló napnál, keverés: 2. mintavétel, nincs megjegyeznivaló napnál 1 perc keverés: 1. mintavétel, nincs megjegyeznivaló napnál, keverés: 2. mintavétel, nincs megjegyeznivaló napnál Következtetés: ez igazolja a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1- hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol jó szolubilizálását 1 perces keverés után. b) Ugyanígy elkészítjük a 3. készítményt a {4¹[6¹etil- 4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol szolubilizálási idejének optimalizálásával 0%¹os etanolban és makrogol-1-hidroxi-sztearátban (1 perc), és értékeljük a fizikai stabilitást: Meghatározás: nincs analitikai meghatározás Centrifugálás 00 fordulat/perc nem mértük Makroszkopikus 000 fordulat/perc nem mértük viszkozitás (4s 1) Pa s 1 -ban Sûrû átlátszatlan gél 26 l T1 hónap T2 hónap T3 hónap TA viszkozitás (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 248 makroszkopikus mikroszkopikus 12

13 Táblázat (folytatás) Meghatározás: nincs analitikai meghatározás Centrifugálás 00 fordulat/perc nem mértük Makroszkopikus 000 fordulat/perc nem mértük viszkozitás (4s 1) Pa s 1 -ban Sûrû átlátszatlan gél 26 l T1 hónap T2 hónap T3 hónap 4 C makroszkopikus mikroszkopikus C makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban nem mértük nem mértük 290 Következtetés: a hatóanyag jól szolubilizálódik, nincs kristályosodási probléma.. példa: Az eljárás optimalizálása Placebó készítményeket állítunk elõ a reaktorban (IKA LR 2.ST) (elõállított mennyiség 1, kg), és értékeljük a fizikai stabilitásukat. a) 3. placebo készítmény: Fázisok INCI név formula % A Ciklometikon & dimetikon térhálós polimer 91,8 A Izopropil-palmitát 1,00 A DL-alfa-tokoferol 0, B Makrogol-1-hidroxisztearát 2,00 B Etanol 0,00 Elõállítási mód A reaktor tartályába egymás után bemérjük a következõket: Ciklometikon és dimetikon térhálós polimer (keverés sebessége 7 fordulat/perc) Izopropil-palmitát + DL¹alfa-tokoferol, elõzõleg mágneses keveréssel percig homogenizálva. A keverés sebessége 26 fordulat/perc, vákuum: 0,7 bar. Ezután lassan hozzáadjuk az oldószeres fázist: Abszolút etanol + makrogol-1-hidroxi-sztearát (elõzõleg mágneses keveréssel percig homogenizálva). A keverés sebessége 3 fordulat/perc, majd az oldószerfázis hozzáadásának végén 89 fordulat/percre növeljük jó homogenizálás céljából. A termék levegõmentesítése lassú keverés közben, sebesség 7 fordulat/perc, vákuum: 8 bar, 0 percen keresztül Fizikai stabilitás TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus C makroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban b) 4. placebo készítmény: T0 T3 hónap sûrû átlátszatlan gél / / 221 Fázisok INCI név formula % A Ciklometikon & dimetikon 84,9 térhálós polimer A Izopropil-palmitát 1,00 B PEG 8,00 B PEG¹ hidrogénezett ricinusolaj 3,00 B Oleil-makrogol-6-gliceridek 1,00 B Butil-hidroxi-toluol 0, B Etanol 0,00 Elõállítási mód A reaktor tartályába egymás után bemérjük a következõket: Ciklometikon és dimetikon térhálós polimer (keverés sebessége 7 fordulat/perc) Izopropil-palmitát. A keverés sebessége 26 fordulat/perc, vákuum: 0,7 bar. Ezután lassan hozzáadjuk az oldószeres fázist: Abszolút etanol + oleil-makrogol-6-gliceridek + PEG¹ hidrogénezett ricinusolaj + PEG 8 + butil-hidroxi-toluol (elõzõleg mágneses keveréssel percig homogenizálva). 13

14 A keverés sebessége 0 fordulat/perc, majd az oldószerfázis hozzáadásának végén 90 fordulat/percre növeljük jó homogenizálás elérése céljából. A termék levegõmentesítése lassú keverés közben, sebesség fordulat/perc, vákuum: 0,8 bar, percen keresztül. Fizikai stabilitás T0 T3 hónap TA viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 2 83 makroszkopikus sûrû átlátszatlan gél C makroszkopikus / viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban / 9 Következtetés a termékek jobb homogenizációja a keverési rendszernek köszönhetõen (horgony rúd); levegõmentes termékek elõállítása a vákuum alatt történõ keverésnek köszönhetõen példa: A hatóanyag-koncentrációjának változtatása a) A 3. készítmény fizikai stabilitásának vizsgálata a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol koncentrációjának 0,1 tömeg%-ról 0,3 tömeg%¹ra való változtatásával a készítmény össztömegére vonatkoztatva (m/m): {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol koncentrációja TA T0 TA T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 4 C T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus C T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 0,1% 0,2% 0,2% 0,3% átlátszatlan sûrû gél átlátszatlan sûrû gél átlátszatlan sûrû gél átlátszatlan sûrû gél b) A 4. készítmény fizikai stabilitása a {4¹[6¹etil-4 - (1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanol koncentrációjának 0,1%- ról 0,3%¹ra történõ változtatásával (m/m): {4¹[6¹Etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol koncentrációja TA T0 TA T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 4 C T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus C T3 hónap makroszkopikus mikroszkopikus viszkozitás: (4s 1) Pa s 1 -ban 0,1% 0,2% 0,2% 0,3% átlátszatlan sûrû gél átlátszatlan sûrû gél átlátszatlan sûrû gél 1 1 átlátszatlan sûrû gél

15 A készítmények tehát fizikailag stabilak 0,1 és 0,3% (m/m) közötti hatóanyag-koncentrációknál.. példa: Helyi toleranciavizsgálata Egy toleranciavizsgálatot végeztünk, referenciakészítmények és a 2. készítmény placebóival. Kezelés: a készítménybõl l¹t vittünk fel naponként az elsõ naptól a 6. napig Balb/c egerek jobb fülére. A kiértékelés módszere: klinikai megfigyelés és az egerek füle vastagságának mérése a 2. naptól a 12. napig. Az állatok tömegének lemérése az 1. és a 12. napon. A 2. készítmény placebója nem irritáló. 7. példa: Tolerancia vizsgálata A vizsgálatot placebó készítményekkel és a 2. készítménnyel (a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1% {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propilbifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol¹t tartalmaz) végeztük. A készítmény l¹ét vittük fel naponként, 6 napon át Balb/c egerek jobb fülére. A 2. készítmény ugyanolyan válaszprofilt vált ki, mintegy %-kal kisebb amplitúdóval, mint a 0,1% {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol metanolban; nem vált ki hiperkalcémiás hatást és tömegvesztést. Ugyanennek a készítménynek a placebója nem vált ki gyulladásos reakciót. 8. példa: Felszabadulási/penetrációs vizsgálat Cél: 0,1 tömeg%¹os radiojelzett {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil- 1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol humán bõrön keresztül történõ perkután abszorpciójának összehasonlítása a 2. készítmény, illetve jó tolerálhatóságáról ismert hordozóban formulázott {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 - propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol (kontroll) készítmény között. Ha a kontroll készítményt referenciaként vesszük, amelyet 0% abszorpciót mutat a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil- 1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2- hidroxi-metil-fenil}-metanolra, a 2. készítmény a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol 224%¹os abszorpcióját mutatja. A találmány szerinti készítmények tehát a hatóanyag kétszer nagyobb mértékû penetrációját teszik lehetõvé. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Vízmentes gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy szerves polisziloxán elasztomert és hatóanyagként legalább egy D¹vitamin-származékot szolubilizált formában, ahol a D¹vitamin-származék megfelel az alábbi (I) általános képletnek: (I) ahol a képletben: X Y jelentése az alábbi szerkezetek közül választott összekötõ csoport: CH CH 2 CH 2 O O CH 2 CH 2 N(R 4 ) ahol R 4 jelentése az alábbiakban megadott, R 1 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R 2 jelentése etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport, R 3 jelentése etilcsoport vagy trifluor-metilcsoport, R 4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport. ahol a szerves polisziloxán elasztomer, amely nem rendelkezik adhezív tulajdonságokkal, legalább egy 2 szilíciumatomot és adott esetben 1 22 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportokat tartalmazó lineáris vagy gyûrûs poliorganosziloxán olajok közül választott illékony szilikonolajban van formulázva, a szerves polisziloxán elasztomer mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 70 9 tömeg%, elõnyösen 80 9 tömeg% és a készítmény kenõcs vagy balzsam formájában van. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin-származékot az alábbiak közül választjuk: 1. {¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 2. {¹[6,2 -dietil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 3. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil}-2 -propil-bifenil- 3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 4. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2-izopropil-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol;. (4¹{2¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 6. {4¹[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3-il-metoxi]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol; 7. (4¹{[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propil-bifenil- 3-il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 8. [4¹({[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propil- bifenil-3¹il]-metil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]- metanol; 9. [4¹({etil-[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol;. [4¹({[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2 -propilbifenil-3¹il]-propil-amino}-metil)-2-hidroxi-metilfenil]-metanol; 1

16 11. (2¹hidroxi-metil-4-{2¹[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-tri- fluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-etil}- fenil)-metanol; 12. {2¹hidroxi-metil-4-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-oxi-metil]-fenil}-metanol; 13. {2¹hidroxi-metil-4-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor- 1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-metoxi]-fenil}-metanol; 14. (2¹hidroxi-metil-4-{[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-amino]-metil}-fenil)-metanol; 1. [2¹hidroxi-metil-4-({N¹metil-[6¹metil-2 -propil- 4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil- 3¹il]-amino}-metil)-fenil]-metanol; 16. [4¹({N¹etil-[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1- hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-amino}-metil)- 2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 17. [2¹hidroxi-metil-4-({[6¹metil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-N-propil-amino}-metil)-fenil]-metanol; 18. (4¹{2¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 19. {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil- 3-il-metoxi]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol;. (4¹{[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol; 21. [4¹({[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3¹il]-metil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 22. [4¹({etil-[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3¹il]-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]-metanol; 23. [4¹({[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bife- nil-3¹il]-propil-amino}-metil)-2-hidroxi-metil-fenil]- metanol; 24. (4¹{2¹[6¹etil-2 -propil-4¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-etil}-2-hidroxi-metil-fenil)- metanol; 2. {4¹[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-oxi-metil]-2-hidroxi-metilfenil}-metanol; 26. {4¹[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-metoxi]-2-hidroxi-metilfenil]-metanol; 27. (4¹{[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3-il-amino]-metil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol; 28. [4¹({[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-metil-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol; 29. [4¹({N¹etil-[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi- 1-trifluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol;. [4¹({[6¹etil-2 -propil-4 ¹(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-tri- fluor-metil-etil)-bifenil-3¹il]-n-propil-amino}-metil)-2- hidroxi-metil-fenil]-metanol; 31. (4¹{[4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-6,2 -dimetil-bifenil-3- il-amino]-metil}-2-hidroxi-metil-fenil)-metanol Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin-származék a {4¹[6¹etil-4 -(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2 -propil-bifenil-3-iloxi-metil]-2-hidroxi-metil-fenil}-metanol. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy helyi alkalmazásra van szánva.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy oldószerben szolubilizálva van. 6. Az. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldószert az alábbiakból álló csoportból választjuk: abszolút etanol, oleil-makrogol-6-gliceridek, makrogol-1-hidroxi-sztearát, PEG¹ hidrogénezett ricinusolaj, PEG-0, dimetil-izoszorbid, PPG-1- szetaril-éter, etoxidiglikol, N¹metil-2-pirrolidon és keverékeik. 7. Az. vagy 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldószer abszolút etanol és legalább egy alábbiak közül választott társoldószer keveréke: oleil-makrogol-6-gliceridek, makrogol-1-hidroxi-sztearát, PEG¹ hidrogénezett ricinusolaj, PEG- 0, dimetil-izoszorbid, PPG-1-szetaril-éter, etoxidiglikol, N¹metil-2-pirrolidon. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy tapintási adalék anyagot tartalmaz az alábbiakból álló csoportból választva: izopropil-palmitát, izopropil-mirisztát, C12 1 alkilbenzoát és ezek keverékei. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szolubilizált formában lévõ D¹vitamin-származék mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,00001 tömeg%.. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szolubilizált formában lévõ D¹vitamin-származék mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0, tömeg%. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szolubilizált formában lévõ D¹vitamin-származék mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0, tömeg%. 12. Az 11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldószer mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1 2 tömeg%, elõnyösen 1 tömeg%, még közelebbrõl 1 1 tömeg%. 13. Az igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még továbbá egy alábbiakból álló csoportból választott antioxidáns szert: butil-hidroxi-toluol (BHT), butil-hidroxi-anizol (BHA), DL¹alfa-tokoferol, propil-gallát. 14. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy lipofil irritáció elleni szert az alábbiakból álló csoportból választva: DL¹alfa-tokoferol-acetát, teafaolaj, zöldtea extraktum és körömvirág extraktum. 1. Egy szerves polisziloxán elasztomer és hatóanyagként legalább egy (l) általános képletû D¹vitamin- 16

17 származék mely hatóanyag szolubilizált formában van alkalmazása pikkelysömör kezelésére szánt 1. igénypont szerinti vízmentes gyógyászati készítmény elõállítására. 16. A 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény a igénypontok bármelyikében megadottnak. 17. Eljárás az igénypontok bármelyike szerinti készítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: a) az A fázis elõállítása, amely tartalmazza a szerves polisziloxán elasztomert, adott esetben egy kiegészítõ szilikonolajjal és/vagy tapintási adalék anyaggal homogenitásig elkeverve; b) a B fázis elõállítása legalább egy (I) általános képletû D¹vitamin-származék oldószerrel történõ elkeverésével homogenizálás eléréséig; c) a B fázis belekeverése az A fázisba, majd homogenizálás homogén gél eléréséig. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer etanol. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépés elején tartalmaz egy lépést, amelyben különbözõ társoldószereket elkeverünk az etanolban, mielõtt hozzáadjuk a D¹vitamin-származék hatóanyagot.. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidegen hajtjuk végre. 17

18 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest