ANCA-pozitív glomerulonephritis

ANCA-pozitív glomerulonephritis Pathologus Kongressus Siófok 2017 Dr.Bidiga László DE KK Pathologiai Intézet, Debrecen

Pathofiziológia Mi is az az ANCA: Antineutrophil Cytoplasmaticus Antitestek specifikusak a neutrophilek és a monocyták cytoplasmájában elhelyezkedő proteinek ellen (target antigen): myeloperoxidas (MPO - canca) proteinase3 (PR3 - panca) a kapcsolódás után PR3, illetve MPO felszíni expressió alakul ki reaktív oxigéngyökök és litikus enzimek secretioja (elastase) ún. neutrophil extracellularis csapdák (NETs) felszabadulása NETs-ek a fibroblastok funkcióját és differenciációját is promotálhatják a gyulladást követően kialakuló fibrosisban is fontos szerepet töltenek be különböző faktorokat termelnek (properidin - C3 alternatív útvonal) összességében egy ún. cascade-ot indítanak el fokozzák a neutrophil toborzást és aktivációt kiterjedt necrotisaló laesiohoz vezetnek Fontos megjegyezni, hogy: a PR3 ANCA gyakran granulomatosus gyulladással jár sokkal kiterjedtebb extrarenalis érintettséggel magasabb relapsus rátával MPO-Anca gyakrabban vesére limitált súlyosabb vese hegesedéshez vezet vesére vetített prognózisa rosszabb

Epidemiológiai az incidentiája kb. 7-8 esetet/1 millió lakos (USA) fehérekben gyakoribb férfiakban = nőkben az RPGN 80 %-áért a Pauci-Immun Félholdas Glomerulonephritis (PICG) felelős a granulomatosis polyangitissel (GPA) inkább a hűvösebb éghajlatú területeken a mikroszkópos polyangitis (MPA) a melegebb klimájúbb régiókban gyakoribb az ANCA Aasszociált Vasculitis (AAV) Ázsiában gyakrabban fordul elő MPO-ANCA formájában mint PR3-ANCA formájában kezelés nélkül a PICG egyéves mortalitása eléri a 80 %-ot agresszív immunsupressió esetén az 5 éves túlélés elérheti a 75%-ot az idősebb életkor, a dialisis dependentia, társuló tüdővérzések rontják a túlélési statisztikákat a visszafordíthatatlan dialisis dependens veseelégtelenség az 5 éves túlélési rátát egészen 35 %-ig lecsökkenti Ha vese szempontjából vizsgáljuk a betegséget akkor 25 %-a végstádiumú vesebetegségben torkollik a sérum-kreatinin szint, a biopsiás mintában látható fibrosis és vesekárosodás mértéke a legjobb prediktor

Nomenclatúra és klasszifikáció RPGN: az egyes típusú linearis immunglobulin pozitív vagy (Type I) a kettes típusú granuláris immunglobulin pozitívitás esetén (Type II) pauci-immun vagy immunglobulin negatív (Type III) PICG úgy tűnhet, mintha a PICG pathogenesisében az immunrendszer nem venne részt de a Pauci-immun glomerulonephritis (PICG) egy klasszikus autoimmun vesebetegség, amelyet úgy is kezelnek Type I Type II Type III

Nomenclatúra és klasszifikáció a PICG-k mintegy 10 %-a ANCA-negatív a PICG-ben típusosan más szervek is érintettek de GPA és MPA is néhány esetben csak vesére limitált gyakrabban látunk glomerulosclerosist 80 %-ában MPO-ANCA pozitiv (canca) 20 %-ában PR3-ANCA pozitiv (panca) a szövettani mintákban megkülönböztethetetlenek néha mesangialis, és capillaris kacs depositumokat látunk a megfelelő klinikum és ANCA-pozitivitás esetén viszont PICG-ként diagnosztizáljuk néha dupla pozitivitás is előfordul ANCA pozitív RPGN mellett anti GBM-betegsége is manifesztalódik

Histopathologiai osztályozás A vesebiopsia a PICG és az RPGN diagnosztikájában nélkülözhetetlen tüdő érintettség esetében is magasabb diagnosztikai haszna alacsonyabb beavatkozási kockázata A PICG legfontosabb pathologiai elváltozásai (természetesen az immun depositumok hiánya mellett): a capilláris kacsok necrosisa az extracapillaris proliferatio amely ún. félholdképződéshez vezet a periglomerularis és interstitialis gyulladás necrotisaló arteritis

Histopathologiai osztályozás A félholdak tulajdonképpen : extracapillarisan proliferaló parietalis epithel sejtek podocyták macrophagok fibroblastok képződést stimulálja többek között a fibrin egyéb plasmaproteinek ezt követően T-sejt migráció macrophag migráció egyéb gyulladásos sejt migráció követi cytokin felszabadítás gyorsabb és súlyosabb szövetkárosodás ezen kezdetben ún. cellularis vagy sejtes félholdak fibrocelluláris majd - fibrosus félholdakká alakulnak

Histopathologiai osztályozás celluláris A félholdas glomerulusok száma, illetve a félholdak stádiuma celluláris fibrocelluláris és ezek %-os aránya jelentősen befolyásolja a PICG klinikai lefolyását heges Berden és mtsai által készített histopathologiai osztályozást (100 eset), 4 histologiai csoportba osztották: focális (1 éves vesére vetített túlélés közel 93%, 5 éves 93%) félholdas (1 éves vesére vetített túlélés közel 84%, 5 éves 76%) kevert (1 éves vesére vetített túlélés közel 69%, 5 éves 61%) scleroticus (1 éves vesére vetített túlélés közel 50%, 5 éves 25%) számos validációs vizsgálat is történt Japánban, Kínában, Ausztráliában, Egyesült Államokban, Hollandiában, Törökországban, amelyek ezen vizsgálati eredményeket tulajdonképpen alátámasztották ezen validációs vizsgálatok főleg a focális, illetve scleroticus csoportba tartozó eredményeket támasztották alá fibrocelluláris heges

Pathofiziológia A PICG klasszikusan: egy immunmediált betegség invitro arra mutatnak, hogy az ANCA-nak fontos szerepe van a betegség pathogenesisében invivo Klinikai Vizsgálatok secundaer neonatális mikroszkópos polyangitist (transplacentalis MPO-ANCA transzfusio) Állatkísérlet, pl.: Xiau és trsai igazolták MPO immunizált egerekből származó splenocytákat injektáltak be B-, és T-sejt depletált egereknek és vad típusú egereknek is a recipiens egerekben necrotizáló PICG alakult ki haemorrhagiás tüdő capillaritissel MPO immunizált egerekből csak immunglobulint vontak ki és injektálták a recipiens egerekbe fokális necrotizáló PICG alakult ki A PR3-ANCA állatkisérletekben nem ennyire meggyőzően bizonyított néhányan meg is kérdőjelezik a PR3 antitest fontosságát az ANCA vasculitis kialakulásában és fölvetették a T-sejt mediálta gyulladásos pathomechanismus jelentőségé

Pathofiziológia Emellett számos egyébb faktor is PICG-hez vezethet: környezeti faktorok microbialis faktorok antigén mimicry-n keresztül néhány GPA-s betegben chronicus nasalis s.aureus kolonizáció (NETs termelés emelkedik) az antimicrobialis terápia csökkentette a relapsusok számát invivo állatkísérletekben a toll like receptorok szerepét is vizsgálták a PICG pathogenesisében számos non-microbialis környezeti faktort is sikerült kimutatni silica kristály emeli az ANCA vasculitis kockázatát néhány gyógyszer propiltiouracil, hydralasin, D-penicilamin, phenitoin számos psichoaktív hatóanyag genetikai faktorok nem minden egyes egyénben alakul ki ANCA vasculitis ugyanazon környezeti faktoroknak kitéve sokkal gyakoribban a kaukázusi populációnál a 3 ANCA asszociált vasculisis subcsoportra 3 különböző HLA variáns jellemző a GPA-ra a HLADP1 a MPA-re a HLADQ az eosinophil GPA-ra (Churg-strauss) a HLADRB4 jellemző

Pathofiziológia Továbbiakban fontos megemlíteni a T-sejt mediálta immunválaszt a PICG-kben a CD4 Helper T-sejtek - interferon gamma secretio granulomképződés a TH17 sejtek fontos szerepet töltenek be a granulomatosus gyulladásokban és az érkárosodásban Morgan és mtsai GPA-ban csökkent számú csökkent funkcionalitással rendelkező regulator T-sejteket mutattak ki (T-regs) a vasculitis hátterében ezen T-regs-ek számának a csökkenése ezen T-regs-ek funkciójának a csökkenése az effektor-sejtek T-regs resistentiája állhat a B-sejtek által termelt antitestek képesek antigént prezentálni a T-sejteknek kiválthatnak ún. T-sejtes választ kisér-vasculitisekben a regulátor B-sejt (B-regs) egy különös alkategória interleukin 10 termelésén keresztül regulálja a T-sejt populációkat Wild és mtsainak B-regs-ek száma az ANCA asszociált vasculitis aktív, illetve nyugodt fázisában is csökkentek

Pathofiziológia Mi a GPA-k szöveti károsodásának pathognomikus mechanizmusa? az orrnyereg deformitás az orbita destructiojában a csont és porcszövet részét képező fibroblast vonal tölti be az effektor szerepet - cortico-steroid terápiával kontrollálható Az első invivo kísérletben Kesel és mtsai: subcutan, porcszövet coimplantációt végeztek immundefficiens erekben porcszövet aktív GPA-s betegből és egy egészséges esetből a normál porcszövet masszív destrukciójához vezetett porcszövet sinusitises betegből és egy egészséges esetből (kontrol) csupán marginális porc destructió

Amint tudjuk: 1. mikroszkópos polyangitis (MPA) 2. granulomatosis polyangitissel (GPA) a felső légutak granulomatosus érintettsége mondhatni jellegzetes 3. eosinophil granulomatosis polyangitissel (EGPA vagy Churg-Strauss syndroma) eosinophilia, asthma és atopia típusos 4. vesére limitált PICG a klinikai tünetek későbbi stádiumában jelentkezhetnek Klinikai manifestatio és lefolyás mind a 4 betegség csoportra jellemző lehet a generalizált nem specifikus systémás gyulladásos betegségekre jellemző: láz, rossz közérzet étvágytalanság fogyás izom és izületi fájdalom a klinikai manifestatio mind a 4 esetben különböző formákban jelentkezhet, attól függően, hogy mennyire chronicus már a betegség milyen szervek érintettek általa bármelyik típusban előfordulhat tüdővérzés (haemorrhagiás alveolaris capillaritis) prognosztikai értéke van és azonnali kezelést kíván

Klinikai manifestatio és lefolyás A veseelégtelenség a PICG-ben klinikailag RPGN formájában jelentkezik. A PICG klinikai jellegzetességeit vizsgáló cohort vizsgálat: összesen 300 beteg vesebiopsiás mintáját vizsgálták meg az életkor 2-92 év között a férfi nő arány 1 : 0,9 kreatinin 0,8-22,1 mg/dl között proteinuria 0,1-18 g/nap Ezen vizsgálat alapján kiderült, hogy: idősebb életkor kezdeti serum-kreatinin szint tüdővérzés jelenléte dialysis dependentia felső légúti érintettség általában sokkal rosszabb prognózist vetít előre PR3-ANCA általában magasabb relapsus ráta vesére nézve legjobb prediktor az maga a GFR a diagnosis felállításának idején Egy másik vizsgálat a fül-, orr-, illetve mellkasi érintettséget is mutató AAV betegekben: kisebb mértékű interstitialis fibrosis és tubulus atrophia volt jobb vesefunkcióval társult Ezen vizsgálat arra utalt, hogy az AAV-nek különböző fenotypusai lehetnek mint pl.: fül-, orr-, mellkas, angol nomenklatúra alapján ear-, nose-, and chest (ENT)

Zárójelben A PICG az esetek egy signifikáns része tartalmazhat immunglobulin depositumokat az állatkísérleti modellek sem tudták 100 %-os biztonsággal kizárni az immundepositumok jelenlétét humán MPO-ANCA-val immunizált patkánykísérletekben (emellett lisosomából származó hydrogén-peroxid perfúzióban is részesitettek): félholdas glomerulonephritis alakult ki immunglobulin, complement lerakódást is megfigyeltek (a betegség kezdetén) histologiai sérülés mértéke arányos volt az immunglobulin depositumok mennyiségével! az immunglobulinok a betegség későbbi stádiumában már nincsenek jelen Neumann és mtsai kimutatták, hogy az immunglobulinok jelenléte esetén: súlyosabb proteinúria az ANCA illetve a jelenlévő immunkomplexek sinergistaként hathatnak egymásra?! rosszabb prognosis társul Számos immunkomplex mediálta glomerulopathia ANCA Asszociált GN komplikálódhat: IgA nephropathia Membránás glomerulopathia Postinfectiv glomerulonephritis ezért az ANCA vizsgálat az un. 2-es típusú laesiók esetében is fontos!

Hol és merre tartunk most? hatalmas lépések történtek immunrendszer működésének megértésében az olyan problémák, mint: kezelés hatékonysága kezelés toxicitása még napjainkban is persistálnak, gyakran előfordulnak fertőzéses komplikációk egyre fontosabb lesz az immunsupressió célzott megközelítése az olyan biológiai terápiák mint a B-, illetve T-sejt funkció modulálása a jövőben kezelések hatékonyságának növelését súlyos mellékhatás profil csökkenését vetítik előre emellett a jövőben fény derülhet a PICG klinikai és pathologiai spektrumára valamint a remisszió indukciójára, illetve fenntarthatóságára újabb mechanizmusokat találunk

1 R. J. Glassock, S. G. Adler, H. J. Ward et al., Primary glomerular diseases, in The Kidney, B. M. Brenner and F. C. Rector, Eds., pp. 1182 1279, Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 4th edition, 1991. View at Google Scholar 2 J. Charles Jennette, R. J. Falk, and J. G. McGregor, Renal and systemic valculitis, in Comprehensive Clinical Nephrology, Elsevier, 5th edition, 2015. View at Google Scholar 3 S. Watnick and T. Dirkx, Kidney disease, in Current Medical Diagnosis & Treatment 2015, M. A. Papadakis, S. J. McPhee, and M. W. Rabow, Eds., McGraw-Hill, New York, NY, USA, 2014. View at Google Scholar 4 J. C. Jennette, J. L. Olson, M. M. Schwartz, and F. G. Silva, Pauci-immune and ANCA-mediated crescentic glomerulonephritis and vasculitis, in Heptinstall's Pathology of the Kidney, vol. 1, chapter 14, 6th edition, 2007. View at Google Scholar 5 P. Seo and J. H. Stone, The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides, The American Journal of Medicine, vol. 117, no. 1, pp. 39 50, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 6 U. Eisenberger, F. Fakhouri, P. Vanhille et al., ANCA-negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 20, no. 7, pp. 1392 1399, 2005. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 7 M. Haas and J. A. Eustace, Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases, Kidney International, vol. 65, no. 6, pp. 2145 2152, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 8 J. B. Levy, T. Hammad, A. Coulthart, T. Dougan, and C. D. Pusey, Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-gbm antibodies, Kidney International, vol. 66, no. 4, pp. 1535 1540, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 9 N. Kambham, Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-immune and anti-gbm diseases, Advances in Anatomic Pathology, vol. 19, no. 2, pp. 111 124, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 10 F. Ferrario, A. Vanzati, and F. Pagni, Pathology of ANCA-associated vasculitis, Clinical and Experimental Nephrology, vol. 17, no. 5, pp. 652 658, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 11 A. E. Berden, F. Ferrario, E. C. Hagen et al., Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, no. 10, pp. 1628 1636, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 12 S. L. Ford, K. R. Polkinghorne, A. Longano et al., Histopathologic and clinical predictors of kidney outcomes in ANCA-associated vasculitis, American Journal of Kidney Diseases, vol. 63, no. 2, pp. 227 235, 2014. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 13 T. Iwakiri, S. Fujimoto, K. Kitagawa et al., Validation of a newly proposed histopathological classification in Japanese patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis, BMC Nephrology, vol. 14, article 125, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 14 E. Nohr, L. Girard, M. James, and H. Benediktsson, Validation of a histopathologic classification scheme for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis, Human Pathology, vol. 45, no. 7, pp. 1423 1429, 2014. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 15 D.-Y. Chang, L.-H. Wu, G. Liu, M. Chen, C. G. M. Kallenberg, and M.-H. Zhao, Re-evaluation of the histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis: a study of 121 patients in a single center, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 27, no. 6, pp. 2343 2349, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 16 M. El-Ters, U. Muthyala, M. D. Philipneri, F. A. Hussein, and K. L. Lentine, Immune-complex deposits in pauci-immune glomerulonephritis: a case report and brief review of recent literature, Archives of Medical Science, vol. 6, no. 4, pp. 633 637, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 17 I. Neumann, H. Regele, R. Kain, R. Birck, and F. T. Meisl, Glomerular immune deposits are associated with increased proteinuria in patients with ANCA-associated crescentic nephritis, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 18, no. 3, pp. 524 531, 2003. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 18 E. Brouwer, M. G. Huitema, P. A. Klok et al., Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: an animal model, Journal of Experimental Medicine, vol. 177, no. 4, pp. 905 914, 1993. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 19 J. J. Yang, J. C. Jennette, and R. J. Falk, Immune complex glomerulonephritis is induced in rats immunized with heterologous myeloperoxidase, Clinical and Experimental Immunology, vol. 97, no. 3, pp. 466 473, 1994. View at Google Scholar View at Scopus 20 M. Haas, J. Jafri, S. M. Bartosh, S. L. Karp, S. G. Adler, and S. M. Meehan, ANCA-associated crescentic glomerulonephritis with mesangial IgA deposits, American Journal of Kidney Diseases, vol. 36, no. 4, pp. 709 718, 2000. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 21 M. Haas, Incidental healed postinfectious glomerulonephritis: a study of 1012 renal biopsy specimens examined by electron microscopy, Human Pathology, vol. 34, no. 1, pp. 3 10, 2003. View at Publisher View at Google Scholar 22 R. Jimbo, Y. Ubara, T. Tagami et al., A pediatric occurrence of crescentic glomerulonephritis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies and mesangial IgA deposits, Clinical Nephrology, vol. 68, no. 2, pp. 104 108, 2007. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 23 J. C. Jennette, Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis, Kidney International, vol. 63, no. 3, pp. 1164 1177, 2003. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 24 P. J. Bansal and M. C. Tobin, Neonatal microscopic polyangiitis secondary to transfer of maternal myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody resulting in neonatal pulmonary hemorrhage and renal involvement, Annals of Allergy, Asthma and Immunology, vol. 93, no. 4, pp. 398 401, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 25 H. Xiao, P. Heeringa, P. Hu et al., Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice, Journal of Clinical Investigation, vol. 110, no. 7, pp. 955 963, 2002. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 26 C. G. M. Kallenberg, Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis, an update, Clinical Reviews in Allergy and Immunology, vol. 41, no. 2, pp. 224 231, 2011. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 27 H. Pfister, M. Ollert, L. F. Fröhlich et al., Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against the murine homolog of proteinase 3 (Wegener autoantigen) are pathogenic in vivo, Blood, vol. 104, no. 5, pp. 1411 1418, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 28 R. J. Falk, R. S. Terrell, L. A. Charles, and J. C. Jennette, Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, no. 11, pp. 4115 4119, 1990. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 29 L. A. Charles, M. L. R. Caldas, R. J. Falk, R. S. Terrell, and J. C. Jennette, Antibodies against granule proteins activate neutrophils in vitro, Journal of Leukocyte Biology, vol. 50, no. 6, pp. 539 546, 1991. View at Google Scholar View at Scopus 30 A. J. Porges, P. B. Redecha, W. T. Kimberly, E. Csernok, W. L. Gross, and R. P. Kimberly, Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies engage and activate human neutrophils via Fc gamma RIIa, The Journal of Immunology, vol. 153, no. 3, pp. 1271 1280, 1994. View at Google Scholar 31 A. H. Mulder, P. Heeringa, E. Brouwer, P. C. Limburg, and C. G. Kallenberg, Activation of granulocytes by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): a Fc gamma RII-dependent process, Clinical & Experimental Immunology, vol. 98, no. 2, pp. 270 278, 1994. View at Google Scholar 32 R. Kettritz, J. C. Jennette, and R. J. Falk, Crosslinking of ANCA-antigens stimulates superoxide release by human neutrophils, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 8, no. 3, pp. 386 394, 1997. View at Google Scholar View at Scopus 33 B. H. Ewert, J. C. Jennette, and R. J. Falk, Anti-myeloperoxidase antibodies stimulate neutrophils to damage human endothelial cells, Kidney International, vol. 41, no. 2, pp. 375 383, 1992. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 34 K. Kessenbrock, M. Krumbholz, U. Schönermarck et al., Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis, Nature Medicine, vol. 15, no. 6, pp. 623 625, 2009. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 35 A. K. Gupta, M. B. Joshi, M. Philippova et al., Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death, FEBS Letters, vol. 584, no. 14, pp. 3193 3197, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus

36. O. O. Rowaiye, M. Kusztal, and M. Klinger, The kidneys and ANCA-associated vasculitis: from pathogenesis to diagnosis, Clinical Kidney Journal, vol. 8, no. 3, pp. 343 350, 2015. View at Publisher View at Google Scholar 37 H. Xiao, A. Schreiber, P. Heeringa, R. J. Falk, and J. C. Jennette, Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies, American Journal of Pathology, vol. 170, no. 1, pp. 52 64, 2007. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 38 U. Schönermarck, E. Csernok, and W. L. Gross, Pathogenesis of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: challenges and solutions 2014, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 30, supplement 1, pp. i46 i52, 2015. View at Publisher View at Google Scholar 39 C. Franssen, R. Gans, C. Kallenberg, C. Hageluken, and S. Hoorntje, Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity: distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies, Journal of Internal Medicine, vol. 244, no. 3, pp. 209 216, 1998. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 40 R. Kain, M. Exner, R. Brandes et al., Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis, Nature Medicine, vol. 14, no. 10, pp. 1088 1096, 2008. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 41 R. Kain, H. Tadema, E. F. McKinney et al., High prevalence of autoantibodies to hlamp-2 in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 23, no. 3, pp. 556 566, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 42 A. J. Roth, M. C. Brown, R. N. Smith et al., Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 23, no. 3, pp. 545 555, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 43 R. Kain and A. J. Rees, What is the evidence for antibodies to LAMP-2 in the pathogenesis of ANCA associated small vessel vasculitis? Current Opinion in Rheumatology, vol. 25, no. 1, pp. 26 34, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 44 J. Hao, C. Wang, S.-J. Gou, M.-H. Zhao, and M. Chen, The association between anti-plasminogen antibodies and disease activity in ANCA-associated vasculitis, Rheumatology, vol. 53, no. 2, pp. 300 306, 2014. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 45 A. E. Berden, S. L. Nolan, H. L. Morris et al., Anti-plasminogen antibodies compromise fibrinolysis and associate with renal histology in ANCA-associated vasculitis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, no. 12, pp. 2169 2179, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 46 C. A. Stegeman, J. W. Cohen Tervaert, W. J. Sluiter, W. L. Manson, P. E. De Jong, and C. G. M. Kallenberg, Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis, Annals of Internal Medicine, vol. 120, no. 1, pp. 12 17, 1994. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 47 K. Zycinska, K. A. Wardyn, T. M. Zielonka, R. Krupa, and W. Lukas, Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement, European Journal of Medical Research, vol. 14, supplement 4, pp. 265 267, 2009. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 48 A. D. Salama and C. D. Pusey, Shining a LAMP on pauci-immune focal segmental glomerulonephritis, Kidney International, vol. 76, no. 1, pp. 15 17, 2009. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 49 M. M. Van Timmeren and P. Heeringa, Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: recent insights from animal models, Current Opinion in Rheumatology, vol. 24, no. 1, pp. 8 14, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 50 A. M. Coughlan, S. J. Freeley, and M. G. Robson, Animal models of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, Clinical and Experimental Immunology, vol. 169, no. 3, pp. 229 237, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 51 S. L. Hogan, K. K. Satterly, M. A. Dooley, P. H. Nachman, J. C. Jennette, and R. J. Falk, Silica exposure in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and lupus nephritis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, no. 1, pp. 134 142, 2001. View at Google Scholar View at Scopus 52 Z. Rihova, D. Maixnerova, E. Jancova et al., Silica and asbestos exposure in ANCA-associated vasculitis with pulmonary involvement, Renal Failure, vol. 27, no. 5, pp. 605 608, 2005. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 53 T. Kanda, H. Tanio, C. Wu, H. Nishihara, F. Nogaki, and T. Ono, Churg-Strauss syndrome with severe granulomatous angiitis and crescentic glomerulonephritis, which developed during therapy with a leukotriene receptor antagonist, Clinical and Experimental Nephrology, vol. 14, no. 6, pp. 602 607, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 54 M. Suneja, S. Baiswar, and S. A. Vogelgesang, Hydralazine associated pauci-immune glomerulonephritis, Journal of Clinical Rheumatology, vol. 20, no. 2, pp. 99 102, 2014. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 55 S. Morita, Y. Ueda, and K. Eguchi, Anti-thyroid drug-induced ANCA-associated vasculitis: a case report and review of the literature, Endocrine Journal, vol. 47, no. 4, pp. 467 470, 2000. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 56 H. K. Choi, P. A. Merkel, A. M. Walker, and J. L. Niles, Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis: prevalence among patients with high titers of antimyeloperoxidase antibodies, Arthritis and Rheumatism, vol. 43, no. 2, pp. 405 413, 2000. View at Google Scholar View at Scopus 57 J. C. Jennette, R. J. Falk, and A. H. Gasim, Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitis, Current Opinion in Nephrology and Hypertension, vol. 20, no. 3, pp. 263 270, 2011. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 58 W. F. Pendergraft III, G. A. Preston, R. R. Shah et al., Autoimmunity is triggered by cpr-3(105 201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3, Nature Medicine, vol. 10, no. 1, pp. 72 79, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 59 P. Hewins, F. Belmonte, J. C. Jennette, R. J. Falk, and G. A. Preston, Longitudinal studies of patients with ANCA vasculitis demonstrate concurrent reactivity to complementary PR3 protein segments cpr3m and cpr3c and with no reactivity to cpr3n, Autoimmunity, vol. 44, no. 2, pp. 98 106, 2011. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 60 P. A. Lyons, T. F. Rayner, S. Trivedi et al., Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis, The New England Journal of Medicine, vol. 367, no. 3, pp. 214 223, 2012. View at Google Scholar 61 G. Xie, D. Roshandel, R. Sherva et al., Association of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) with HLA-DPB1 04 and SEMA6A gene variants: evidence from genome-wide analysis, Arthritis & Rheumatism, vol. 65, no. 9, pp. 2457 2468, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 62 V. Witko-Sarsat, P. Lesavre, S. Lopez et al., A large subset of neutrophils expressing membrane proteinase 3 is a risk factor for vasculitis and rheumatoid arthritis, Journal of the American Society of Nephrology, vol. 10, no. 6, pp. 1224 1233, 1999. View at Google Scholar View at Scopus 63 P. Jagiello, P. Aries, L. Arning et al., The PTPN22 620W allele is a risk factor for Wegener's granulomatosis, Arthritis and Rheumatism, vol. 52, no. 12, pp. 4039 4043, 2005. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 64 D. Martorana, F. Maritati, G. Malerba et al., PTPN22 R620W polymorphism in the ANCA-associated vasculitides, Rheumatology, vol. 51, no. 5, Article ID ker446, pp. 805 812, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 65 R. Giscombe, X. Wang, D. Huang, and A. K. Lefvert, Coding sequence 1 and promoter single nucleotide polymorphisms in the CTLA-4 gene in Wegener's granulomatosis, Journal of Rheumatology, vol. 29, no. 5, pp. 950 953, 2002. View at Google Scholar View at Scopus 66 P. Lamprecht, S. Wieczorek, J. T. Epplen, P. Ambrosch, and C. G. M. Kallenberg, Granuloma formation in ANCA-associated vasculitides, APMIS, vol. 117, supplement s127, no. 127, pp. 32 36, 2009. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 67 M. D. Morgan, C. J. Day, K. P. Piper et al., Patients with Wegener's granulomatosis demonstrate a relative deficiency and functional impairment of T-regulatory cells, Immunology, vol. 130, no. 1, pp. 64 73, 2010. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 68 M. E. Free, D. O. Bunch, J. A. McGregor et al., Patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis have defective Treg cell function exacerbated by the presence of a suppression-resistant effector cell population, Arthritis and Rheumatism, vol. 65, no. 7, pp. 1922 1933, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 69 B. Wilde, M. Thewissen, J. Damoiseaux et al., Regulatory B cells in ANCA-associated vasculitis, Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 72, no. 8, pp. 1416 1419, 2013. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 70 N. Kesel, D. Khler, L. Herich et al., Cartilage destruction in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis) is mediated by human fibroblasts after transplantation into immunodeficient mice, The American Journal of Pathology, vol. 180, no. 5, pp. 2144 2155, 2012. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 71 C. Rahmattulla, R. A. de Lind van Wijngaarden, A. E. Berden et al., Renal function and ear, nose, throat involvement in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: prospective data from the European Vasculitis Society clinical trials, Rheumatology, vol. 54, no. 5, pp. 899 907, 2015. View at Publisher View at Google Scholar