Tantermi előadás Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika Polycythaemia. Agranulocytosis. Leukaemiák. Oralis felismerésük és kezelésük. Budapest, 2016. IX. 13.
Felnőttkori élettani haemopoesis Alapvetően a csontvelőben A lymphoid sejtek érésében a perifériás nyirokszervek (nyirokcsomók, lép, thymus) is részt vesznek Haemopoeticus el nem kötelezett őssejtekből Szignálok cytokinek- hatására (CSF = coloniastimuláló faktorok pl. erythropoetin, interleukinek, gátlófaktorok) Mikrokörnyezet biztosítása: csontvelői stromasejtek
http://hematblog.wordpress.com/2013/08/07/citokinek-a-haemopoesisben/ multipotens (pluripotens) unipotens thymusban nyirokcsomókban, lépben coloniastimuláló faktorok
A vérképzés alapelve pluripotens őssejt (colonia)stimuláló faktorok, cytokinek myeloid irány mikrokörnyezet pl.: csontvelő, lép
http://hematblog.wordpress.com/2013/08/07/a-haemopoesis-folyamata/
Normális csontvelőkép http://slideplayer.hu/slide/2155380/#
Csontvelőkép, myelocyták promyelocyta myelocyta metamyelocyta http://slideplayer.hu/slide/2155380/#
Csontvelői kép: plazmasejtek plazmasejt paraproteint secernal http://slideplayer.hu/slide/2155380/#
Plazmasejtek két sejtmag plazmasejt http://slideplayer.hu/slide/2155380/#
Perifériés vér kenet granulocyta thrombocyta erythrocyta http://slideplayer.hu/slide/1896337/
Perifériás vér kenet - másképp leukocyta thrombocyta erythrocyta http://slideplayer.hu/slide/1896337/
Vörösvértestek http://slideplayer.hu/slide/1896337/
Fehérvérsejtek http://slideplayer.hu/slide/1896337/
Vérlemezkék http://slideplayer.hu/slide/1896337/
Erythropoesis A vörösvértestek/sejtek jellemzői: benyomott korong (piskóta, fánk) alak 4,5-5 millió/mm 3 2x8 µm, MCV: 90 fl (=femtoliter 1-15 l) sejtmag, mitochondrium, önálló mozgás nincs kifejlődés: csontvelő, lebontás: lép élettartam: 90-120 nap feladat: O 2 -szállítás festékanyag: hemoglobin, a sejt 1/3-a, MCH 32 pg, m: 64,5 kdalton
Erythropoesis 2 A haemoglobinszintézis üteme függ: erythropoetin, transzferrin vastartalma, oxigén A vörösvérsejtképzés üteme: normo-, hypo-, hyperregeneratív (mérés: reticulocyta) anaemia versus polycythemia csontvelőben normálisan Myelo/Erythr.: 2-4/1 Szükséges anyagok: vas (haemoglobinképzés) B12, folsav (DNS képzés) veséből az erythropoetin (oxigénhiányra növekszik)
Vörösvétestképződés rendellenességei anaemiák vérképzés zavara (aplasztikus, megaloblasztos, vashiányos, renális, tumoros) lebontás zavara (corpuscularis haemolysis pl: enzimhiány, haemoglobinopathia; extracorpuscularis haemolysis pl.: fertőzés, fizikokémiai értalom, immunmediált) vérvesztés eloszlás zavara (raktározás a lépben-hypersplenia polyglobuliák
Polyglobuliák elkülönítő kórismézése Relatív: abszolút vvt-szám normális, plazmatérfogat csökkent pl. exsiccosis Abszolút erythropoesis autonom proliferációja (EPO szint lecsökken): polycythemia rubra vera erythropoesis másodlagos proliferációi
Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)
Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, congenitalis vitium jobb-bal shunt) Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)
Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)
Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)
Idült myeloproliferatív neopláziák krónikus myeloid leukémia polycytaemia rubra vera esszenciális trombocytaemia myelofibrosis =érett differenciált sejtek felszaporodása a perifériás vérben és az extramedulláris szervekben (máj, lép)
Polycytaemia rubra vera Erythroid sejtvonal klonális proliferációja Hgb > 185 g/l (ffi), >165 g/l (nő) Leukocytosis, thrombocytosis is lehet Splenomegalia JAK2 tirozinkináz V617F mutáció ez a JAK2 pszeudogén fokozott és folyamatos tirozinkináz aktivtásához, több haemopoetikus sejtvonal növekedéséhez vezet Erythropoetin szint alacsony
Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)
Polycytaemia rubra vera első portalis hypertonia, sec. v. lienalis thrombosissal felismerése http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=2194 Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, jobb pitvari hypertonia, thrombus, ulcus cruris, emésztőrendszeri pulmonalis embolia fekély és (+thrombosis!) v.lienalis thrombosis http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21042459
Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) jobb pitvari thrombus, pulmonalis embolia és v.lienalis thrombosis Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21042459
Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés orális antikoaguláns kezelés után http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21042459 Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)
Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)
Polycytaemia rubra vera kezelése rendszeres vénaszekció + >70 év: radioaktív foszfor 55-70 év: hydroxyurea (éréslassítás) <55 év: alfa interferon allopurinol (mert a se. húgysavszint megemelkedik)?acetilszalicilsav kezeletlen:6-18 h+, kezelt: 9-12 év átmenet lehetősége: AML, myelofibrosis
leukopenia: fvs<4 G/l Leukopenia-neutropeniaagranulocytosis általában neutropenia (neutrophil granulocyták) következménye (ritkán beteg a többi fvs vonal is) neutropenia: neutr. granulocytaszám <1,5 G/L oka: fokozott pusztulás, és/v csökkent képzés» gyógyszer (cytostatikum» kémiai - sugárártalom» daganatos infiltráció» egyéb (pl. virushepatitis, hyperthyreosis)
Agranulocytosis Olyan granulocyta szám csökkenés, amelyet gyógyszeresen okozunk (de nem a cytostatikum!) Reversibilis Általában immunreakció okozza Érésgátlás történik a granulocytopoezisben Enyhe agranulocytosis: 1,5-1,0 G/l, középsúlyos 1,0-0,5 G/l, életveszélyes <0,5 G/l
Agranulocytosis
Neutropeniához vezethet csontvelő carcinoma, metastasis, fibrózis toxinok a vérben autoimmun betegségek, primer fvs. betegségek fertőzések aplasztikus anémia gyógyszerek (főleg: antiepileptikumok, thyreostaticumok, egyes antibiotikumokampicillin, clyndamycin, gentamycin, cephalocyn, chloramphenicol, stb-, NSAID, amidazophen, ticlopidin, cytostaticumok
Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések
Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz https://www.google.hu/search?q=hematol%c3%b3gia+alapjai&biw=1600&bih=799&source= lnms&tbm=isch&sa=x&ei=omupvosim4xwaigxgxa&ved=0cayq _AUoAQ#tbm=isch&q=agranulocytosis&facrc= _&imgdii=lkjjfr3vo0pyqm%3a%3bm-n9zjzmsoi7am%3blkjjfr3vo0 PyqM%3A&imgrc=LkJjfR3Vo0PyqM%253A%3BWYSpUYkh1KysWM%3Bhttp% 253A%252F%252Fdxline.info%252Fimg%252Fail%252F2209_ torokfájás, szájüregi 2223_3.jpg%3Bhttp%253A%252F%252Fdxline.info fekélyek, ínyvérzés, %252Fdiseases%252Fagranulocytosis%3B383%3B291 stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések
Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések
Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések
Agranulocytosis kezelése Elkülönítés!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Sz. sz. antibiotikum Sz. sz. koloniastimulálás (G-CSF, GM-CSF) http://www.vallalkozokbalja.3web.hu/bonta-zoltan -gyogyaszati-alapitvany.html http://www.blikk.hu/blikk_aktualis/ok -az-igazi-takaritobajnokok-2099029
Myeloid leukaemiák Myeloid nepolazmák (myeloid őssejt monoclonalis megbetegedése, amely 1, vagy több sejtvonal burjánzásával jár) Akut myeloid leukaemia Myelodysplasias syndroma Krónikus myeloproliferatív neoplazmák» krónikus myeloid leukaemia,» polycytaemia rubra vera,» esszenciális trombocytaemia,» myelofibrosis
Akut myeloid leukaemia A differenciálódás korai szakaszában levő éretlen sejtek ( blasztok ) heveny burjánzása általában a csontvelőben Incidencia 300-350/év, 70 % myeloid Kezelés nélkül pár hónap alatt + Nincs érett sejt a periférián >200 ezer! Oka?, de a benzol/benzimszármazékok okozhatják, sugárzás, öröklődés nincs, transzformálódhat a többi myelopr.-ból
FAB osztályozás (Francia-Amerikai-Brit) M0:differenciálatlan myeloblaszt M1:min. differenciált myeloid jellegű blaszt M2:myeloid blasztsejt M3:promyelocytaszaporulat M4:myelo-monocytoid blasztok M5:monocyta jellegű blasztok M6:erythroid jellegű blasztok M7:megakaryocyta jellegű blasztok
A besorolás a kórjóslathoz és a kezelés megválasztásához kell FAB osztályozás (morfológia), +cytokémia, +immunfluoreszcencia, immunfenotípus Újonnan fellépő, megelőző haematologiai betegség, cytostatikum következménye Életkor (>65 év) Társbetegségek
http://hu.wikipedia.org/wiki/akut_mieloid_leuk%c3%a9mia Akut myeloid leukaemia, csontvelői kép Auer pálcák
http://hu.wikipedia.org/wiki/akut_mieloid_leuk%c3%a9mia Akut myeloid leukaemia, csontvelői kép Auer pálcák
Monocytás leukémia (perifériás kenet) http://slideplayer.hu/slide/2155380/#
Akut myelo-monocytás leukaemia, beszűrt duzzadt fogíny
Akut myeloid leukaemia, panaszok-tünetek Láz, gyengeség, anaemia, vérzések, mérsékelt lymphadenopathia, splenomegalia Gingiva hyperplasia Hiatus leukaemikus: a granulopoesis köztes alakjai hiányoznak, vagyis dominálnak a blasztok és kevés az érett sejt
Akut myeloid leukaemia, kezelés Nagy adag, összetett cytostatikus kezelés, amely számos szövődménnyel jár IDŐS KORBAN csak palliatio!!! 1./ indukciós kezelés teljes remisszióig (a csontvelői blaszt arány legyen < 5 %) 2./ posztremissziós kezelés (határ 60 év körül) Konszolidációs kezelés (maradék tu-sejt kipusztítás) HLA-identikus donorral allogén őssejttranszplantáció 3./ fenntartó kezelés 2 évig
Krónikus myeloid leukaemia krónikus myeloproliferatív neoplazia 9-es és 22-es kromoszóma hosszú karjai között létrejövő reciprok áthelyeződés következménye (BCR-ABL fúziós gén), amely anatómiailag Philadelphia kromoszóma bár ez ritkán nem észlelhető (ezért nem a dg.alapja) BCR-ABL fúziós gén (dg alapja) által eredményezett konstitutívan aktiválódott tirozin kináz hatás
Philadelphia kromoszóma kialakulása - a kromoszóma-átrendeződés a 9-es és a 22-es kromoszóma között megy végbe. Philadelphia kromoszómának a megrövidült 22-es kromoszómát nevezik. Ez a hiba a felelős a CML kialakulásáért, a mutáció miatt ugyanis rendellenes tirozin-kináz enzim kezd termelődni. http://daganatok.hu/leukemia-feherveruseg/cml
Krónikus myeloid leukaemia http://daganatok.hu/leukemia-feherveruseg/cml
Krónikus myeloid leukaemia Felismerés 85 %-ban a krónikus fázisban, véletlenül, fvs: 100 ezres nagyságrendű lehet Gyakorisági max.: 55-65 év, min. férfiak Gyerekkorban csak 2 % Incidencia Magyarországon 100-200/év Diagnózis feltétele: BCR-ABL fúziós gén kimutatása
Krónikus myeloid leukaemia, tünetek-panaszok Hasi panaszok, amelyek a lép gyulladása és megnagyobbodása miatt jelenhetnek meg Gyengeség-fáradtság (anaemia) Testsúlycsökkenés, étvágytalanság Fejfájás, csontfájdalmak és látászavarok Éjszakai izzadás és láz (a betegség korai fázisában ez nem jellemző) Férfiaknál fájdalmas merevedés, amely később sem szűnik meg
Krónikus myeloid leukaemia, kezelés Őssejttranszplantáció Interferonkezelés (Philadelphia- kromoszóma pozitív oszlások csökkentése)!!!tirozinkináz-gátló: imatinib, remissziót eredményez, mert a BCR-ABL fúziós gén molekulárisan célzott gátlását végzi 30 % sajnos intoleráns, vagy rezisztens Új szerek: dasatinib, nilotinib Kezelés monitorozása: BCR-ABL pozitivitás megszűnés, Philadelphia pozitív oszlások aránya csökken
Mit hoz a jövő? Hatékonyabb kezelés Környezeti károsítások megelőzése Társadalmi összefogás
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!