A máj, az epehólyag és az epeutak károsodásai. Fehér János Erdôs László Horváth Imre Juhász Ferenc Lengyel Gabriella Morvai Veronika. 18.

A máj, az epehólyag és az epeutak károsodásai Fehér János Erdôs László Horváth Imre Juhász Ferenc Lengyel Gabriella Morvai Veronika 18. fejezet

Általános rész A máj a legnagyobb mirigyes szervünk, súlya mintegy 1400 1600 g. Központi szerepet játszik a szervezet anyagcseréjének fenntartásában. Jelentôs mértékû tartalékai miatt az enyhe vagy a mérsékelt fokú májsejtkárosodás általában nem jár az anyagcsere-funkció mérhetô károsodásával. Hazánkban évente mintegy 6 8000 ember hal meg májzsugoros megbetegedésben. E betegség kialakulása, kóroki tényezôi nagy összefüggéseikben ismertek: legtöbbször a túlzott mértékû alkoholfogyasztás vagy vírusfertôzés idézi elô azokat a károsodásokat a májsejtekben, a májszövetben, amelyek idült gyulladásos folyamatot indítanak el, és végül májzsugorodáshoz, nagyon gyakran májrákhoz vezetnek. A kóroki tényezôket részletesen az 18.1. táblázat foglalja össze. Az epekôbetegség, az epeúti megbetegedés ugyancsak sokakat érintô kórforma. Gyakorisága az életkorral nô. A felnôtt lakosság mintegy 10%-ának van epekövessége. Számos tényezô, amely a táplálkozással, az életvitellel kapcsolatos, hajlamosít a betegség kialakulására. Az epekövesség bizonyos formáiban nem ritka az epeutak, valamint a máj károsodása. A máj és az epeutak felépítése, funkciója Fehér János, Horváth Imre, Lengyel Gabriella A máj számos funkciót lát el a szervezetben: tárolja és filtrálja a vért, 18.1. táblázat. Májbetegséget okozó tényezôk Infekciók vírusok baktériumok leptospira, amoeba echinococcus, actinomyces egyéb kórokozók Mérgek alkohol gombaméreg arzén, foszfor szerves oldószerek (kloroform, szén-tetraklorid) kígyóméreg hormonok, gyógyszerek Keringési zavarok Táplálkozási zavarok Anyagcsere-betegségek (vas-, réz-, egyéb tárolási betegség, alfa-1-antitripszin-hiány) Mechanikai okok (epekô, pancreascarcinoma) részt vesz a létfontosságú tápanyagok, vitaminok, ásványi anyagok anyagcseréjében, lebontja és kiválasztja a szervezetbe került mérgezô anyagokat, az endogén toxinokat, hormonokat, epét termel. Funkcionális alapegysége a lobulus, mely az ún. centrális véna körül strukturálódik. A lobulust májsejtek (hepatocyták) alkotják, melyek között találhatók az epevezetékekbe torkolló canaliculusok. A májsejteket a portális vénákból kialakuló

894 18. FEJEZET 18.1. ábra. A májlobulus felépítése sinusoidok övezik. A sinusoidok endoteliális sejteket és Kupffer-sejteket tartalmaznak (18.1. ábra). A máj keringése A portális rendszerben a nyomás 9 Hgmm, a v. hepatica rendszerében 0 Hgmm. A nyomáskülönbség tehát nem annyira jelentôs, hogy akadályt képezzen a véráramnak. A májsejtek károsodását követôen hegszövet, fibrosis alakul ki (cirrhosis), s a v. portae rendszerben 15 20 Hgmm-re, vagy a fölé emelkedik a nyomás. A máj ereinek tárolókapacitása 450 ml, így minden tíz percben átjut rajta az egész vérvolumen. A jobb pitvari nyomás emelkedése esetén a máj kitágul, s 0,5 1 l vér tárolására is alkalmas. A sinusoidok fala igen permeábilis, ezért a májban magas fehérjetartalmú lympha képzôdik. A portális vér baktériumtartalmától a máj Kupffer-sejtjeinek macrophagfunkciója tisztítja meg a vért. A máj élettani funkciói A szénhidrát-anyagcsere terén a máj: tárolja a glikogént, a glükózt, glikogénné alakítja a fruktózt. Fontos feladata a glükoneogenezis, a szénhidrát-anyagcsere intermedier termékeinek bontása. Különösen fontos szerepe van a vércukorszint fenntartásában. A zsíranyagcsere vonatkozásában: a zsírsavak oxidációja útján energiát termel, lipoproteineket, koleszterint, foszfolipideket szintetizál, a szénhidrátokat és a fehérjéket zsírokká alakítja. Szerepe a fehérje-anyagcserében: az aminosavak dezaminációja, az ammónia eltávolítása, szérumfehérje-termelés. Részt vesz az A-, a D- és a B 12 -vitamin tárolásában. Avéralvadást elôsegítô faktorokat (fibrinogén, protrombin, VII., IX. és X. faktor) termel. A hemoglobin mellett a májban található a legtöbb vas, melyet ferritin formájában tárol. A máj végzi a különbözô gyógyszerek (pl. szulfonamidok, penicillin) és bizonyos hormonok (pl. tiroxin, szteroidok) lebontását.

18. FEJEZET 895 A bilirubin kiválasztása A vörösvérsejtek átlagosan 120 napos létük után a retikuloendoteliális rendszerben elpusztulnak, vastartalmú anyag képzôdik belôlük, mely a vérben ún. szabad bilirubin formájában cirkulál. A bilirubin a májban glükuronsavval konjugálódik, kiválasztódik az epébe, majd a bélbe ürül. A bélben a baktériumok segítségével urobilinogénné alakul, amely a vesébe felszívódva urobilin formájában ürül ki a vizelettel, vagy a széklettel szterkobilin formájában távozik a szervezetbôl (18.2. ábra). A vér normális bilirubintartalma <17 µmol/l. A bilirubinszint emelkedése sárgaságot (icterus) okoz, mely kialakulhat a vörösvérsejtek fokozott destrukciója (hemolitikus icterus) és az epeutak elzáródása (obstrukciós icterus) esetén. Az epe termelése A máj egyik legfontosabb feladata a napi mintegy 600 1200 ml epe termelése. Az epe fontos szerepet tölt be: A zsírok emésztésében és felszívódásában: emulgeálja a zsírokat, lehetôvé téve ezáltal bontásukat a lipázok számára; elôsegíti a zsírok transzportját a mucosamembránokon keresztül. Kiválasztja a vérbe a hemoglobinbontás termékeit: a bilirubint és a fölösleges koleszterint. Az epe termelôdésének két fázisa van: A szekréciót a hepatocyták végzik a májsejtek között lévô, ún. hepatikus canaliculusokba. 18.2. ábra. A bilirubin-anyagcsere vázlata

896 18. FEJEZET a kolecisztokinin 1. az epehólyag kontrakcióját és 2. az Oddi-sphicter relaxációját okozza 18.3 ábra. Az epeszekréció és az epeürülék mechanizmusa A canaliculusokból a terminális epevezetékbe, majd a ductus hepaticusba és a közös epevezetékbe jut az epe. Az epevezetékbôl vagy közvetlenül a duodenumba ürül, vagy pedig az epehólyagban tárolódik. Ezen az úton elektrolitokban és bikarbonátban gazdagodik. Az epehólyagban az epe koncentrálódik így a 20 60 ml ûrterû epehólyag képes a napszaknak megfelelô 400 450 ml epe tárolását is megoldani. Az epe epesókat, bilirubint, koleszterint, lecitint és elektrolitokat tartalmaz. Étkezés után az epehólyag összehúzódik, az Oddi-sphincter elernyed, és az epe a duodenumba ürül. Az epe termelôdésének és ürülésének mechanizmusát mutatja be a 18.3. ábra. A koleszterint a koleszterin, az epesók és a lecitin megfelelô aránya tartja oldatban. Ennek a mechanizmusnak a víz, az epesók, a lecitin felszívódása, a koleszterinfölösleg, az epehólyag falának gyulladása következtében koleszterinepekövek keletkezhetnek (18.4. ábra). A kövek a röntgensugarakat elnyelô kalciumot tartalmaznak. 18.4 ábra. Az epekôbetegség mechanizmusa

18. FEJEZET 897 A máj funkciókárosodásai Fehér János, Horváth Imre, Lengyel Gabriella A májkárosodások különbözô anyagcserezavarokat okozhatnak: Mivel a máj a szénhidrát-anyagcserét szabályozó hormonok egyik célszerve, s közvetlenül részt vesz a vércukorszint szabályozásában, a súlyos májbetegségek kedvezôtlenül befolyásolják a vércukorszint stabilitását, a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyát. A májbetegségek okozhatják a zsíranyagcsere zavarait, eltorzítják a vérzsírok összetételét, arányát, mennyiségét. A normálisnál nagyobb általános vérzsírtartalom a hyperlipaemia. Elôfordulhat egy-egy zsírkomponens fölöslege is (hypercholesterinaemia, hyperlipoproteinaemia). Ugyanakkor a májkárosodások okozhatnak általános vagy speciális zsírhiányos állapotokat is (hypolipidaemia). Ismertek bizonyos enzimek hiánya, a metabolizmus károsodása miatt kialakuló zsíranyagcsere-betegségek (Niemann Pick-kór, Gaucher-kór, Tay Sacks-kór). Súlyos májkárosodások esetén az életet veszélyeztetô vérzések fordulhatnak elô, mivel a máj nemcsak az alvadási tényezôk szintézisében, hanem az aktivált alvadási tényezôk eltávolításában, lebontásában is szerepet játszik. A máj befolyásolja a thrombocyták számát és funkcióját. A magas bilirubinszint ugyancsak befolyásolja a vérlemezkék mûködését. Májbetegségekben károsodik a fehérjemetabolizmus, mely leggyakrabban hypoproteinaemiában, hypoalbuminaemiában nyilvánul meg. A csökkent fehérjekoncentráció a vér onkotikus nyomásának csökkenését eredményezi, ún. hipoproteinémiás oedemák alakulnak ki. Az immunglobulinok elégtelen termelése csökkenti a szervezet védekezôképességét. Károsodik bizonyos hormonok lebontása és kiürítése. Az aldoszteron inaktiválásának zavarai például só- és vízretenciót okoznak. A nemi hormonok metabolizmusának károsodása miatt a gonádok atrofizálnak, potenciazavarok lépnek fel, a másodlagos nemi jellegek eltûnnek, eltorzulnak. Májbetegségekben károsodik a szervezet detoxikáló képessége, csökken a vegyszerek, a gyógyszerek iránti tolerancia szintje. Ez kifejezôdik a szedatívumokkal, a narkotikumokkal, a trankvillánsokkal és az alkohollal szembeni tolerancia csökkenésében. Ugyancsak károsodik az endogén toxinok eltávolításának képessége. A vörösvérsejtek bomlástermékének, a bilirubinnak felszaporodása elôfordulhat a sejtek fokozott pusztulása (haemolysis), a máj konjugáló képességének csökkenése (parenchimás károsodás) és a termékek kiürülésének akadályozottsága (obstructio) esetén. A vér normális bilirubintartalma <17 µmol/l (1 mg/100 ml), amelyen belül a konjugált vagy direkt frakció nem haladja meg az 5,1 µmol/l (0,3 mg/100 ml)-t. Ennél magasabb érték esetén hyperbilirubinaemiáról beszélünk, mely sárgaságot (icterus) okoz. Az icterus a beteg (bôrének, sclerájának) látható sárgás elszínezôdését jelenti, mely a szövetekben történô bilirubinfelszaporodás következtében jön létre. A bilirubinnak az elasztikus és a kollagénrostokhoz való kifejezett affinitása miatt korán, mintegy 2 mg/100 ml (34,2 mmol/l) koncentráció esetén feltûnik a sclera elszínezôdése. Ilyenkor subicterusról beszélünk. Ha a szérum bilirubinkoncentrációja a 3,0 4,0 mg/100 ml-t (51 68 mmol/l) meghaladja, a sárgaság már a bôr színén is felismerhetô. (Az icterus meghatározása nem helyettesíthetô a cholestasis megjelöléssel, amely állapot az epeelfolyás akadálya következtében alakul ki!) Cholestasisnak nevezzük az epeszekréció zavarát mechanikus epeút-elzáródás (extrahepatikus cholestasis) vagy a májsejtek epeszekréciójának funkcionális zavara (intrahepatikus cholestasis) következtében.

898 18. FEJEZET Klinikai szempontból a cholestasis súlyosság szerint komplett, inkomplett és szubklinikai cholestasis; patogenezis szerint obstruktív és nem obstruktív jellegû cholestasis. A cholestasis következtében az epe felhalmozódik a májban, károsodik az epe kiválasztása a duodenumba, így a fontosabb epealkotók felszaporodnak a plazmában. Az icterus a fenti mechanizmus szerint lehet hemolitikus, parenchimás és obstrukciós jellegû. A gyakorlat számára azonban talán célszerûbb a dominálóan nem konjugált (indirekt) és a dominálóan konjugált (direkt) bilirubinfelszaporodással járó formákra történô osztályozás. Dominálóan nem konjugált (indirekt) a hyperbilirubinaemia akkor, ha a teljes szérumbilirubin-tartalom 80 85%-a nem konjugált. Dominálóan konjugált (direkt) a hyperbilirubinaemia, ha a teljes szérumbilirubin-tartalom több mint 50%-a konjugált. A konjugált (direkt) bilirubin vízben oldható, ezért képes a vizelettel kiválasztódni; ennek következtében a vizelet sörbarna színû lesz, tehát ún. biluriás icterust okoz; a nem konjugált (indirekt) bilirubin nem vízoldékony, vizelettel nem képes kiválasztódni, tehát abiluriás icterust okoz. A konjugált bilirubin nem toxikus, mivel vízoldékony, s ezért kiürül a vizelettel. A nem konjugált bilirubin az idegrendszer károsodását okozza. Májbetegségekben károsodik a nitrogéntartalmú anyagok bomlástermékének méregtelenítése és eltávolítása, s ezek a termékek a központi idegrendszer károsodását, encephalopathiát okozhatnak. Az ún. hepatikus encephalopathia kialakulhat akut vagy krónikus májelégtelenségben, illetve a fehérjék bomlástermékeinek fokozott termelôdése (tápcsatornavérzés, fehérje-túlfogyasztás stb.) esetén. Májbetegségekben a szedatívumok elôsegítik az encephalopathia kialakulását. A gyakorlatban hasznos klinikai felosztás szerint az encephalopathia négy stádiumát különböztetjük meg: 1. stádium: flapping tremor (asterixis) igen enyhe eltérésekkel (a gondolkodás meglassulása, irritabilitás, alvászavar, minimális euphoria, depressio, a figyelem csökkenése, esetleg minimális confusio); 2. stádium: desorientatio (zavartság); 3. stádium: stupor vagy coma, amelybôl a beteg rövid idôre ébreszthetô; 4. stádium: mély coma. A vena hepatica rendszerében uralkodó nyomás emelkedése (10 15 Hgmm) esetén a májban a nyirokképzôdés a többszörösére emelkedik, s a máj felszíne folyadékot kezd kiválasztani, izzad ascitest termel. A portális nyomás emelkedése esetén a tápcsatornában növekszik a kapillárisnyomás, a bélfal ödémássá válik, a serosafelszínen transzudáció indul meg ascites termelôdik. A máj-, az epehólyag- és az epeút-károsodások kimutatása Fehér János, Horváth Imre, Lengyel Gabriella Anamnézis, panaszok Lényeges, hogy pontosan megismerjük a családi és környezeti viszonyokat, a beteg foglalkozását, étkezési szokásait, hosszabb-rövidebb (fôleg egzotikus területekre irányuló) utazással kapcsolatos aktivitását, társadalmi kapcsolatrendszerét, életmódját. A hepatotrop vírusok által okozott vírushepatitis gyanúját keltik egyes epidemiológiai adatok (megbetegedés az adott egyén környezetében, elôzetes transzfúzió, vér, plazma, különbözô vérkészítmények adása, ismeretlen egyénnel kialakított szexuális kapcsolat). Gondolni kell az egészségügyi dolgozók fokozott veszélyeztetettségére, különösen a mûveseosztályok, a véradóállomások, a szívsebészeti osztályok, a fog- és szájszakorvosi rendelôk orvosainak, asszisztenseinek esetében májbetegségre utaló tünetek (pl. sárgaság, jobb bordaív alatti fájdalom) jelentkezésekor. A különbözô bakteriális infekciókhoz társuló

18. FEJEZET 899 májparenchyma-károsodásokban elsôsorban az alapbetegség és a sárgaság közötti oki kapcsolatokra kell gondolni (a májlézió hátterében bakteriális eredetû cholangiohepatitis állhat, pl. Friedländer-pneumonia). A toxikus májkárosodások feltételezéséhez szükséges a vegyi, illetve a gyógyszeres expozíció ismerete. A vegyi anyagok között vannak direkt májmérgek (foszfor, szén-tetraklorid) és indirekt módon májkárosodást létrehozó, potenciálisan hepatotoxikus szerek. Ezen utóbbi csoportba számos gyógyszer is tartozik. Ezért fontos minden esetben pontosan tisztázni, milyen gyógyszeres kezelésben részesült a beteg, akinek májbetegségre utaló panasza van. Az akut alkoholos hepatitis különleges helyet foglal el a toxikus májkárosodások sorában. A betegség etiológiája, a gyakran eltitkolt alkoholabusus miatt néha nehezen deríthetô fel az anamnézis felvétele során. Az idült alkoholizmus eléggé jellegzetes külsô jelei, amelyek sárgaság esetén még kifejezettebben mutatkoznak, rendszerint útba igazítják a kezelôorvost. Krónikus hepatitisre, májcirrhosisra hónapok, évek óta fennálló, májbetegségre utaló tünetek esetén kell gondolnunk. A májcirrhosis parenchimás vagy vaszkuláris dekompenzációjának tünetei könnyen felismerhetôk, és a diagnózis felállítását igen könnyûvé teszik. A jóindulatú májdaganatok felismerése speciális vizsgálatokat igényel, de az anamnézisben szereplô hormonkezelés (antikoncipiensek, androgén hormonok) felkelti az ilyen irányú gyanút is. Rosszindulatú daganat megjelenésére a májban a fogyás, az általános szervezeti leromlás, esetleg évtizedeken át jelen levô májbetegség hívhatja fel a figyelmet. Metastasisra kell gondolni hasonló tünetek esetén akkor, ha vastagbéldaganat, emlôrák, tüdôdaganat miatt végzett mûtét szerepel az anamnézisben. A máj érrendszerében keletkezett elzáródás (a vena portae thrombosisa, továbbá a Budd Chiariszindróma) kisebb-nagyobb mérvû sárgasággal, valamint gyorsan kialakuló hepatosplenomegaliával és ascitesszel jár. A funkcionális sárgaságok közül a Dubin Johnson-, a Sprinz Nelson-, továbbá a Rotor-szindróma egyaránt parenchimás eredetû májbetegség gyanúját keltheti. Ezekre a szindrómákra a sárgaság melletti panasz- és tünetmentesség, biliuria, továbbá normokóliás széklet jellemzô. Esetleg familiáris vonatkozások is kideríthetôk. A cholestasisok diagnózisa, az extra- és intrahepatikus elzáródás elkülönítô diagnózisa esetenként nehéz és felelôsségteljes orvosi feladat. A gyógyszerek és vegyszerek nemcsak parenchimás májkárosodást, de cholestasist is elôidézhetnek. A leggyakrabban a szintetikus androgének és ösztrogének (antikoncipiensek, anabolikumok) okoznak cholestasist, ritkábban a pszichofarmakonoknak is van ilyen mellékhatásuk. A mechanikus icterus leggyakrabban epekövesség, epeútgyulladás vagy daganat következménye. A széklet már a betegség kezdetén, sokszor az icterus megjelenése elôtt ahóliás. Köves elzáródásban az acholia késôbb megszûnik, choledochus-ventilkô esetén váltakozó, daganatos obstrukcióban változatlan marad. Az icterus megjelenése elôtti görcsös, jobb bordaív alatti vagy epigasztriális fájdalom, a régebbi, hasonló (esetleg icterus nélküli) görcsök az anamnézisben a köves eredet mellett szólnak. A fájdalom nélküli kezdet, a hosszan tartó étvágytalanság, a fogyás, a kínzó viszketés és a sárgaság zöldes árnyalata (verdin icterus) daganatos elzáródásra utalnak. Elôfordulhat fennálló májbetegség akkor is, ha a betegnek egyáltalán nincs panasza, máskor viszont kifejezett panaszok jelentkezhetnek (pl. epekôkólika, feszülô ascites vagy gasztrointesztinális vérzés). A leggyakoribb panasz a jobb bordaív alatt megjelenô fájdalom, ez azonban nem kizárólagosan a májbetegségre jellemzô. A jobb bordaív alatti fájdalmat a máj nagyságának hirtelen megváltozása váltja ki azáltal, hogy a májtok feszülését idézi elô. Az epehólyag és az epeutak betegségeiben a biliáris traktusban és/vagy az epehólyagban a nyomásfokozódás váltja ki a kólikaszerû fájdalmat, amely a jobb bordaív alatti tájra lokalizálódik. A biliáris

900 18. FEJEZET rendszer gyulladásos megbetegedései esetén legtöbbször ún. Charcot-triász alakul ki, amelyre jobb bordaív alatti fájdalom, láz és sárgaság jellemzô. Fizikális vizsgálat Az orvosi vizsgálat során a beteg általános megtekintése számos fontos diagnosztikai jelet adhat: az icterus felismerése az enyhe mértékû bilirubinfelszaporodás a vérben (27 45 mmol/l) csak a sclerákon hoz létre sárgás elszínezôdést; a primer biliáris cirrhosisnak nagyon korai és obligát jele a pruritus megjelenése, melynek objektív tünetei a bôrön levô excoriatiók, elszínezôdések; a kiütések (exanthemák); a bôr vaszkuláris elváltozásai (teleangiectasiák, caput Medusae); az atrófiás bôrelváltozások (a szôrzet kihullása, az izomzat sorvadása); az ascites; a hemorrágiás diathesis, a haematomák, a nyálkahártyavérzések. Tapintással vizsgálható a fájdalom lokalizációja, a szervek nagysága, a resistentiák, a tumorok vagy a pulzáló aorta. Kopogtatással meghatározható a máj és a lép nagysága, valamint a hasban a szabad hasûri folyadék határa. A májbetegségek diagnosztikájában a mindennapi gyakorlatban alkalmazott legfontosabb laboratóriumi vizsgálatok A májparenchyma integritásának károsodására utaló vizsgálatok Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT). Akut vírushepatitisben a szérumtranszferázok (a korábbi nómenklatúra szerint transzaminázok: GOT és GPT) aktivitása jelentôsen fokozódik. Gyakorlatilag nem fordul elô akut hepatitis a transzferázok aktivitásának jelentôs fokozódása nélkül. Ilyen esetekben a szérum ALT-aktivitása rendszerint jobban nô, mint az AST értéke. Alkoholos etiológiájú kórképekben jellemzôen nagyobb szérum-ast/alt arányok észlelhetôk. A krónikus hepatitisben rossz prognosztikai jel, ha a beteg AST-aktivitása a normálértékhatár felsô szintjét tartósan meghaladja. Laktát-dehidrogenáz (LDH) és LDH-izoenzimek. A májsejteken kívül a szívizom, a harántcsíkolt izomszövet, a vese és a nyirokszervek citoplazmájában is magas az LDH-aktivitás. A szérum LDH-aktivitásának meghatározása nem tekinthetô májspecifikus vizsgálatnak. Elsôsorban akut májkárosodásokban és a máj malignus kórfolyamataiban alakulhatnak ki jelentôsen kóros értékek. A máj exkréciós mûködésének zavarai Bilirubin és urobilinogén. A máj által képzett mono- és diglükuronidok a diazoreagenssel közvetlenül reakcióba lépnek (direkt bilirubin); az albuminhoz laza kötôdéssel kapcsolódó, illetve szabadon keringô bilirubinok viszont csak alkoholos elôkezelés után adnak reakciót (indirekt bilirubin). Az egészséges egyének vizelete nem tartalmaz bilirubint. A különbözô megbetegedések folyamán kórossá vált bilirubin-anyagcsere a szérum, a vizelet és a széklet összetevôiben is tükrözôdik. A májparenchyma károsodásakor az epecanaliculusokból a konjugált bilirubin közvetlenül a vérbe kerül, és ez a folyamat a direkt bilirubin szaporulatát eredményezi. A vizeletben is megjelenik a kórfolyamatot jelzô bilirubin, és az UBGtartalom is fokozottá válhat. Ezek a jellemzô változások megfigyelhetôk akut hepatitisben, toxikus hepatosisokban, gyógyszer- és vegyszerártalmak során, krónikus hepatitisben, különbözô cirrhosisokban. Epepangás (cholestasis), valamint

18. FEJEZET 901 epeúti obstructio esetén az elzáródás mértékével párhuzamot mutatva fokozódik a direkt bilirubin szintje, és bilirubin jelenik meg a vizeletben, miközben csökken, illetve (teljes elzáródás esetén) kimutathatatlanná válik az UBG. Epesavak. A szérum epesav-koncentrációját a máj mûködése befolyásolja. Következésképpen a szérum epesavtartalmának meghatározása a májsejtek mûködésének egyik érzékeny biokémiai indikátora. Akut hepatitisekben az éhomi szérum-epesavszint nagyságrenddel meghaladja az egészségesek (kontrollok) értékét. Minél aktívabb a hepatitis, illetve minél kifejezettebb a parenchyma károsodása (hisztológiai elváltozás), annál magasabbak az epesavszintek. Alkalikus foszfatáz (AP). A klinikai enzimológiában az egyik legrégebben és legszéleskörûbben alkalmazott enzim az AP. Az igen magas AP-aktivitások obstrukciós icterusra vagy malignus folyamatokra utalnak. A cirrhosisok inaktív fázisában általában a normálaktivitás felsô határa közelében lévô AP-értékeket látunk. Primer biliáris cirrhosisban és szklerotizáló cholangitisben az AP-szint emelkedése sokszor már évekkel megelôzi a kóros bilirubinérték (az icterus) kialakulását. Gamma-glutamin-transzferáz (GGT). A vérsavó viszonylag csekély GGT-tartalma elsôsorban a májból származik. A GGT nagyon szenzitív, de kevésbé májspecifikus enzim. Mivel aktivitása bármilyen etiológiájú májbetegségben meghaladhatja a normálérték felsô határát, ún. szûrôvizsgálati tesztként is jól használható. Az enzim aktivitását azonban számos egyéb tényezô, illetve megbetegedés is kórossá teheti. A GGT könnyen indukálható enzim, számos gyógyszer és vegyszer képes mikroszomális enzimindukció révén magasabb GGT-szintet produkálni. Elsôsorban a barbiturátszármazékok, az antidepresszánsok, az antikonvulzív gyógyszerek és a fogamzásgátlók érdemelnek említést. Hangsúlyozni kell az alkoholfogyasztás révén kialakuló magas GGT-szint lehetôségét. Jellemzô, hogy a krónikus alkoholbetegek szérum-ggt-aktivitása fokozott, ezt az enzimindukció és a májkárosodás (következményes cholestasis) együttesen eredményezi. A GGT értéke kóros lehet olyan egyénekben is, akik csak alkalomszerûen isznak alkoholt ( social drinker ), vagy akiknek a napi alkoholfogyasztása nem haladja meg a 60 g értéket ( moderate drinker ). A májbetegek 85 93%-ának vérsavójában kórosan megnövekedett a GGT-aktivitás. Különösen az epeelfolyás zavaraiban (cholestasisok) mérhetôk extrém mértékben fokozott GGT-aktivitások. A máj szintetizáló tevékenysége, zavarainak laboratóriumi vizsgálata A máj által termelt fehérjék és véralvadási faktorok. Az ép májnak hatalmas fehérjeszintetizáló kapacitása van. A termelôdô albumin mennyisége naponta kb. 10 12 g (150 200 mg/kg/nap). A krónikus májbetegségekre az alacsony albumin/globulin hányados jellemzô. A szérumfehérjék megváltozott összetétele, illetve a könnyen denaturálódó fehérjefrakciók (ún. paraproteinek) felszaporodása felelôs a kolloid- és a labilitási próbák pozitivitásáért. Korábban ezeket a teszteket jelölték ún. májfunkciós próbákként (timol, aranyszol stb.). Mivel e vizsgálatok specificitása és szenzitivitása egyaránt alacsony (és a paraproteinek termelése elsôsorban a nyirokszervekben történik, nem a hepatocytákban), a modern májdiagnosztikában e teszteknek már nincs jelentôségük. A szérum albumin- és globulintartalmának meghatározásán kívül a máj proteinmetabolizmusáról leginkább a szérumfehérjék elektroforetikus szétválasztásával, illetve az immunelektroforézis módszerével nyerhetünk információt. A máj által termelt, ún. plazmaspecifikus fehérjék közé sorolhatók a különbözô véralvadási faktorok is. A rutin véralvadási tesztek [protrombin (PT), parciális tromboplasztinidô (PTI), an-

902 18. FEJEZET 18.2. táblázat. A fôbb májfunkciós próbák és azok értékelése Vizsgálat Normális érték Eltérés minimális mérsékelt jelentôs súlyos Szérumbilirubin (összes) (µmol/l) 5 25 25 35 35 50 50 70 >70 AST (GOT) (U/l) 10 37 38 52 53 74 75 128 >129 ALT (GPT) (U/l) 5 40 41 60 61 80 81 160 >161 GGT (U/l) 7 50 51 75 76 100 101 200 >201 AP (U/l) 98 279 280 420 421 560 561 1200 >1200 Összfehérje (g/l) 60 85 55 59 45 54 35 44 <35 Protrombin (%) 95 100 85 95 75 84 50 74 <49 titrombin-iii stb.] tehát májfunkciós próbákként is értékelhetôk. A szérum-kolin-észterázt (ChE, pszeudokolinészteráz, acil-hidroláz) a májsejtek termelik és exkretálják a vérbe. Ép májmûködés esetén a szérum ChE-aktivitását a genetikai tényezôkön kívül a kor és a nem, valamint a hormonális tényezôk is befolyásolják. A ChE aktivitásának ismerete fôleg a krónikus májbetegségek diagnosztikájában jelentôs. A súyos krónikus hepatitisekre, a különbözô etiológiájú cirrhosisokra, valamint a májat érintô malignus folyamatokra csökkent ChE-aktivitás jellemzô. A májfunkciós próbák összefoglalását és értékelését a 18.2. táblázat mutatja be. A hepatotrop vírusok markerei A HAV okozta akut hepatitis diagnosztikájában a májsejtek károsodását bizonyító laboratóriumi vizsgálatokon (transzferázok, LDH stb.) kívül a szérumból vizsgálható hepatitis A-antigén (HAV-Ag) és -antitest (anti-hav) játszik szerepet, valamint megkísérelhetô a hepatitis A-vírus kimutatása is a székletbôl. Hepatitis B-vírus okozta hepatitis esetében a fertôzött egyén vérébôl készült elektronmikroszkópos preparátumban a Dane-partikulum kicsiny vacuolumként látszik, amelynek közepén erôsebben elektrodenz mag (core) helyezkedik el, ezt veszi körül a lazább szerkezetû burok (coat). E burok felületén mutatható ki a felületi (surface) antigén (HBsAg). A mag tartalmazza a HBV magantigénjét (HBcAg), amelynek jelentôs DNS-polimeráz-aktivitása van. Egy további antigén antitest rendszer az e-ag-, anti-hbe-rendszer, ezek szintén a virion (Dane-partikulum) struktúrmarkerei. A HBV diagnosztikai szempontból fontos markereinek (antigének, antitestek) jellemzôi a következôk: HBsAg. A fertôzött egyén szérumában már a prodromális idôszakban, az icterus megjelenése elôtt kimutatható, és a sárgaság csúcspontján éri el a legnagyobb koncentrációt. HBeAg. HBsAg-pozitív egyénekben a HBeAg-pozitivitás a fennálló infektivitás markere. A HBV-infekciót követôen titere fokozatosan emelkedik, az elimináció is gyors, és legtöbbször már nem mutatható ki az akut hepatitis gyógyulási fázisában (kb. 2 3 hónap múlva). HBcAg. A vírus mag- (core) antigénjének direkt kimutatása a májszövetben immunhisztokémiai módszerekkel lehetséges. A HBcAg-pozitivitás az akvirált infekciót bizonyító adat. Anti-HBs. A HBV felületi antigénje ellen termelôdött antitest titere a vírus elleni immunválasz jelzôje. Az antitest eliminációja

18. FEJEZET 903 igen lassú, sokszor évtizedekig pozitív marad a teszt. Anti-HBe. Jó prognosztikai jelnek tekinthetô a szerokonverzió, azaz ha a HBeAg-pozitivitást az anti-hbe-titer emelkedése váltja fel. Anti-HBc. A magellenes antitest megjelenése az infekciót követôen általában korai jel, és a magas anti-hbc-igg-titer sokszor évekig perzisztál. HBV-DNS-PCR. Polimeráz-láncreakcióval detektálható a víruspartikulum (DNS), és ily módon információt nyerhetünk a szaporodás (replikáció) tényérôl és mértékérôl. A klinikai gyakorlat számára igen fontos vizsgálat, mert jól követhetô a krónikus májbetegség virológiai aktivitása. Pozitivitása a kezelést (is) döntôen befolyásolhatja. A hepatitis C-vírus esetében a nagy érzékenységû, különbözô RIA- és ELISA-tesztek a rutindiagnosztikai arzenál részévé váltak. Az anti-hcv-pozitivitás önmagában annyit jelent, hogy a szervezet kapcsolatba került a hepatitis C-vírussal, és az immunválasz révén antitest termelôdött. A vírus replikációjának markere azonban a polimeráz-láncreakcióval kimutatható víruspartikulum, azaz a HCV-RNS-PCR-pozitivitás. A hepatitis D (HDV, delta-ágens) markerei: Delta-ágens. Májbiopsziás anyagban vizsgálható immunfluoreszcens technikával. A szérumból is kimutatható. Anti-delta-IgG. A szérumból vizsgálható; a korábban zajlott hepatitis markere. Anti-delta-IgM. Szintén a szérumból vizsgálható; pozitivitása aktuálisan zajló hepatitisre utal. HDV-RNS-PCR. A fertôzött beteg szérumából kimutatható, a D-vírus replikációjára informatív paraméter. Immunológiai paraméterek A májmûködés és az immunrendszer szoros kapcsolatban áll egymással. Hasznos lehet a különbözô immunglobulinok mennyiségének ismerete is. Az IgA felszaporodása esetén alkoholabusus által indukált kórképekre gondolhatunk, a poliklonális immunglobulin-szaporulaton belül az IgG-dominancia fôleg a nagy aktivitású, gyorsan progrediáló, krónikus hepatitisekre jellemzô. Az IgM-dominancia viszont akut hepatológiai kórképekben fordul elô, de gyakran társul primer biliáris cirrhosishoz (PBC), illetve szklerotizáló cholangitisekhez (PSC) is. A malignus folyamatok markerei Enzimek és izoenzimek mint tumormarkerek. A térfoglaló folyamatok felderítése még a korszerû képalkotó eljárások birtokában is problémát jelenthet. Különösen a szoliter tumorok korai detektálására hiányoznak a megfelelôen szenzitív és specifikus vizsgálóeljárások. A malignus folyamatok detektálása szempontjából a laktát-dehidrogenáz (LDH) emelhetô ki. A szérum alkalikusfoszfatáz- (AP-) aktivitásának fokozott volta esetén a cholestasison kívül térfoglaló folyamatra is gondolni kell. A szérum erôsen fokozott γ-glutamil-transzferáz- (GGT-) aktivitása is származhat malignus folyamatból. Különösen akkor gondolhatunk neoplasmára, ha a fokozott GGT-értékkel párhuzamosan a beteg LDH- és AP-aktivitása is kórosan nagy, ChE-szintje pedig alacsony. Alfa-fötoprotein (AFP). Egészséges felnôtt egyénekben csupán nyomokban (<30 ng/ml) mutatható ki. A primer hepatocelluláris karcinomás (PHC) betegek jelentôs százalékában a foetusokban fiziológiásan elôforduló fehérjével azonos immunológiai tulajdonságú protein észlelhetô. RIA vagy ennél szenzitívebb eljárás esetén a 100 mg/ml feletti érték nagy valószínûséggel PHC-ból adódik. Az ilyen betegek 85 90%- ában pozitív az AFP-vizsgálat eredménye. A tumor resectiója után a szérum AFP-szintje gyorsan csökken, ily módon az AFP az esetleges recidivának is jó markere.

904 18. FEJEZET Képalkotó eljárások A májbetegségek ultrahangvizsgálata A diffúz májbetegségek megváltoztathatják a májparenchyma reflexióját, ultrahanggyengítését, homogenitását és érstruktúráját. Mindezekhez nagyság-, alak- és kontúreltérés is társulhat. A diffúz májlézió ultrahang-morfológiai kép, amely kórfolyamatot jelez, de nem specifikus. Diffúz májbetegségek esetén a lép vizsgálata elengedhetetlen. A nagy mennyiségû ascites zavarhatja a májszerkezet és a májkapu képleteinek vizsgálatát, ezért részleges lebocsátása után szükséges lehet a vizsgálat megismétlése. A diffúz májlézió képét számos megbetegedés okozhatja: a leggyakoribbak a zsírmáj, a cirrhosis és a krónikus hepatitis. Többféle ultrahangeljárást használhatunk a portális erek, illetve a májat ellátó artériás rendszer kvalitatív elemzésére. A megfelelô technikával végzett color-doppler-vizsgálat feleslegessé teheti a kontrasztos CT-t vagy az invazív angiográfiát. Az endoluminális és az endoszkópos ultrahangvizsgálat a gasztroözofageális varixok kimutatásának legpontosabb módszere. Az ultrahang ma a legérzékenyebb radiológiai módszer az epekövek detektálásában. A per os és az intravénás kolecisztográfiának nincs helye a klinikai gyakorlatban. Az epekô típusos szonográfiás képét a mozgó echodenz képlet adja, mögöttes hangárnyékkal. A hangárnyékra leginkább a kô mérete van befolyással. A krónikus cholecystitis ultrahangos jellemzôi az epekövek és az epehólyagfal-megvastagodás. A máj, az epehólyag és az epeutak CT-vizsgálata Célszerûnek látszik a két szervrendszer közös tárgyalása, hiszen sem anatómiailag, sem a vizsgálatok értékelésekor nem válnak szét. A CTvizsgálat igen ritkán szorítkozik csupán a máj célzott vizsgálatára. Az indikáció leggyakrabban gócos májelváltozások kimutatása vagy jellemzése, és így csaknem mindig törekednünk kell a környezô extrahepatikus szervek (gyomor, colon, retroperitoneum, pancreas) elemzésére is. A máj, az epehólyag és az epeutak MR-vizsgálata Gyakran feltett kérdés, hogy vajon milyen elônyei vannak az MRI-nek az ultrahanghoz és a CT-hez viszonyítva, mi indokolhatja a ma még magasabb vizsgálati költségeket. Az MRI, az ultrahanghoz hasonlóan, nem invazív eljárás, nem használ ionizáló sugárzást. A fokális májelváltozásokban az MRI az alkalmazott metodika függvényében pontosabb és érzékenyebb az UH-nál, és eléri, bizonyos esetekben meg is haladja a dinamikus CT pontosságát. Kontrasztfelbontása, a normális májállomány és a kóros szövetek közötti differenciálás a három módszer közül az MRI esetében a legjobb. A módszer korlátai, illetve ellenjavallatai közül a pacemakert, valamint a testben lévô, mágnesezhetô fémbôl készült idegentesteket (agyi aneurysma-clip, ízületi fémprotézis) kell feltétlenül megemlíteni. Ajánlások az epehólyag és az epeutak radiológiai vizsgálatához A hagyományos röntgenvizsgálat (per os és vénás kolecisztográfia) szerepe az 1980-as évektôl kezdve gyakorlatilag megszûnt az epeutak és az epehólyag betegségeinek kórismézésében. Ajánlások: Epehólyag-kövesség: ultrahangvizsgálat ajánlott. Az epehólyagfal elváltozásai jó felbontású ultrahangvizsgálattal tisztázandók, CT/MRI végzése nem indokolt. Epehólyag- és epeúti tumorok gyanúja: ultrahangvizsgálat után dinamikus hasi CT-vizs-

18. FEJEZET 905 gálat végzése indokolt (tumorkiterjedés, metastasiskeresés, recidiva). Akut cholecystitis: ultrahangvizsgálat végzése szükséges, a követést is ezzel a módszerrel ajánljuk. CT csak hasi tályogképzôdés gyanúja esetén szükséges. Choledocholithiasis: a hasi ultrahangvizsgálat az elsô lépés. Ha a diagnózis kérdéses, további vizsgálatok szükségesek a mûtét elôtt, a beteg állapotától és az észlelt eltérésektôl függôen. Epeúti obstructio: ultrahangvizsgálat, majd ennek eredményétôl és a klinikai képtôl függôen CT-vizsgálat javasolt. Invazív diagnosztikai beavatkozások Biopsziák Perkután punctiók. A gócos májbetegségek tisztázására mindennapos beavatkozás a biopszia. Helyes, ha a finomtû-technikát alkalmazzuk, esetenként több helyrôl is szükséges mintát venni. A góc megszúrásához UH- vagy CT-vezérlés szükséges. Endoszkópos vizsgálatok A májbetegségek és az endoszkópia kapcsolata többszörös: egyrészt a máj közvetlen megtekintése, azaz a laparoszkópia és ennek kiegészítô biopsziás operatív változatai a máj közvetlen megtekintését, vizsgálatát tették lehetôvé; másrészt a májbetegségek a gasztrointesztinális rendszer különbözô részein különbözô másodlagos elváltozásokat hoznak létre ezek a száloptikás endoszkópok segítségével közvetlenül tanulmányozhatók, kezelhetôk; végül az endoszkópia segítségével elérhetô a Vater-papilla, és azon keresztül az epeútrendszer vizsgálható, radiológiailag vagy endoszkóposan ábrázolható. A módszer operatív változatai ugyancsak rendelkezésre állnak. A máj-, az epehólyagés az epeút-károsodások hatása a funkcióképességre Fehér János, Horváth Imre, Lengyel Gabriella A májkárosodások kritériumai Az objekíven kimutatható, tartós májbetegség, mely akár nem is okoz panaszokat, tüneteket. A károsodás súlyosabb fokozatánál természetesen megjelennek a panaszok és a tünetek is. A legfontosabb kritériumok közé tartoznak a májbetegségek súlyos szövôdményei az ascites, az icterus és az oesophagusvarix-vérzés. Ezen kritériumok esetén elôfordulásuk gyakoriságát, tartósságát vesszük figyelembe. A tápláltsági állapot, mely kevésbé súlyos károsodások esetén nyilvánvalóan nem okvetlenül változik. A máj funkciójának objektív megítélésére szolgálnak a biokémiai vizsgálatok, melyek értékei egyúttal a folyamat súlyosságát is jelzik. A máj detoxikáló funkciójának súlyos károsodását jelenti az encephalopathia megjelenése. A kritériumok értékelésénél természetesen a máj esetében is figyelembe vesszük, hogy a károsodások mennyire korlátozzák az egyén napi tevékenységét, munkáját. A májkárosodások értékelését a 18.3. táblázat mutatja be.

906 18. FEJEZET 18.3. táblázat. A májkárosodások értékelése Kritériumok Össz-szervezeti egészségkárosodás 0 15% 16 30% 31 50% 51 95% Tartós, kimutatható krónikus progresszív, krónikus progresszív, krónikus kimutatható májkárosodás Ascites kimutatható Icterus 3 éven belül nem volt 1 éven belül volt tartós Oesophagus- gyakori, varix-vérzés ismételt vérzés Tápláltság normális károsodott alultápláltság Biokémiai változások minimálisak mérsékeltek jelentôsek súlyosak Encephalopathia nincs intermittáló tartós Az epehólyag és az epeutak károsodásának kritériumai Az epehólyag és az epeutak károsodásának értékelése során az alábbi kritériumokat vesszük figyelembe: a panaszok és a tünetek jellege, gyakorisága, súlyossága; a cholangitis megléte, a recidivák gyakorisága, tartóssága; az icterus megléte, hullámzó volta, mélysége; a gyógykezelés szükségessége, jellege, eredményessége. Az epeutak károsodásának kritériumait, s azok értékelését a 18.4. táblázat mutatja be. A máj- és az epebetegek orvosszakértôi vizsgálatának szempontjait a 18.1. melléklet sorolja fel. A májkárosodások hatása a napi tevékenységekre Fehér János, Horváth Imre, Lengyel Gabriella Mivel a májkárosodások a szervezet alapvetô energetikai, metabolikus funkcióit érintik, azok jelentôsen befolyásolhatják az egyén szinte minden élettevékenységét. A májkárosodás súlyos eseteiben az önellátó képesség is korlátozódhat, s a beteg mindennapi életében is mások segítségére szorul. A különbözô tevékenységek korlátozottságát minden egyes esetben konkrétan kell elemezni, annak érdekében, hogy a beteg számára meg tudjuk adni a szükséges segítséget. Gyakori kérdés, milyen mértékû munkát, élettevékenységet folytathatnak, milyen lehet a testi megterhelésük, akár sportolhatnak-e a betegek. Akut vírusos eredetû májgyulladásban vagy más akut betegségben, amíg a betegség tünetei jelen vannak, a fizikai aktivitás kerülendô, a betegnek ágynyugalomra van szüksége. Az akut tünetek múlásával az ágynyugalom megszüntethetô, de még további aktivitáscsökkentés szükséges, étkezések utáni egy-egy óra teljes pihenéssel.

18. FEJEZET 907 18.4. táblázat. Az epeutak károsodásainak értékelése Kritériumok Össz-szervezeti egészségkárosodás 0 9% 10 29% 30 49% 50 89% Panaszok idônkéntiek gyakoriak folyamatosak állandóak, súlyosak és/vagy és/vagy és/vagy és/vagy Cholangitis nincs nincs recidiváló recidiváló vagy állandó és/vagy és/vagy és/vagy és/vagy Icterus nincs nincs hullámzó tartós, mély és és és és Gyógyszeres kezelés idônként szükséges tartós, eredményes mérsékelt eredménytelen eredménnyel és/vagy és/vagy és/vagy és/vagy Mûtét nem szükséges nem szükséges nem szükséges eredménytelen vagy eredményes vagy eredményes vagy mérsékelt eredménnyel Idült májbetegségben az aktivitás foka nehezebben határozható meg. Abban egyetértés van, hogy dekompenzált májbetegségben kímélet szükséges, sôt az ascites erôteljes diuretikus kezelése során ágynyugalom is ajánlott. Idült májbetegségben ajánlatos a betegek korábbi fizikai aktivitásának csökkentése. Sportolásszerû mozgástevékenység nem tanácsos. Ha idült májbetegségben hepatikus encephalopathia áll fenn, a gépkocsivezetés nem engedhetô meg. Hepatikus encephalopathia nélkül, idült májbetegségben a gépkocsivezetésnek nincs akadálya. Betegeinket minden esetben fel kell világosítanunk, hogy idült májbetegségben csak a legszükségesebb gyógyszereket alkalmazzák. Ha a májbetegségtôl függetlenül másik megbetegedés alakul ki, amely specifikus kezelést igényel, gondosan mérlegelni kell, hogy az alkalmazandó gyógyszer nem okozhat-e májkárosodást. Kétes esetben a kevéssé toxikus szert kell alkalmaznunk. Az orális fogamzásgátló szerek szedése fiatal nôknél ha idült májbetegség áll fenn különösképpen sok figyelmet igényel. Emiatt idült májbetegségben a hormonális fogamzásgátlás nem tanácsos, helyette más kontraceptív módszert, valamint aktív védôoltást javasoljunk. Ha az idült májbeteg HBsAg-, HBeAg- és/vagy HBV-DNS-pozitív, szükséges a házastárs vagy a szexuális partner felvilágosítása a fokozott fertôzésveszélyrôl. HBsAg-pozitív egyének esetén fel kell hívnunk a figyelmet arra is, hogy az általuk alkalmazott eszközökkel, ha azok sebet okoztak (borotva, fogkefe, különbözô tûk), a fertôzés az egyik emberrôl a másikra átvihetô. Idült májbetegségben, kompenzált állapotban a távoli földrészekre való utazás nem korlátozott. Dekompenzált májbetegségekben (nagymértékû ascites, kimutatott oesophagusvarix) azonban az utazás nem tanácsos, különösen rosszabb egészségügyi ellátással rendelkezô országokba. Ha mégis halaszthatatlan az utazás, a betegnek magával kell vinnie a rövid, angol nyelvû

908 18. FEJEZET kórtörténetet, valamint a laborleleteket, továbbá olyan intézmények nevét, címét és telefonszámát, ahol adott esetben szakszerûen elláthatják. Idült májbetegségben a maláriaprofilaxis, valamint egyéb védôoltás adható. A hepatitis A tekintetében nagy rizikójú országok esetén γ-globulin adása, hepatitis B-rizikó esetén pedig a megfelelô aktív védôoltás alkalmazása szükséges az utazás elôtt. Foglalkozási eredetû májkárosodások Morvai Veronika Foglalkozási megbetegedések A munkahelyen bakteriális és vírusfertôzések, valamint bizonyos fizikai és kémiai hatások is károsíthatják a májat. A kémiai kóroki tényezôk jelentôségét növeli, hogy a máj számos foglalkozási és környezeti vegyi anyag célszerve, és központi szerepet játszik ezen anyagok detoxikálásában és eliminálásában. A foglalkozással összefüggô májbetegségek gyakoriságát nehéz pontosan megítélni. A leggyakoribb foglalkozási eredetû májbetegség a B- és C- vírus okozta hepatitis. A munkahelyen a vegyi anyagok fokozhatják a nem foglalkozási ágensek (alkohol, vírusok) hatását. A gyógyszerek (INH, fenobarbitál, citotoxikus anyagok, androgének, ösztrogének) enzimindukciót vagy szubklinikai májkárosodást okozva számos esetben növelik a munkahelyi hepatotoxikus anyagok hatását. Nehéz megítélni egy adott egyénen a specifikus foglalkozási és nem foglalkozási faktorok arányát. A foglalkozási májbetegségek kimutatása Az ipari és mezôgazdasági expozíció által okozott májkárosodás klinikai vagy morfológiai szempontból nem különbözik a gyógyszerek vagy az alkohol által kiváltott májkárosodástól. Ennél fogva klinikai vizsgálatok alapján (beleértve a korszerû labordiagnosztikai, képalkotási, kórszövettani módszereket is) nem lehet elkülöníteni a májbetegség foglalkozási és nem foglalkozási eredetét. A foglalkozási megbetegedés diagnózisa a máj károsodásai esetén is az általános szabályok szerint állítható fel: a klinikai diagnózist össze kell illeszteni a higiénés (expozíciós) diagnózissal, igazolni kell az ok-okozati összefüggést. A foglalkozási eredet arányáról gyakran kell nyilatkozni. Az ilyen esetekben célszerû segítséget kérni az országos intézettôl, ahol az ilyen feladatok megoldását specialistákból álló bizottság végzi. Az akut toxikus májkárosodás mellett egyre nagyobb figyelem irányul a krónikus, kis dózisú toxikus expozícióra, valamint a foglalkozás és a máj daganatos megbetegedése közötti összefüggésre. Tekintettel arra, hogy a carcinogenesist tanulmányozó vizsgálatok elôször állatokon történnek, a foglalkozás-egészségügyi orvosnak ezek eredményeit megfelelô humán vizsgálatok nélkül, az aktuális munkahelyi expozíció fényében kell vizsgálnia. Individuális esetekben az orvos elôször rendszerint rutin enzimvizsgálatokkal állapítja meg a májkárosodás tényét, majd azt követôen meg kell határoznia, hogy foglalkozási vagy nem foglalkozási eredetû-e a megbetegedés. A foglalkozási anamnézis és a munkahely levegômintáinak mérési eredményei meghatározóak a diagnózis felállításában. Bizonyos esetekben ki kell emelni a munkavállalót a toxikus hatással gyanúsítható munkahelyrôl ahhoz, hogy megállapítható legyen az összefüggés a munkahely és a májkárosodás között. A foglalkozással összefüggô májbetegségek kimutatásának korlátai Specifikus tesztek hiányában nehéz a preklinikai stádiumban lévô májbetegség kimutatása. Általános gyakorlat a hepatotoxikus anyagokkal dol-

18. FEJEZET 909 gozó munkások májenzimszintjeinek idôszakos meghatározása. Ennek eredményessége azonban kétséges. A szervezetbe bejutott xenobiotikumok biotranszformációja (apoláros, zsíroldékony anyagok poláros, vízoldékony anyaggá való átalakítása) túlnyomórészt a májban történik. A biotranszformációban részt vevô enzimek aktivitása (aktív enzim mennyisége) szabja meg a máj biotranszformációs kapacitását. Fokozott igénybevétel esetén ezeknek az enzimeknek a mennyisége és így az aktivitása reaktív módon megnô ezt nevezik enzimindukciónak, ami megnövekedett biotranszformációs kapacitást jelent. Jelei: morfológiailag a májsejtekben a sima felszínû ER proliferációja, biokémiailag a biotranszformációban részt vevô enzimek, pl. citokróm-c-reduktáz, anilin-p-hidroxiláz, aminopirin-n-demetiláz stb. aktivitásának fokozódása, a P-450-koncentráció megnövekedése, klinikailag a kompenzációs hypertrophiát jelzô hepatomegalia. A fokozott biotranszformációs kapacitás funkcionális tesztekkel is igazolható, mint pl. a koffeinmetabolizációs teszt, az antipirin- vagy a C-vitamin felezési idô; ezek a tesztek azonban nem tartoznak a rutin laboratóriumi vizsgálatok közé. A fokozott biotranszformációs kapacitás nem minden esetben elônyös (lásd: mérgezô méregtelenítés ). Több vegyi anyag egyidejû jelenléte nagymértékben befolyásolhatja az egyes vegyi anyagokra vonatkozó biotranszformációs kapacitást, mivel ezek egymás átalakulását gátolhatják is. Így az etil-alkohol fogyasztása jelentôsen csökkentheti egyes foglalkozási vegyi anyagok (pl. sztirol) metabolizációját. Tudnunk kell azonban, hogy a krónikus alkoholizmus bevezetô szakaszában az alkohol is megnöveli a biotranszformációs rendszer aktivitását, gyorsítja a xenobiotikumok metabolizációját; részben ez az oka, hogy az alkoholisták nehezebben altathatók, gyógyszerelésük hatástalan. Késôbb, az alkoholizmus májkárosodást okozó dekompenzációs szakaszában a jelenségek változnak; pl. a gyógyszerek toxikus mellékhatása megnô, a xenobiotikumok nehezen ürülnek ki a szervezetbôl, hatásuk a kívánatosnál tartósabb lesz. Számos egyéb tényezô pl. táplálkozás, kor, nem, dohányzás, endokrin státusz, genetikai tényezôk, napszaki ingadozás, elôzetes májbetegség, stressz hat a xenobiotikumok metabolizmusára. Jelentôs inter- és intraindividuális változatosság van a xenobiotikumok metabolizmusában, de ezek relatív jelentôsége még nem kellôen ismert. Mindezek figyelembevételével alapvetô fontosságú lenne a munkakapacitás megítélése szempontjából, hogy a máj biotranszformációs rendszerének megítélésére alkalmas diagnosztikai módszerek minél gyorsabban fejlôdjenek. Hepatotoxikus vegyi anyagok Több mint 100 kémiai anyag toxikus a májra, és ezek közül sok elôfordul a munkahelyeken. Egy anyag hepatotoxicitását gyakran csak akkor ismerik fel, amikor akut hepatitis követi a foglalkozási expozíciót. Kevésbé hepatotoxikus anyagok alkalmazása és a javuló expozíciós kontroll (megfelelô alkalmassági vizsgálat, környezeti és biológiai monitorozás) csökkentik az akut foglalkozási hepatitis gyakoriságát. Az akut májbetegséggel szemben a krónikus májbetegséget sokkal nehezebb meghatározni. Bár a legtöbb esetben nem foglalkozási az ok pl. alkohol, vírushepatitis vagy autoimmun betegség az epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy bizonyos foglalkozási csoportokban (gumiipari munkás, olvasztár) nagyobb arányú a májcirrhosis és -carcinoma elôfordulása. A potenciálisan foglalkozási eredetû májbetegségeket okozó vegyi anyagokat az 18.5. táblázat foglalja össze. A legismertebb hepatotoxikus anyagok a következôk: haloalkánok (szén-tetraklorid), halogénnel szubsztituált aromás anyagok (pl. poliklórozott bifenilek), azofestékek, nitrózaminok, nitroaromatikus anyagok (pl. dinitrobenzol). A toxicitás minden egyes osztályon belül változik, pl. a haloalkán toxicitása nô a molekulát felépítô atomok számának csökkentésével. Ezért az ipari oldószer szén-tetrakloridot és tetraklór-etánt metilén-dikloriddal és triklór-etilénnel helyette-

910 18. FEJEZET 18.5. táblázat. Foglalkozási eredetû májbetegséget okozó vegyi anyagok Vegyi anyag A károsodás típusa Szer/tevékenység Arzén cirrhosis, hepatocelluláris cc., peszticidek angiosarcoma Berillium granulomatózus betegség kerámiagyártás Szén-tetraklorid akut hepatocelluláris betegség, száraz tisztítás cirrhosis Dimetil-formamid akut hepatocelluláris károsodás oldószerek Dimetil-nitrózamin hepatocelluláris cc. rakétagyártás Dioxin porphyria cutanea tarda peszticidek Halotán akut hepatocelluláris károsodás aneszteziológia Hidrazin steatosis rakétagyártás Metilén-dianilin cholestasis metilén-dianilin-elôállítás 2-nitropropán akut hepatocelluláris károsodás festékgyártás, -felhasználás Foszfor akut hepatocelluláris károsodás hadianyaggyártás Poliklórozott bifenilek szubakut májkárosodás poliklórozott-bifenil-gyártás, elektromos felhasználás Tetraklór-etán akut vagy szubakut hepatocelluláris repülôgépgyártás károsodás Triklór-etilén akut hepatocelluláris károsodás tisztító-, oldószerek Trinitrotoluol akut vagy szubakut hepatocelluláris hadianyaggyártás károsodás Vinil-klorid portális fibrosis, angiosarcoma PVC-gyártás sítik (kisebb hepatotoxicitás). Az anorganikus hepatotoxinok a következôk: arzén, foszfor, jód, króm, tallium, tórium. A májkárosodás szempontjából nagy rizikójú foglalkozások a következôk: lôszergyártás, gumiipar, illatszeripar, kozmetikumok, élelmiszeripar, hûtôipar, festékipar, inszekticidek és herbicidek elôállítása és alkalmazása, gyógyszeripar, mûanyaggyártás, szintetikus vegyi anyagok elôállítása. Patogenezis. A vegyi anyagok által okozott foglalkozási májkárosodás leggyakrabban egy általános toxicitás része, amely más szervrendszereket érint elsôdleges klinikai jelentôséggel (pl. szerves oldószerek központi idegrendszeri károsodással), ritkán a májbetegség a mérgezés egyetlen manifesztációja. Az új vegyi anyagok bevezetésének egyik fontos elsô lépése a hepatotoxicitás vizsgálata állatkísérletben. A specieskülönbségek, az expozíció körülményei és a vizsgálatok költsége gyakran korlátozzák a kísérleti megfigyelések munkahelyre történô extrapolációját. A humán hepatotoxikus anyagok meghatározása klinikai megfigyelésen és retrospektív epidemiológiai tanulmányokon alapul. Néhány anyag, úgy mint a trinitrotoluol (TNT), a dimetil-nitrózamin (DMA), a tetraklór-etán, a poliklórozott bifenilek és a vinil-klorid súlyos hepatotoxikus hatását már állatkísérletes bizonyításuk elôtt felismerték az iparban. A klórdekon (Kepon) esetében viszont a humán hepatotoxicitást csak évekkel azután ismerték fel, hogy kísérleti állatban igazolták májkárosító hatását.