Immunpatológia 6. Immunkomplexek kialakulása, immunkomplexek által okozott patológiás folyamatok 2019. március 21. Bajtay Zsuzsa
Az ellenanyag molekula felépítése antigénfelismerés Variábilis Konstans effektor-funkciók - Fc-receptorokhoz kötődés - komplementaktiváció
Immunkomplex IK (Immunecomplex IC) antigén
Pozitív szelekció, specificitás, klonalitás poliklonális válasz (több ag-determináns) különböző antigéndeterminánsok
Poliklonális válasz egy adott antigén hatására (baktérium, gomba, vírus) több B-sejt klón aktiválódik a repertoár 5-10%-a.X.X.X
Monoklonális ellenanyag termelés: egyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk in vitro - diagnosztikum - terápia - kutatás különböző antigének/ kórokozók YY YYY YY Y
Antigén + ellenanyag = immunkomplex (IK) sokféle lehet
Ag + Ea AgEa egyensúlyra vezető folyamat
Precipitációs görbe Precipitáció: oldott antigén + fajlagos ellenanyag az IK az oldatból kiválik
Antigén ellenanyag kapcsolódás jellemzői Ellenanyag affinitása: (disszociációs konstans, Kd): ag koncentráció, ami az ag-kötő helyek felét telíti: 10-7 10-11 M/liter Aviditás: A kötések affinitásának összege Polivalens antigén, poliklonális ellenanyag: több ellenanyag affinitásának összessége Antigén + ellenanyag nem kovalens kapcsolódás reverzibilis - Van der Waals - Coulomb - hidrogén-híd Ellenanyag valenciája: egy Ig-hez kapcsolódó univalens ligandumok száma (monovalens, bivalens, pentavalens) Antigén: általában multivalens (több epitóp)
Primer immunizálás Ig affinitás érés Ig gének szomatikus hipermutációja Szekunder immunizálás
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között FcR+ sejtek B, mo/mf, gr, DC, endotél B ly sig ag C1q C3d komplement-r+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
A B sejt válasz fázisai Aktiválódás Osztódás, differenciálódás Ig termelés
Hogyan befolyásolja az antigén az IK biológiai sajátságait? Méret: - kis molekulasúlyú Ag gyorsan kiűrül Valencia: - monovalens - multivalens - egyféle epitóp (poliszacharid), többféle epitóp - epitópok száma: albumin 8; hemocianin 200; bakteroifág 2.000 Ag dózis: In vivo a képződő IK-ben az Ag:Ig arány folyamatosan változik Ag túlsúly ekvivalencia Ea túlsúly
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK biológiai sajátságait? Izotípus: FcR-kötődés és komplement aktiválás receptorhoz kötődés; kis-nagy affinitású, sejt-függő azonos vagy különböző típusú receptorokat köt össze
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK biológiai sajátságait? Konformációs változások allosztérikus, disztorziós, asszociációs modell Ellenanyag affinitás - aviditás affinitás érés nagy affinitás keresztreakció (immunválasz degenerációja) IK rokonszerkezetű Ag-t is tartalmaz Nem-precipitáló ellenanyagok (10-15%) mindig szolubilis IK
Az IK összetételének változása az immunválasz során Változik az Ag:Ea arány Ag túlsúly Ea túlsúly Változik az IK-ben az ellenanyag izotípusa Változik az ellenanyag aviditása és specificitása Kisebb aviditású nagyobb aviditású, szélesebb specificitású ( epitope spreading ) Nem-precipitáló ellenanyagot tartalmazó IK-ek az immunválasz kezdetén Ag túlsúly miatt + a nem-precipitáló Ea-ok miatt szolubilis IK-ek Számos Ag-nel szemben egyidejűleg zajlik immunválasz: különböző összetételű IK-ek szinkron jelenléte
Az IK eliminációja IK clearance Szolubilis IK-ek eliminációját a komplementrendszer segíti
7.10. ábra Immunkomplexek komplementmediált eliminálása
Az IK eliminációja IK clearance Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti CRA (Complement dependent complex Release Activity)
Az IK eliminációja CRA (Complement dependent complex Release Activity) IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik C3-konvertáz C3-at hasít C3b - a labilis kötőhely közvetítésével - az IC hálószerkezetébe ötődik a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel
CRA (Complement dependent complex Release Activity) Y Y Y Nagy méretű, hálózatos IK Y Y Y Komplement aktiválás eliminálható, kis méretű IK A folyamat lépései: IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik C3-konvertáz C3-at hasít C3b - a labilis kötőhely közvetítésével -az IC hálószerkezetébe kötődik a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel Y
Az IK eliminációja IK clearance Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti CRA (Complement dependent complex Release Activity) Opszonizáció - fagocitózis
A komplementrendszer szerepe az IK eliminációban IK + C3b Yag RBC C3b CR1 Yag transzport májba, lépbe + factor I C3b CR1 CR3 ic3b Makrofág Yag CR4 degradáció/ clearance Y ag FcgR Autoimmun betegség (pl. SLE) -- csökkent CR1 IK lerakódás
7.11. ábra Opszonikus fagocitózis
Ellenanyag + antigén - térszerkezeti változások Effektor funkciók az antigén eliminálása izotípus-függés Fc receptorhoz kötődés Komplement aktiválás
19.14. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása
FcgR-ok legfontosabb funkciói Takai, 2002
Aktiváló és gátló FcgR-ok szerepe autoimmun folyamatok során Intravénás Ig kezelés Mf FcγRIIb upreguláció celluláris immunválasz FcR polimorfizmus! (SLE,RA,SM) Egér FcγRIIb deléció: (Glomerulonephritis, CIA) Egér FcγRIIb deléció: humoráris immunválasz Takai, 2002
Immunkomplexek által okozott túlérzékenységi reakciók
A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell, Coombs szerint Elnevezés I. Azonnali típusú túlérzékenység A reakció kezdete 1-2 percen belül Mechanizmusa Azonnali típusú reakciók Az antigén az IgE-vel (IgGvel) szenzitizált hízósejteket és bazofil granulocitákat aktiválja, mediátor-anyagok szabadulnak föl Megnyilvánulási formái lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia; szisztémás anafilaxia II. Ellenanyag mediált reakció 4-8 órán belül A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítja el a célsejtet transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia IC III. Immun komplexmediált reakció 2-8 órán belül A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek komplementet aktiválnak és ezáltal gyulladást indukálnak lokalizált: Arthusreakció; generalizált reakciók: szérum-betegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE Késői típusú reakció IV. Sejtközvetített reakció 1-3 napon belül A szenzibilizált T H 1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a T C -sejteket kontakt dermatitis, graft kilökődés, tuberkulotikus léziók
Az immunkomplex lerakódás helye és tünetek 1. Lokális - immunkomplex betegségek - Arthus reakció bőr 2. Akut-szisztémás immunkomplex betegségek - akut szérumbetegség 3. Krónikus - immunkomplex betegség - SLE - Rheumatoid arthritis
IK-ek lerakódása lokális gyulladást vált ki (Arthus IK mediált túlérzékenységi reakció) Ag beadása immunizált egyénnek Helyi IK képződés FcgRIII aktiválás hízósejteken degranulációt indukál Helyi gyulladás 1-2 óra alatt IgG izotípusú ellenanyag a szenzitizáló Ag-nel szemben Ag bőrbe juttatása lokális IK képződés IK fehérvérsejtek FcR-hoz kötődik IK komplementet aktivál C3a, C5a képződés lokális gyulladás, ér permeabilitás növekedés folyadék és sejt (PMN) kiáramlás
18.12. ábra Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata III-as típusú reakció szolubilis antigénnel reagáló antitestek, IK lerakódás érfalon (SLE, Polyarteritis nodosa, Post streptococcalis glomerulonephritis) Ag bejutás - IK komplementaktiváció érfal tágulat IC lerakódás Neu szövetkárosítás, frusztrált fagocitózis
18.10. ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis
Arthus jelenség, generalizált Szérumbetegség Nagy mennyiségű Ag (pl. anti-tetanusz lószérum embernek) 7-10 nap (primer immunválasz) Szisztémás tünetek hidegrázás, láz, bőrpír, izületi gyulladás, vesekárosodás IK komplement aktiválás Fvs FcR-hoz kötődés Hasonló jelenség: tartós Ag felszabadulás (pl. bakteriális endokardítisz, vírusos májgyulladás) autoimmun betegségekben (pl. SLE)
plazmaszint Szérumbetegség Idegen szérumfehérjék Immunkomplexek Ellenanyag az idegen fehérje ellen Idegen szérum beadása IK lerakódás: láz, vaszkulitisz, artritisz, nefritisz Napok száma
Szisztémás lupus erythematosus (SLE) patomechanizmusa SLE (Source: What when how)
Szisztémás lupus erythematosus (SLE) patomechanizmusa Anders, Kidney International, 2016
Szisztémás lupus erythematosus (SLE) patomechanizmusa Timothy Front. Immunol. 2015.
Szisztémás lupus erythematosus (SLE) patomechanizmusa Timothy Front. Immunol. 2015.
SLE - lupus nephritis kialakulása Anders, Kidney International, 2016
Veseglomerulusokban lerakódó IC váltja ki
RA- Rheumatoid Figure 1 Development arthritis and progression patomechanizmusa of RA Smolen, J. S. et al. (2018) Rheumatoid arthritis Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2018.1
RA- Rheumatoid arthritis patomechanizmusa Figure 2 Mechanisms involved in initiation and progression of rheumatoid arthritis Smolen, J. S. et al. (2018) Rheumatoid arthritis Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2018.1