ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK Az IgA-nephropathia terápiája Mikor és hogyan kezeljünk? Vas Tibor dr. 1 Kovács Tibor dr. 1 Késői István dr. 1, 2 Sági Balázs dr. 1 Degrell Péter dr. 1 Wittmann István dr. 1 Nagy Judit dr. 1 1 Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum, Pécs 2 Komlói Egészségcentrum Nonprofit Kft., Általános Belgyógyászati Osztály, Komló Az IgA-nephropathia világszerte a leggyakoribb primer glomerulonephritisforma. Az IgA-nephropathia számos klinikai kép formájában jelentkezhet: minimális vizeleteltérésektől (tünetmentes haematuria, nincs vagy minimális proteinuria normális vesefunkcióval) az akut és krónikus veseelégtelenségig. Ideális esetben a kezelés célja az IgA 1 glikozilációs károsodásának a korrekciója lenne az IgA 1 mesangialis lerakódásának a kivédésével vagy a már lerakódott IgA 1 eltávolításával. Nagyon kevés a véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálat, ezért a legtöbb esetben a szakemberek véleménye alapján tervezik meg a kezelést. Jelen közleményükben a szerzők a különféle klinikai képekben alkalmazható kezelési eljárásokat tárgyalják, valamint a minden IgA-nephropathiában szenvedő betegnek ajánlható optimalizált vesevédő kezelést. Orv. Hetil., 2011, 152, 2039 2046. Kulcsszavak: galaktózdeficiens IgA, IgA 1 -alcsoport, IgA-nephropathia, vesevédő kezelés Treatment of IgA nephropathy When and how to treat? IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. The clinical spectrum covers a wide range of features from minor urinary abnormalities (asymptomatic hematuria and mild proteinuria with normal renal function) to acute and chronic renal insufficiency. Ideally, the goal of treatment would be to correct any defects in IgA1 glycosylation and to modify mesangial deposition or removal of IgA1 deposits. There are only a few randomized controlled trials in IgA nephropathy; for this reason most treatment options are largely based on expert opinion. Authors discuss therapeutic options of different clinical pictures and the optimized renoprotective treatment of all IgA nephropathy patients. Orv. Hetil., 2011, 152, 2039 2046. Keywords: galactose-deficient IgA, IgA nephropathy, IgA subclass1, renoprotective treatment (Beérkezett: 2011. október 25.; elfogadva: 2011. november 8.) A szerkesztőség felkérésére készült közlemény. Rövidítések ACE = angiotenzinkonvertáz enzim; ARB = angiotenzinreceptor-blokkoló; BMI = (body mass index) testtömegindex; CCB = kalciumcsatorna-blokkoló; GFR = glomerulusfiltrációs ráta; GN = glomerulonephritis; IgAN = IgA-nephropathia; MMF = mycophenolat mofetil; NSAID = (non-steroid antiinflammatory drugs) nem szteroid gyulladásgátlók; RAAS = reninangiotenzin-aldoszteron rendszer Az IgA-nephropathia (IgAN) a leggyakoribb primer glomerulonephritisforma mindenütt a világon, ahol a vizelet szűrőjellegű vizsgálata rendszeres, és ahol a kiszűrt proteinuriás és haematuriás betegek vesebiopsziás vizsgálatát is elvégzik [1]. A diagnózist ugyanis csak a vesebiopsziákban látható jellemző szövettani elváltozások (granulált típusú IgA lerakódása a glomerulusokban, elsősorban a mezangiumban, gyakran kisebb mennyisé- DOI: 10.1556/OH.2011.29278 2039 2011 152. évfolyam, 51. szám 2039 2046.
gű IgG és IgM, valamint változó mennyiségű C3 lerakódásával együtt) alapján tudjuk felállítani [2]. Az IgAN-esetek kis részében a betegség gyulladásos vagy immunológiai eredetű megbetegedésekkel együtt fordul elő. Ezeket a betegségeket szekunder IgAN-nek nevezzük. A leggyakrabban alkoholos és nem alkoholos krónikus májbetegségekben, rheumatoid arthritisben és coeliakiában találkozhatunk IgAN kialakulásával [3]. Az ok-okozati kapcsolat azonban az esetek nagy részében nem bizonyítható. Az IgAN-ben szenvedő betegek nagy részében semmilyen specifikus etiológiai tényezőt és társuló betegséget nem lehet kimutatni, ezeket az eseteket primer IgAN-nek nevezzük. A Henoch Schönleinszindrómás betegek vesebiopsziáiban észlelt szövettani kép gyakorlatilag megegyezik az IgAN-ben található szöveti károsodás képével. A Henoch Schönlein-szin d- rómában észlelhető jellemző extrarenalis elváltozások és az IgA-ANCA pozitivitása alapján azonban a két kórkép általában könnyen elkülöníthető [4, 5]. Esetenként az IgA glomeruláris lerakódása SLE-nephropathiában is megfigyelhető (az elkülönítés részleteit lásd később). Az IgAN-es esetek >90%-a sporadikusan fordul elő. Emellett világszerte számos családot ismertettek, amelyekben az IgAN halmozott előfordulását észlelték. Ezeket az eseteket familiáris IgAN-ként különítjük el. Valószínű azonban, hogy a familiáris IgAN előfordulása gyakoribb, mint gondolnánk. Ugyanis IgAN-ben szenvedő betegeink hozzátartozóiban ritkán végzünk szűrővizsgálatokat vesebetegség irányában. Feehally és mtsai legújabb vizsgálatai szerint az öröklődő IgAN kialakulásában a 6. kromoszómán levő HLA-komplex játssza a legfontosabb szerepet [6]. Az IgAN számos klinikai kép formájában jelenhet meg: makroszkópos haematuria, ritkán akut veseelégtelenséggel, gyakran felső légúti és egyéb nyálkahártya-eredetű infekciók után (elsősorban fiatalokban, 40 50%- ban fordul elő); oligoszimptómás glomerulonephritis (más néven tünetszegény vizeleteltérések, amelyek izolált pro teinuriát, izolált haematuriát vagy a kettő együttes előfordulását jelenthetik), mintegy 30 40%-ban fordul elő; nephrosisszindróma (ritka); gyors progressziójú, félholdas glomerulonephritis (ritka); krónikus glomerulonephritis krónikus veseelégtelenséggel. Az utóbbi években a transzplantációra kerülő donorvesék beültetés előtti úgynevezett zéró biopsziákban és nem szelektált kadavervesékben rutin szövettani vizsgálattal az esetek 5 20%-ában glomeruláris IgAlerakódást találtak mindennemű klinikai tünet nélkül [7, 8]. A beültetésre váró vesék 1,6%-ában írták le az IgAN teljes szövettani képét az IgA mellett IgG és C3 lerakódásával és mesangialis sejtproliferációval [8]. Az ismételt vesebiopsziákban a lerakódott IgA spontán eltűnését észlelték a natív és a transzplantált vesékben egyaránt [9, 10]. Tehát az IgAN gyakoribb, mint gondolnánk, de csak az esetek egy részében okoz klinikai tüneteket; az IgA-lerakódás reverzíbilis lehet. Egyelőre nem tudjuk, hogy a tünetmentes IgA-lerakódás egy ártatlan jelenség vagy az IgAN kezdeti stádiumát jelenti. Az elmúlt években néhány érdekes új megfigyelést közöltek az IgAN patogenezisével kapcsolatban, és számos, részben véletlen besorolásos, kontrollált terápiás vizsgálat is befejeződött. Közleményünkben ezeket az új ismereteket és az említett vizsgálatok eredménye alapján módosított, naprakész terápiás ajánlást foglaljuk össze. Az IgAN patogenezise Az IgAN kialakulásához legalább négyféle folyamat járul hozzá: 1. A keringő IgA-szint emelkedése az IgAN-ben szenvedő betegek <50%-ában mutatható ki. A kétféle (IgA 1 és IgA 2 ) IgA-immunglobulin közül azonban csak az IgA 1 mennyisége nő meg a betegek keringésében, illetve rakódik le a glomerulusokban [11]. Ez az IgA 1 kóros szerkezetű, nyaki régiójában a galaktóz- és esetenként a sziálsavmolekulák mennyisége is csökkent. A kóros szerkezetű IgA 1 kialakulásának genetikai hátteréről gyűlnek az ismeretek [12]. 2 3. A kóros IgA 1 autoantigénné válhat, amely ellen elsősorban IgG, ritkábban IgA típusú antitesteket mutattak ki a keringésben [13]. Valószínű, hogy az így keletkező IgA 1 -IgG immunkomplexek rakódnak le a betegek glomerulusaiban. Egy másik elmélet szerint a galaktózhiányos IgA 1 -molekulák a keringésben aggregálódnak, majd egy második lépésben lekötődnek a glomeruláris mesangiumban levő gliko proteinreceptorokhoz. Ezekhez az autoantigénné váló IgA 1 molekulákhoz kötődnek azután egy harmadik lépésben a keringő IgA 1 elleni autoantitestek [14]. Tehát az IgAN számos vonatkozásban az autoimmun betegségek vonásait mutatja. Az autoantigének és az autoantitestek mucosalis (tonsilla, bél) vagy csontvelői eredetűek. 4. A lerakódott vagy helyben keletkező immunkomplexek aktiválják a mesangium sejtjeit, ami sejtproliferációhoz, citokinek, kemokinek és extracelluláris mátrix keletkezéséhez vezet következményes komplementaktivációval, majd glomeruláris károsodással [12, 15]. Az elmúlt években a keringő galaktózhiányos IgA 1 kimutatására egy lektinkötésen alapuló ELISA-vizsgálatot dolgoztak ki [16]. A tesztet azonban még standardizálni és validálni kell további vizsgálatokkal különböző populációkon. Az a tény azonban rendkívül biztató, hogy rendelkezünk egy olyan, nem invazív, 90%-os specificitású és 76%-os szenzitivitású diagnosztikai teszttel, amelyet a közeljövőben már valószínűleg fel tudunk használni az IgAN kimutatásában. A kórosan glikozilált IgA 1 nemcsak az IgAN-ben szenvedő betegekben, de rokonaikban is nagy gyakorisággal és magas titerben keletkezik, anélkül, hogy ezek 2011 152. évfolyam, 51. szám 2040
az egyének a vesebetegség bárminemű klinikai tünetét mutatnák. Ezek az adatok is amellett szólnak, hogy a kóros IgA 1 önmagában nem elegendő az IgAN kialakulásához [17]. További tisztázásra váró kérdés, hogy a glomeruláris mesangiumban lerakódó vagy helyben keletkező IgA 1 -IgG immunkomplexek miért csak a betegek egy részében okoznak lokális gyulladást, amely a mesangialis sejtek proliferációjával és a mesangialis mátrix megszaporodásával, ritkán félholdak keletkezésével járhat. Az IgAN kezelése Az IgAN-ben szenvedő betegek kezelésének megválasztásánál számos szempontot kell mérlegelni. Mivel az IgAN patogeneziséről egyelőre csak hiányos ismeretekkel rendelkezünk, a célzott, etiológiai alapú kezelési lehetőségeink rendkívül korlátozottak. Az általános elvek átgondolása mellett az alkalmazandó kezelés kiválasztásánál mindig a kockázat haszon arányát, azaz az elérhető eredmények függvényében a várható mellékhatásokat mérlegeljük (részleteket l. később). Általános elvként elfogadható, hogy az IgAN-ben szenvedő betegek kezelési stratégiájának összeállítása előtt a következő teendők vannak: 1. Tájékozódó jellegű vizsgálatokat kell végezni a szekunder IgAN-k irányában, ha a klinikai kép nem egyértelmű, elsősorban a) a májfunkció tisztázása, b) vírus (hepatitis B- és C-vírus, endémiás területeken emberi immunhiányt okozó vírus = humán immundeficientia-vírus, HIV) szerológiai vizsgálatok, c) lupusmarkerek és d) coeliakiamarkerek vizsgálata jön szóba. 2. Meg kell állapítani az adott betegre jellemző klinikai képet (részleteket lásd később), valamint a betegség stádiumát a szérumkreatinin-szintből becsült glo merulusfiltrációs ráta (egfr) alapján [18]. 3. Fontos jelentősége van a vesebiopsziában észlelt szövettani elváltozásoknak [19, 20]: Az akut vagy a krónikus elváltozások dominálnak? Van-e jelentős mennyiségben friss, sejtes félholdképződés? Van-e akut tubularis necrosis? Van-e minimal change glomerularis elváltozás társuló jelenlétére utaló elektronmikroszkópos kép? Vannak-e esetleg lupusvesére utaló elváltozások, azaz nagy mennyiségű IgG, IgA és IgM együttes lerakódása a glomerulusokban C3 és C1q-val együtt? Az újonnan publikált Oxford klasszifikáció szerint a mesangialis és endocapillaris sejtproliferatio, a glo - merulosclerosis, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis alkotják a legfontosabb elváltozásokat az IgAN kimenetele szempontjából [19, 20]. 4. Meg kell becsülni a vesebetegség progressziójának valószínűségét [21, 22, 23]. Irodalmi adatok egyértelműen igazolják, hogy az IgAN progressziója szempontjából legfontosabb a 24 órás vizeletfehérje- (albumin-) ürítés mennyisége [24, 25], a betegség felismerésekor észlelt vesefunkció (GFR), a vérnyomás értéke (több mérés eredményének átlaga vagy az ambuláns vérnyomás-monitorozás, ABPM alapján) [26, 27, 28, 29]. Bár az erre vonatkozó egyértelmű állásfoglalás csak most van kialakulóban, tapasztalataink és néhány közlemény szerint az IgAN lefolyását a hypertonia mellett a metabolikus szindróma egyéb paramétereinek a jelenléte is befolyásolja [30, 31, 32, 33, 34]: a kóros cukoranyagcsere (a hemoglobin A1C szintje vagy az orális glükózterhelés alapján); a dyslipidaemia (az atherogen és védő lipidek: összes koleszterin, LDL-koleszterin, triglicerid, illetve HDLkoleszterin szintje), valamint az emelkedett húgysavszint és az obesitas (a testtömegindex [BMI], valamint a haskörfogat értéke alapján). Az IgAN kezelésének elméleti lehetőségei Az IgA keletkezésének csökkentése Nem ismert olyan kezelési eljárás, amellyel csökkenteni lehetne a kóros glikozilációjú IgA 1 -molekulák keletkezését. Tonsillectomia után több vizsgálat igazolta és magunk is észleltük a makroszkópos haematuriás események számának csökkenését, amelyet a mucosaeredetű antigének csökkenésével magyaráznak. Azonban az IgA 1 keletkezésére és a betegek hosszú távú túlélésére gyakorolt kedvező hatást egyelőre véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálatok nem igazolták [35, 36, 37]. A ton sillectomia plusz immunoszuppresszív kezelés hatását lásd később. Az IgA glomeruláris lerakódásának megelőzése, illetve a lerakódott IgA-molekulák eltávolítása Egyelőre nem tudjuk befolyásolni ezeket a folyamatokat. Az a tény, hogy a transzplantált vesékben gyakran kiújul az IgAN, arra utal, hogy a transzplantált betegekben alkalmazott immunoszuppresszív kezelés nem tudja kivédeni az IgA glomeruláris lerakódását. Az IgA lerakódását követő immunológiai és gyulladásos események befolyásolása A szteroid és kombinált immunoszuppresszív kezelések eredményességét és létjogosultságát a későbbiekben rész letezzük. 2041 2011 152. évfolyam, 51. szám
Az IgAN kezelésének gyakorlati lehetőségei Ma már egyértelmű, hogy primer és szekunder IgANben egyaránt a terápiát általános vesevédő kezeléssel kell kezdeni. Emellett szekunder IgAN-ben az együttesen előforduló, feltételezetten oki szerepet játszó gyulladásos vagy immunológiai eredetű betegséget is kezelni kell kezdettől fogva. Az IgAN-ben szenvedő betegek általános vesevédő kezelési lehetőségeit az 1. táblázatban összegeztük [38]. Saját gyakorlatunkat a következőkben foglaljuk össze: Diéta: Normális vesefunkció esetén 0,8 1,0 g/ttkg/ nap fehérjetartalmú, sószegény, atherogen lipidekben szegény, húgysavszegény (a húsok közül elsősorban csirke, pulyka és hal fogyasztása ajánlott) diétát javaslunk. A vesefunkció romlása esetén a becsült GFR (egfr) értékének csökkenésével párhuzamosan csökkentjük az étrend fehérjetartalmát. Nagyobb mennyiségű proteinuria esetén a vizelettel ürített fehérje menynyiségét hozzáadjuk az ajánlott napi fehérjebevitelhez. A diétát szakképzett dietetikus tanítja be. A vérnyomás normalizálása: Az első választandó szerek: angiotenzinkonvertáló enzim (ACE-) gátló vagy angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB), vagy ha a két szer dózisának feltitrálása után sem normális a vérnyomás a kettő kombinációja [39, 40]. A vérnyomás célértéke: <130/80 Hgmm. A betegeket vérnyomásuk rendszeres ellenőrzésére, a mért értékek feljegyzésére és a kontrollvizsgálatok alkalmával ezeknek a jegyzeteknek a bemutatására kérjük. A metabolikus szindróma egyéb paramétereinek normalizálása: A lipidszintek normalizálására a diétán kívül elsősorban statinkezelést, a húgysavszint normalizálására a diétán kívül allopurinolkezelést alkalmazunk. A testsúly- 1. táblázat Komplex vesevédő kezelés IgAN-ben ([38], módosítva, kiegészítve) 1. szintű ajánlások Diéta fehérjetartalmának meghatározása a vesefunkció és a proteinuria alapján. Vérnyomás normalizálása. Gyógyszeres kezelés: = ACE-gátló vagy ARB, vagy a kettő kombinációja. = Dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók (CCB) adásának kerülése. 2. szintű ajánlások Diéta: az ételek sótartalmának csökkentése. A dohányzás (aktív és passzív is) abbahagyása. Gyógyszeres kezelés: = Nem dihidropiridin-ccb kezelés. = Béta-blokkoló kezelés. = Allopurinolkezelés. A metabolikus szindróma minden komponensének a megfelelő kezelése. Egyéb lehetőségek az IgAN progressziójának csökkentésében Testsúly normalizálása diétával és rendszeres fizikai aktivitással. D-vitamin-kezelés D-vitamin-hiányban. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) adásának kerülése. Nephrotoxicus szerek adásának kerülése. felesleggel rendelkező betegek számára dietetikusunk speciális diétát állít össze, amelynek ismeretét és betartását időnként ellenőrzi. A diabeteses betegek kezelését diabetológussal együtt állítjuk be és ellenőrizzük. Betegeinket az aktív és a passzív dohányzás mellőzésére kérjük. Betegeinket rendszeres, mérsékelt intenzitású fizikai aktivitással járó tevékenységekre biztatjuk, elsősorban kerékpár, szobakerékpár használatát, sétákat vagy úszást javaslunk heti négy öt alkalommal, alkalmanként 20 30 percig. A betegeket testsúlyuk rendszeres ellenőrzésére kérjük. A vesevédő kezeléseket az 1. táblázatban részletezzük. A táblázat adatainak összeállításánál a rendelkezésre álló evidenciák mellett az általánosan elfogadott tapasztalatok adatait is figyelembe vettük. Utóbbiak nemcsak az IgAN-re, hanem általában a krónikus vesebetegségekre is vonatkoznak. Kezelési javaslat a klinikai kép alapján Az általános vesevédő kezelés mellett a további kezelést elsősorban a klinikai kép alapján, egyénre szabottan állítjuk össze. Először az egyes kezelésekkel összegyűlt tapasztalatokat ismertetjük, majd azok alkalmazási lehetőségeit az egyes klinikai képekben. Az IgA-nephropathiás betegek kezelése immunoszuppresszív és gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel Kortikoszteroidok Három, véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálat szerint, amelyet proteinuriás, részben nephroticus nagyságrendű proteinuriás, relatíve megőrzött vesefunkciójú (GFR >50 ml/min) betegekben végeztek, a hat hónapos szteroidkezelés csökkentette a proteinuriát és a veseelégtelenség kialakulásának valószínűségét. Az első vizs gálatban kombinált lökés- és per os kezelést, a másik kettőben csak per os szteroidkezelést alkalmaztak, azonos hatékonysággal [41, 42, 43]. Egy kisebb, de hosszabb ideig tartó (12 hónap) vizsgálatban a másnaponta adott szteroidkezelés nem bizonyult eredményesebbnek a második év végén történt ellenőrzés alapján [44]. Hasonlóan ineffektív volt egy kétéves vizsgálat Japánban, amelyben kis dózisú szteroidot (20 mg/nap) alkalmaztak [43]. Meglepő, hogy a két Pozzi-féle vizsgálatban, amelyekben nagy adagú, részben infúziós lökéskezelést alkalmaztak, a mellékhatások minimálisak voltak [41, 42]. Sajnálatos módon ezeknek a vizsgálatoknak a nagy része akkor készült, amikor még nem volt ismert a komplex vesevédő kezelés hatékonysága. Katafuchi és mtsai visszamenőleg elemezték 702, IgAN-ben szenvedő beteg kórtörténetét [45]. Vizsgálatuk szerint a szteroidos lökéskezelés és az ACE-gátló kezelés is egyaránt csök- 2011 152. évfolyam, 51. szám 2042
kentették külön-külön adva is a betegség progreszszióját. A STOP-IgAN vizsgálat első hat hónapjában (amelyben renin-angiotenzin blokkolókat titráltak fel a maximális proteinuriacsökkentő hatás eléréséig) a betegek döntő többségében a proteinuria >0,75 g/24 órára csökkent anélkül, hogy szteroidkezelést alkalmaztak volna [38, 46]. A szteroidkezelés és a tonsillectomia kombinációjával elsősorban ázsiai betegekben szereztek kedvező tapasztalatokat [47, 48]. Összefoglalva a rendelkezésre álló adatok alapján: A proteinuriás, progresszióra hajlamos IgA-nephropathiás betegeket először agresszív vesevédő kezelésben kell részesíteni. Ha ezzel a kezeléssel a proteinuria nem csökken <1 g/24 órára három hat hónap alatt, csak akkor javasolt a szteroidkezelés, de az is csak a relatíve megtartott vesefunkciójú (GFR >50 ml/min) betegekben a Pozzi és mtsai által alkalmazott séma szerint [41, 42]. Nem érdemes kis adagú, rövid ideig tartó, másnaponként adott szteroidkezelést alkalmazni. Immunoszuppresszív kombinációs kezelések Retrospektív vizsgálatokban szteroidot és cyclophosphamidot vagy azathioprint kapott betegekben a progreszszió csökkenését észlelték, a kontrollcsoporttal összehasonlítva [49, 50, 51]. Két másik vizsgálatban cyclo - phosphamid, dipyridamol+warfarin kezelés alkalmazásával a vesefunkció javulását nem észlelték [52, 53]. Ballardie és mtsai gyors progressziójú IgAN-ben szenvedő betegek randomizált vizsgálatában cyclophosphamidot (majd helyette adott azathioprint)+szteroid kezelést hasonlítottak össze kontrollokkal. Az immunoszupresszív kezelést kapott csoportban jobb volt a betegek túlélése, azonban egyik csoportba tartozó beteg sem kapott ideális RAAS-gátló kezelést [54]. Végül Pozzi és mtsai szteroidot vagy szteroidot+azathioprint kapott betegek összehasonlítása során nem észleltek különbséget a két betegcsoport progresszivitásában 4,9 év múlva [55]. Ugyanakkor a kombinált immunoszuppresszív kezelések gyakori, esetenként súlyos mellékhatásokkal jártak. Összefoglalva: A kombinált immunoszuppresszív kezelés csak gyors progressziójú glomerulonephritis vagy vasculitis képében jelentkező IgAN-ben javasolható, egyéb esetekben nem indokolt. Mycophenolat mofetil (MMF-) monoterápia Mind ez ideig négy véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálat eredményei ismertek, ezekben a vizsgálatokban az MMF-et nagy rizikójú betegekben alkalmazták. A két kínai vizsgálatban, szteroid- vagy ACE-gátló kezeléssel összehasonlítva az MMF-csoport betegeiben jobban csökkent a proteinuria [56, 57]. A belga és az amerikai tanulmányban, fehér bőrű betegekben az MMF nem csökkentette a proteinuriát [58, 59]. Összefoglalva: Az eddigi tapasztalatok alapján az MMF-kezelés fehér bőrű, IgAN-ben szenvedő betegek számára nem javasolt. A hazai gyógyszerszabályok szerint erre nincs is mód. Egyéb immunoszuppressziós monoterápiák A cyclosporin A- és a mizoribinkezeléssel kapcsolatos közlések egyelőre nem biztatóak [38]. Egyéb kezelések Halolaj A halolaj előnyös cardiovascularis hatásai jól ismertek, például csökkenti a vérnyomást és a trigliceridszintet, valamint a nyugalmi pulzusszámot. Az IgAN-ben szenvedő betegekben a vesebetegségre gyakorolt hatása egyelőre nem egyértelmű. Donadio és mtsai közölték a leghosszabb ideig követett, legnagyobb beteganyagot érintő vizsgálatokat. Eredményeik alapján a halolaj javítja a betegek túlélését, de szignifikánsan nem csökkenti a proteinuriát [60]. Nagy rizikójú, IgAN-ben szenvedő betegekben nagy adagú és kis adagú halolajkezelést öszszehasonlítva nem észleltek különbséget a két csoport között a vesefunkció csökkenésének ütemében [61]. Egy rövid (hat hónapos), véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatban a halolaj plusz ACE-gátló és ARBkezelés jobban csökkentette a proteinuriát, mint a kizárólagos ACE-inhibitor és ARB-kezelés [62]. Egy másik véletlen besorolásos, kontrollcsoportos, kétéves vizsgálatban szteroid- és halolajkezelést hasonlítottak össze és nem találtak semmilyen különbséget a kezelt csoportok és a kontrollcsoport között. Ugyanakkor Dillon, valamint Strippoli és mtsai metaanalízise szerint a betegség kimenetelét illetően statisztikailag szignifikáns különbség a halolajjal kezelt és nem kezelt csoportok között nem észlelhető [63, 64]. Konkrét kezelési javaslatok a klinika képek alapján Minimális vizeleteltérések (mérsékelt fokú proteinuria, <0,5 1 g/24 óra és/vagy mikroszkópos haematuria, többnyire dysmorph vörösvérsejtekkel, normális a GFR és a vérnyomás, a lefolyás során nincs vagy csak minimális a progresszió): Szakmai ajánlásokon nyugvó specifikus kezelés nincsen. A saját gyakorlatunkban a betegeket félévente évente ellenőrizzük, általános vesevédő kezelést javaslunk, amelynek paramétereit szükség szerint alkalmazzuk és módosítjuk. Mérsékelt fokú, nem nephroticus nagyságrendű pro teinuria (>1 g/24 óra, de <3,5 g/24 óra) mikroszkópos haematuriával (dysmorph vörösvérsejtekkel) vagy a nélkül, normális vagy kissé beszűkült GRF, normális vér- 2043 2011 152. évfolyam, 51. szám
nyomás vagy hypertonia a lefolyás során lassú progreszszióval: A mindenkinél alkalmazott általános vesevédő kezelés mellett, annak részeként ACE-gátló vagy ARB-kezelést alkalmazunk (esetleg a kettő kombinációját), amely a vérnyomás normalizálásán kívül a proteinuriát is csökkenti. Az alkalmazott szer adagját lassan feltitráljuk a maximálisan adható mennyiségig szoros vérnyomáskontroll mellett. Cél: hypertonia esetén a vérnyomás célértékének (<130/80 Hgmm) az elérése mellett a proteinuria <0,5 1 g/24 óra mennyiségre való csökkentése. Ha a pro teinuria a gyógyszerek maximális adagja mellett minimum három hat hónapos kezelés után sem csökken 1 g/24 óra alá, a GFR értéke normális vagy lassan csökken, de >50 ml/min, és az ultrahangos vizsgálat szerint a vesék nagysága normális vagy legfeljebb csak kisfokú csökkenést mutat, szteroid adása mérlegelendő (40 mg/ nap, amelyet 10 mg/napig csökkentünk két év alatt). Ha a proteinuria az ACE/ARB kezelésre megfelelően nem csökken, a GFR <50 ml/min és az ultrahangos vizsgálat a vesék egyértelmű zsugorodását mutatja, az ACE-gátló vagy ARB-kezelés mellé halolaj adása jön elsősorban szóba 12 g/nap mennyiségben hat hónapig adva. A néhány irodalmi adat alapján a halolaj nem egyértelműen csökkenti a proteinuriát és a progressziót, mivel azonban mellékhatása nincsen, többen alkalmazzák [60, 61, 62]. Munkacsoportunknak a halolajkezeléssel kapcsolatos számottevő tapasztalata nincsen. Nephrosisszindróma vagy nephroticus nagyságrendű proteinuria: Bár 3 3,5 gr/nap körüli proteinuria nem ritka IgAN-ben (főleg rosszul beállított hypertoniás betegekben fordul elő), a teljes nephrosisszindróma kialakulása ritka. Először ki kell zárni a vesebiopszia elektronmikroszkópos vizsgálatával azokat az eseteket, amelyekben az IgAN mellett minimal change-re utaló szövettani elváltozások is kimutathatóak [65]. Ezekben az esetekben a minimal change-ben javasolt kezelés ajánlott, például prednisolon adása (0,5 1 mg/kg/nap maximum nyolc hétig), amelynek adagját lassan csökkentjük. Egy kisebb vizsgálatban négy hónapos, 40 60 mg/nap kezdő dózisú per os prednisolonkezelés után a proteinuria csökkenését írták le, a betegség progreszsziója azonban nem csökkent [65]. Saját betegeink körében az általános vesevédő kezelés mellett nagyon ritka volt a nephroticus nagyságrendű proteinuria tartós fennmaradása. Ezért a szteroidkezeléssel számottevő tapasztalatunk nincsen. Rekurráló makroszkópos haematuria (normális vesefunkcióval): Megfelelő hidrálás és általános vesevédő kezelés javasolható a betegek szoros megfigyelése mellett. Nincs egyértelmű állásfoglalás a klinikai képet gyakran megelőző felső légúti infekciók elhúzódó antibiotikus kezelését illetően, illetve a tonsillectomia effektivitását illetően [38]. Ugyanakkor azonban ismételt tonsillitiseket követő, az IgAN akut exacerbatiójára utaló makroszkópos haematuriás epizódok miatt munkacsoportunk fülorr-gégészeti konzílium alapján minden alkalommal mérlegeli a tonsillectomia elvégzésének lehetőségét. Makroszkópos hematuria (akut veseelégtelenséggel): Ha az IgAN lefolyása során a fenti klinikai kép alakul ki és a vesefunkció néhány napon belül nem javul, akkor az IgAN további kezelését ezekben a ritka esetekben csak az ismételten elvégzett vesebiopszia alapján lehet megtervezni. Kétféle szövettani elváltozás valószínű: a) Akut tubularis necrosis intratubularis vörösvérsejt-cilinderekkel: nincs specifikus kezelése. b) Félholdas, gyors progressziójú IgAN: A bevezető kezelési javaslat: prednisolon 0,5 1 mg/ttkg/nap per os maximum nyolc hétig plusz cyclophosphamid 2 mg/ttkg/nap maximum nyolc hétig per os vagy iv., a két lehetőség közül mi az iv. adagolást részesítjük előnyben. Súlyos esetben a plazmaferéziskezelések is szóba jöhetnek. Fenntartó kezelési javaslat: prednisolon per os lassan csökkentett adagban plusz azathioprin 2,5 mg/ttkg/ nap. Következtetések Az IgAN kezelése még napjainkban sem megoldott. A komplex vesevédő kezelés elengedhetetlen minden beteg esetében. A fenn részletezett válogatott esetekben a klinikai kép és a szövettani elváltozások együttes figyelembevétele alapján az immunoszuppresszív kezelésnek is helye van. Nem hallgathatjuk el, hogy a javaslataink az európai és saját tapasztalatainkat tükrözik, míg a távolkeleti országokban az IgAN immunoszuppresszív kezelése sokkal inkább elfogadott. Köszönetnyilvánítás A közlemény a TÁMOP 422B tudományos műhelyek támogatási pályázat segítségével, a Pécsi Tudomány egyetem Klinikai Doktori Iskola (vezető: Prof. Dr. Komoly Sámuel) Nephrologia programjának (vezető: Prof. Dr. Nagy Judit) keretén belül készült. Irodalom [1] D Amico, G.: The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy. Q. J. Med., 1987, 64, 709 727. [2] Lai, F. M.: Histopathology, immunofluorescence and ultrastructural examination. In: Recent advances in IgA nephropathy. Ed.: Lai, K. N. World Scientific Publ. Co., New Yersey, 2009, 37 53. [3] Nagy, J., Kovács, T.: Special clinical syndromes. In: Recent advances in IgA nephropathy. Ed.: Lai, K. N. World Scientific Publ. Co., New Yersey, 2009, 121 138. [4] Davin, J. C., ten Berge, I. J., Weening, J.: What is the difference between IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis? Kidney Int., 2001, 59, 823 834. [5] Coppo, R., Nagy, J.: IgA nephropathies. In ESPN (European Society for Pediatric Nephrology) Handbook. Ed.: Cochat, P. Medcom, Lyon Editor, France, 2002, 275 283. [6] Feehally, J., Farall, M., Boland, A. és mtsai: HLA has strongest association with IgA nephropathy in genome-wide studies. J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21, 1791 1797. [7] Waldherr, R., Rambausek, M., Duncker, W. D. és mtsai: Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy reries. Nephrol. Dial. Transplant., 1989, 4, 943 946. 2011 152. évfolyam, 51. szám 2044
[8] Suzuki, K., Honda, K., Tanabe, K. és mtsai: Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. Kidney Int., 2003, 63, 2286 2294. [9] Shima, Y., Nakanishi, K., Kamei, K. és mtsai: Disappearance of glomerular IgA deposits in childhood IgA nephropathy showing diffuse mesangial proliferation after 2 years of combination/ prednisolone therapy. Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26, 163 169. [10] Cuevas, X., Lloveras, J., Mir, M. és mtsai: Disappearance of mesangial IgA deposits from the kidneys of two donors after transplantation. Transplant. Proc., 1987, 19, 2208 2209. [11] Moldoveaunu, Z., Wyatt, R. J., Lee, J. és mtsai: Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-deficient IgA1 levels. Kidney Int., 2007, 71, 1148 1154. [12] Suzuki, H., Kiryluk, K., Novak, J. és mtsai: The pathophysiology of IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, 22, 1795 1780. [13] Suzuki, H., Moldoveaunu, Z., Hall, S. és mtsai: IgA 1-secreting cell lines from patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosylated IgA1. J. Clin. Invest., 2008, 118, 629 639. [14] Glassock, R. J.: Analyzing antibody activity in IgA nephropathy. J. Clin. Invest., 2009, 119, 1450 1452. [15] Novak, J., Vu, H. L., Novak, L. és mtsai: Interactions of human mesangial cells with IgA and IgA-containing circulating immune complexes. Kidney Int., 2002, 62, 465 475. [16] Moldoveau, Z., Wyatt, T. J., Lee, J. Y. és mtsai: Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-deficient IgA1 levels. Kidney Int., 2007, 71, 1148 1154. [17] Glassock, R. J.: The pathogenesis of IgA nephropathy. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2011, 20, 153 160. [18] Rauta, V., Finne, P., Fagerudd, J. és mtsai: Factors associated with progression of IgA nephropathy are related to kidney function a model for estimating risk of progression in mild disease. Clin. Nephrol., 2002, 58, 85 94. [19] Roberts, I. S., Cook, H. T., Troyanov, S., et al., A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society: The Oxford classification of IgAN: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int., 2009, 76, 546 556. [20] Cattran, D. C., Coppo, R., Cook, H. T., et al., A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society: The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int., 2009, 76, 534 545. [21] Li, P. K., Ho, K. K., Szeto, C. C. és mtsai: Prognostic indicators of IgAN in the Chinese Clinical and pathological perspectives. Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17, 64 69. [22] Goto, M., Wakai, K., Kawamura, T. és mtsai: A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: a nationwide 10-year prospective cohort study. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24, 3068 3074. [23] Nagy J., Kovács T., Degrell P. és mtsai: Az effektív multiplex vesevédő kezelések alapja egy, a renális rizikót mérő pontrendszer. Hippocrates, 2008, 10, 82 85. [24] Reich, H. N., Troyanov, S., Scholey, J. W. és mtsa: Remission of proteinuria improves prognosis in IgAN. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, 18, 3177 3183. [25] Donadio, J. V., Bergstralh, E. J., Grande, J. P. és mtsa: Proteinuria patterns and their association with subsequent end-stage renal diasease in IgA nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17, 1197 1203. [26] Kanno, Y., Okada, H., Saruta, T. és mtsa: Blood pressure reduction associated with preservation of kidney function in hypertensive patients with IgAN: a 3-year follow-up. Clin. Nephrol., 2000, 54, 360 365. [27] Sarafidis, P. A., Khosla, N., Bakris, G. L.: Antihypertensive therapy in the presence of proteinuria. Am. J. Kidney Dis., 2007, 49, 12 26. [28] Coppo, R., D Amico, G.: Factors predicting progression of IgA nephropathies. J. Nephrol., 2005, 18, 503 512. [29] Nagy, J., Kovács, T., Wittmann, I.: Renal protection in IgA nephropathy requires strict blood pressure control. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20, 1533 1539. [30] Nagy J., Kovács T., Vas T. és mtsai: Metabolikus szindróma és a vesék. Hypertonia Nephrologia, 2008, 12, 173 177. [31] Hsu, C. Y., McCulloch, C. E., Iribarren, C.: Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann. Intern. Med., 2006, 144, 21 28. [32] Bonnet, F., Deprele, C., Sassolas, A. és mtsai: Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathologial progression in primary IgA nephritis. Am. J. Kidney Dis., 2001, 37, 720 727. [33] Tanaka, M., Tsujii, T., Komiya, T. és mtsai: Clinicopathological influence of obesity in IgA nephropathy: Comparative study of 74 patients. Contrib. Nephrol., 2007, 157, 90 93. [34] Navaneethan, S. D., Yehnert, H., Moustarah, F. és mtsai: Weight loss interventions in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 4, 1565 1574. [35] Rasche, F. M., Schwarz, A., Keller, F.: Tonsillectomy does not prevent a progressive course in IgAN. Clin. Nephrol., 1999, 51, 147 152. [36] Piccoli, A., Codognotto, M., Tabbi, M. G. és mtsai: Influence of tonsillectomy on the progression of mesangioproliferative glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant., 2010, 25, 2583 2589. [37] Kovács T., Vas T., Barta J. és mtsai: Tonsillectomia és az IgA nephropathia. Hypertonia Nephrologia, 2002, 6, 228 231. [38] Floege, J., Eitner, F.: Current therapy for IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1785 1794. [39] Li, P. K., Leung, C. B., Chow, K. M. és mtsai: Hong Kong study using Valsartan in IgAN (HKVIN) A double-blind randomized placebo-controlled study. Am. J. Kidney Dis., 2006, 47, 751 760. [40] Praga, M., Guitierrez, E., Gonzalez, E. és mtsai: Treatment of IgAN with ACE inhibitors: A randomized and controlled trial. J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14, 1578 1583. [41] Pozzi, C., Bolasco, P. G., Fogazzi, G. B. és mtsai: Corticosteroids in IgA nephropathy: A randomised controlled trial. Lancet, 1999, 353, 883 887. [42] Pozzi, C., Andrulli, S., Del Vecchio, L. és mtsai: Corticosteroid effectiveness in IgAN: long-term results of a randomized, controlled trial. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 157 163. [43] Katafuchi, R., Ikeda, K., Mizumasa, T. és mtsai: Controlled, prospective trial of steroid treatment in IgAN: a limitation of lowdose prednisolone therapy. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 972 983. [44] Hogg, R. J., Lee, J., Nardelli, N. és mtsai: Clinical trial to evaluate omega-3 fatty acids and alternate prednisolone in patients with IgA nephropathy: Report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2006, 1, 467 474. [45] Katafuchi, R., Ninomiya, T., Mizumasa, T. és mtsai: The improvement of renal survival with steroid pulse therapy in IgA nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2008, 23, 3915 3920. [46] Eitner, F., Ackermann, D., Hilgers, R. D. és mtsai: Supportive versus immunosuppressive therapy of progressive IgA nephropathy (STOP) IgAN trial: Rationale and study protocol. J. Nephrol., 2008, 21, 284 289. [47] Hotta, O., Miyazaki, M., Furuta, T. és mtsai: Tonsillectomy and steroid pulse therapy significantly impact on clinical remission in patients with IgAN. Am. J. Kidney Dis., 2001, 38, 736 743. [48] Komatsu, H., Fujimoto, S., Hara, S. és mtsai: Effect of tonsillectomy plus steroid pulse therapy on clinical remission of IgAN: a controlled study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008, 3, 1301 1307. 2045 2011 152. évfolyam, 51. szám
[49] Goumenos, D. S., Davlouros, P., El Nahas, A. M. és mtsai: Prednisolone and azathioprine in IgA nephropathy a ten-year followup study. Nephron. Clin. Pract., 2003, 93, C58 C68. [50] Chen, K. J., Cheng, C. H., Wu, M. J. és mtsai: Effect of corticosteroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy patients with heavy proteinuria and/or moderate-severe pathological changes. J. Chin. Med. Assoc., 2003, 66, 263 270. [51] Tsuruya, K., Harada, A., Hirakata, H. és mtsai: Combination therapy using prednisolone and cyslophosphamide slows the progression of moderately advanced IgA nephropathy. Clin. Nephrol., 2000, 53, 1 9. [52] Woo, K. T., Lee, G. S., Lau, Y. K. és mtsai: Effects of triple therapy in IgA nephritis: A follow-up study 5 years later. Clin. Nephrol., 1991, 36, 60 66. [53] Walker, R. G., Yu, S. H., Owen, J. E. és mtsa: The treatment of mesangial IgA nephropathy with cyclophosphamide, dipyridamole and warfarin: a two-year prospective trial. Clin. Nephrol., 1990, 34, 103 107. [54] Ballardie, F. W., Roberts, I. S.: Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgAN. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13, 142 148. [55] Pozzi, C., Andrulli, S., Pani, A. és mtsai: Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21, 1783 1790. [56] Chen, X., Chen, P., Cai, G. és mtsai: A randomized control trial of mycophenolate mofetil treatment in severe IgA nephropathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2002, 82, 796 801. [57] Tang, S. C., Tang, A. W., Wong, S. S. és mtsai: Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int., 2010, 77, 543 549. [58] Maes, B. D., Oyen, R., Claes, K. és mtsai: Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int., 2004, 65, 1842 1849. [59] Frisch, G., Lin, J., Rosenstock, J. és mtsai: Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a double-blind randomized controlled trial. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20, 2139 2145. [60] Donadio, J. V. Jr., Grande, J. P., Bergstralh, E. J., et al., fot the Mayo Nephrology Collaborative Group: The long-term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fish oil in a controlled trial. J. Am. Soc. Nephrol., 1999, 10, 1772 1777. [61] Donadio, J. V., Larson, T. S., Bergstrahl, E. J. és mtsai: A randomized trial of high-dose omega-3 fatty acids in severe IgAN. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 791 799. [62] Ferraro, P. M., Ferraccioli, G. F., Gambaro, G. és mtsai: Combined treatment with renin-angiotensin system blockers and polyunsaturated fatty acids in proteinuric IgA nephropathy: A randomized controlled trial. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24, 156 160. [63] Dillon, J. J.: Fish oil therapy for IgA nephropathy: Efficacy and interstudy variability. J. Am. Soc. Nephrol., 1997, 8, 1739 1744. [64] Strippoli, G. F., Manno, C., Schena, F. P.: An evidence-based survey of therapeutic options for IgAN: assessment and criticism. Am. J. Kidney. Dis., 2003, 41, 1129 1139. [65] Lai, K. N., Lai, F. M., Chan, K. W. és mtsai: An overlapping syndrome of IgAN and lipoid nephrosis. Am. J. Clin. Pathol., 1986, 86, 716 723. (Nagy Judit dr., Pécs, Pacsirta u. 1., 7624 e-mail: judit.nagy@aok.pte.hu) Megrendelését a journals@akkrt.hu e-mail címen, vagy a (06-1) 464 8221 fax számon várjuk. ELŐFIZETŐI AKCIÓ A 2012-ES ÉVRE 15% KEDVEZMÉNNYEL Rendelje meg az Orvosi Hetilap + MediArt csomagot A legrégebbi magyar orvosi sajtótermék, kiemelkedő szakmai színvonalat képvisel, gyakorlati tudást ad. A klinikai és kísérletes orvostudomány területéről származó eredeti munkákat és összefoglaló tanulmányokat közöl. Megjelenés: 52 füzet/év Előfizetési bónusz: előfizetőként online hozzáfér a korábbi lapszámokhoz is. Előfizetési díj: 22 900 Ft MEDIART Az orvosszakma kulturális folyóirata. Témája az orvoslás kultúrtörténete, a tudomány és művészet kölcsönhatása. Hiánypótló, szórakoztató kiadvány, a magyar sajtó egyedülálló színfoltja. Megjelenés: 4 füzet/év Előfizetési díj: 5196 Ft EGYÜTTES ELŐFIZETÉS ESETÉN 28 096 HELYETT 23 880 FT Kérjük, hogy megrendelésében jelezze, ha már 2011-ben is előfizette valamelyik kiadványt! AKADÉMIAI KIADÓ Tudományos, Műszaki és Orvosi Szerkesztőség 1519 Budapest, Pf. 245 2011 152. évfolyam, 51. szám 2046