Orvosi laboratóriumi és képalkotó diagnosztika alapszak

Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Orvosi laboratóriumi és képalkotó diagnosztika alapszak Képalkotó diagnosztikai analitika szakirány Az oligodendroglioma komplex onkológiai ellátása Dr. Molnár Katalin, MSc. Papp Enikő 2018

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... 1 1. Bevezetés... 3 1.1. Témaválasztás indoklása... 3 1.2. Hipotézisek... 3 1.3. Az idegrendszer története... 4 2. Szakirodalmi áttekintés... 6 2.1. Az idegrendszer felosztása... 6 2.1.1. A központi idegrendszer anatómiája... 6 2.1.2. Az agy felépítése... 7 2.1.3. A nagyagy vérellátása... 9 2.2. Az oligodendroglioma... 10 2.2.1. Klinikai tünetek és vizsgálómódszerek... 12 2.2.2. Kezelési és terápiás lehetőségek... 14 2.2.2.1.Műtéti kezelés... 14 2.2.2.2.Kemoterápia... 15 2.2.2.3.Sugárterápia... 16 2.2.3. Betegkövetés... 17 3. Anyag és módszer... 18 4. Eredmények és megbeszélés... 19 4.1. Nemek és kor szerinti megoszlás... 19 1

4.2. Az oligodendrogliomák grádus szerinti megoszlása... 20 4.3. Tumor helye szerinti megoszlás... 20 4.4. Kezelésmód szerinti megoszlás... 21 4.5. Esettanulmány... 22 5. Következtetések... 23 5.1. Hipotézisekre adott válasz... 23 6. Összegzés... 26 7. Irodalom... 27 8. Köszönetnyilvánítás... 29 2

1. Bevezetés 1.1. Témaválasztás indoklása A daganatos megbetegedések miatti halálozás a második leggyakoribb halálok Magyarországon. Témaválasztásom az emberi szervezet központi idegrendszerének tumoros megbetegedésére irányul, melyen belül az agydaganatok egy kis csoportjára, az oligodendrogliomákra összpontosul, ami egy ritka tumoros megbetegedés. Magyarországon évente kb. 1500 primaer agydaganatot diagnosztizálnak, melyek közül leggyakrabban a gliomák fordulnak elő, mintegy 44 % - ban, ami kb. 660 pácienst jelent. Ebből az oligodendrogliomák 2 % - ban vannak képviselve, mely kb. 10 15 oligodendrogliomás beteget jelent. [1] 1.2. Hipotézisek Az oligodendrogliomák az esetek több, mint 50 % - ában a frontalis lebenyben fordulnak elő A betegség a középkorú (40 50 év) embereknél alakul ki legnagyobb valószínűséggel. A Gr. II - es forma gyakoribb, mint a Gr. III - as. Leggyakrabban görcsroham és fejfájás jelentkezik a betegeknél. Gyakrabban alakul ki férfiaknál, mint nőknél, az arány 2:1. A szakirodalomban leírt kezelési protokoll megegyezik a gyakorlatban alkalmazott kezelésmóddal. A betegség a domináns agyféltekén alakul ki. Az 1p/19q státusz megléte jobb prognózist mutat. 3

1.3. Az idegrendszer története Az emberi agyról készült első írásos feljegyzés - melynek írója ismeretlen - az i. e. XVII. századi Egyiptomból származik, melyet James Breasted fordított le 1930-ban. [2] Az ókori Egyiptomban úgy vélték, a tudat központja a szív, az agy pedig csak a koponya kitöltését szolgálja, vagyis semmilyen szerepet sem tölt be az emberi szervezetben, ezért a mumifikálás során azt eltávolították a holttestből. Ez a nézet nem is változott, egészen Hippocrates korárig. Úgy gondolta, hogy mivel az agy, a legtöbb érzékszervhez hasonlóan a koponyában helyezkedik el, így fontos szerepet tölt be, nem csak az érzékelés a feladata, de a tudat központja is egyben. Ezt a nézetét később egy római orvos, Galénosz bizonyította, aki gladiátorokat gyógyított és felfedezte, hogy a fejükre mért nagy ütések miatt elveszítették a mentális készségeiket. A modern sebészet atyja, Abulcasis fejlesztett ki eszközöket, melyeket ma is használunk az idegsebészetben. Az aggyal kapcsolatos tanulmányokat nagyban befolyásolta a mikroszkópok megjelenése, melyek segítségével Santiago Ramón y Cajal felvetette azt a hipotézist, miszerint az agynak a működési egysége a neuron. Ebben az időszakban Paul Broca agysérült emberekkel foglalkozott és felvetette, hogy az agy különböző területei, különböző feladatokat látnak el. Az idegrendszerrel kapcsolatos tanulmányok száma a XX. század második felében növekedett meg, amikor áttöréseket értek el a molekuláris biológia, elektorfiziológia és a számítógépes neurológia terén. Ezen tudományágak segítségével egyszerűbben lehetett értelmezni a neuronok összetett folyamatait. Azonban még mindig szegényesek az ismereteink a neuronhálózatok pontos működéséről. [3] Az emberi agy kb. 1,3 1,4 kg ot nyom, és kb. 1,4 dm 3 térfogatú. Becslések szerint kb. 100 milliárd (10 9 ) neuron vesz részt a működésében, melyek között 100 billió (10 15 ) szinaptikus kapcsolódás jön létre. A test teljes vérellátásának 20 % - a áramlik át rajta és az oxigén 20 % - át használja fel. [4] 4

1. ábra: Brodmann-féle agykérgi területek [5] 5

2. Szakirodalmi áttekintés 2.1. Az idegrendszer felosztása Az élőlények együttes tulajdonsága, hogy a környezetből érkező ingereket felfogják, majd megfelelő válaszreakciót alakítsanak ki, melyek hozzásegítik őket az életben maradáshoz. Ezt a feladatot két speciális szövet- és szervrendszer együttesen végzi: az idegrendszer és az érzékszervek Az idegrendszert működésileg és anatómiailag is kettő részre oszthatjuk fel. Működési szempontból megkülönböztetjük a szomatikus és vegetatív idegrendszert. Anatómiailag központi idegrendszerre (systema nervosum centrale) és környéki idegrendszerre (systema nervosum periphericum) osztjuk fel. [6] [7] 2.1.1. A központi idegrendszer anatómiája A központi idegrendszer két fő része az agyvelő (encephalon) és a gerincvelő (medulla spinalis). Az agyvelő a koponyaüregben, a gerincvelő a gerinccsatornában helyezkedik el, a kettő kapcsolódási pontja a nyakszirtcsonton lévő öreglyuk magasságában van. A központi idegrendszert kétféle állomány építi fel, a külső részen a fehérállomány, mely a szürkeállományt fogja közre. Egy speciális, három rétegű burokrendszer veszi körül a központi idegrendszert. A külső, koponyával szorosan kapcsolódó réteg a kemény agyhártya (dura mater), mely egy erős, ínszerű lemez. A foramen magnumnál két lemezre válva halad lefelé a gerinccsatornában. A középső réteg a pókhálóhártya (arachnoidea), szorosan hozzáfekszik a dura materhez. A belső réteg az érhordozó hártya (pia mater), szorosan az agyvelőhöz tapad és az előző két réteggel ellentétben a fissurákba és sulcusokba is beterjed. Az arachnoidea és pia mater között így létrejött résrendszer a cavum subarachnoidale, melyben liquor kering. A központi idegrendszer fejlődése során a velőcső ürege hasadékrendszerré szűkült, kialakítva ezzel az agyvelő kamrarendszerét. [6] [7] 6

2.1.2. Az agy felépítése Az agyvelő négy nagy részre osztható fel: agytörzs (truncus cerebri), kisagy (cerebellum), köztiagy (diencephalon) és nagyagy (cerebrum). Az agytörzs egy fokozatosan vastagodó gerincvelőhöz hasonló felépítésű agyrész, mely három részből áll: a nyúltvelőből (medulla oblongata), a hídból (pons), valamint a középagyból (mesencephalon). A kisagy a hátulsó koponyagödörben (scala posterior) helyezkedik el, melyet a nagyagytól a fissura transversa cerebri és az ebbe benyomuló tentorium választja el. Két féltekéből áll, melyeket a vermis választ el. A kisagy kérge (cortex cerebelli) három rétegű szürkeállományból áll. A köztiagy négy részre osztható, a thalamusra, mely az érzőpályák átkapcsolási helye, a meta- és epithalamusra, melyek a halló- és látó pályarendszer részei, illetve itt található a tobozmirigy (corpus pineale), a hypothalamusra, melynek a hormon szabályzásban van jelentős szerepe, valamint a III. agykamrára, melyről a későbbiekben írok részletesen. A nagyagy két féltekére (hemispherium) osztható, melyeket a fissura longitudinalis cerebri választja el és az agykéreg (cortex cerebri) borítja be. Három felszínt különböztetünk meg: a külső, domború felszínt (facies convexa cerebri), az alsó, agyalapi felszínt (facies inferior cerebri) és a mediális felszínt (facies medialis cerebri), melyek egymás felé néznek. A nagyagy felszínét ún. tekervények (gyrus) és barázdák (sulcus) alkotják, melyek segítségével öt nagyobb részre, ún. lebenyekre oszthatjuk fel, ezek: a homloklebeny (lobus frontalis), fali lebeny (lobus parietalis), halántéklebeny (lobus temporalis), szigetlebeny (lobus insularis) és a nyakszirt lebeny (lobus occipitalis). Három nagy agykamrát különböztetünk meg: a III. és IV. agykamrát, valamint az oldalkamrát. Utóbbi egy páros üreg, melynek központi része a pars centralis, melyen két nyílás található, ezek a foramen interventricularék, más néven foramen Monroi, melyek a III. agykamrával közlekedő járatok. További részei még a frontalis lebenybe nyúló cornu anterius, az occipitalis lebenybe nyúló cornu posterius és a cornu 7

inferous. Ezen kamrarendszer falában található érfonatok termelik a liqourt, mely egy tiszta, színtelen a vérplasmától csekély mértékben eltérő folyadék. A liqour az oldalkamrákból a két foramen intervenntricularén (foramen Monroi) keresztül jut a III. agykamrába, onnan pedig az aqueductus cerebrin (aqueductus Sylvii) keresztül jut a IV. agykamrába, ahonnan az apertura mediana ventriculi quartin (Magendie) és a két oldalsó apertura lateralis ventriculi quartin (Luschka) keresztül jut a subarachnoidalis térbe. A gerincvelő hátsó felszínén lefelé áramlik egészen a ligamentum denticulatumig, ahol a gerincvelő elé kerül, ahonnan már az áramlás felfelé irányuló. Felszívódásának helye a granulationes arachnoidales. [6] [7] 2. ábra: Az agykamrák és részei latin megnevezésekkel, sagittalis nézetből [8] 8

2.1.3. A nagyagy vérellátása Az agyat négy nagy artéria látja el vérrel: a két arteria carotis interna és a két arteria vertebralis. Utóbbiak a pons alsó szélénél egyesülnek arteria basilarissá, innen indulnak ellátó ágak a hídhoz, kisagyhoz és belső fülhöz, majd a pons elülső szélén ismét kettéválik két arteria cerebri posteriorrá. A két arteria carotis interna a canalis caroticuson keresztül lép be a koponyaüregbe, majd az agyalapon két-két ágra oszlanak: az arteria cerebri mediára és anteriorra. Utóbbiak a féltekék medialis felszínét, előbbiek pedig a convexitásokat látják el vérrel. A két arteria cerebri posteriort az azonos oldali arteria carotis internával egy-egy kis ág köti össze, ez az arteria communicans posteior. A két arteria cerebri anteiort egy kis ér, az arteria communicans anterior köti össze, így létrehozva ezzel egy verőeres gyűrt, a circulus arteriosus (Willisii). [6] [7] 3. ábra: Willis kör [9] Az elhasználódott vért a vena cerebri superiones et inferiones gyűjti össze az agy felszínéről, a belsejéből pedig a vena cerebri magna. Ezen vénák sinusokba ömlenek, amik összeszedődnek, és a sinus sigmoideus szállítja el vért a vena jugularis internába. [6] [7] 9

2.2. Az oligodendroglioma Az oligodendroglioma a fehérállományban található oligodendroglia sejtekből alakul ki, melyek a myelinhüvely képzésében és alkotásában vesznek részt. Ezen daganattípus a neuroepitheliális daganatokon belül, a gliomák csoportjába tartozó intracraniális, supratentoriális agydaganat, mely a gliomák 5 18 %-át, míg a primer agydaganatok 2 5%-át képezi. Az oligodendroglioma kialakulásának pontos okai, hasonlóan a legtöbb agytumoréhoz, ismeretlenek. Egyes daganatok típusos elhelyezkedésűek, az oligodendroglioma leggyakoribb előfordulási helye a frontalis lebeny (50 %), a temporalis lebeny (35%), illetve kisebb százalékban előfordul a parietalis lebenyben (14 %) és az occipitalis lebenyben (1 %), ritka esetekben kétoldaliság és kamrainfiltráció is előfordulhat. Megfigyelhető más daganattípusokkal együttesen is. Leggyakrabban 40 50 éves korban alakul ki, anaplasztikus formája valamivel később, 50 70 éves korban. Nagyobb arányban férfiak körében (2:1) jelentkezik, gyermekkorban ritkán fordul elő. Prognosztikai osztályozás szerint két csoportja oszthatjuk fel: a jól differenciált alacsonyabb grádusú oligodendrogliomára (Gr. II.) és az anaplasztikus (Gr. III.) formára. Megjelenésüket tekintve szürkés-rózsaszín tumorok, melyek gyakran tartalmaznak szilárd ásványi lerakódásokat, vagyis meszesedéseket, illetve kis mértékben vért és/vagy cisztákat, valamint csekély mértékben jellemzőek az intratumoralis bevérzések. Gyakoriak környezetükben a kesztyűujj szerű oedemák. [10] 4. ábra: 2 db CT scan axiális metszetben. Szabálytalan alakú meszesedés látható a bal frontális lebenyben (a) és a corpus callosum rostrumában (b). [11] 10

5. ábra: Axiális síkú diffúzió súlyozott MR felvétel az agyról. Baloldalon temporo-parietálisan térszűkítő folyamat, körülötte széles oedema, mely parietálisan terjed. [12] Hisztopatológiai vizsgálata mérsékelten sejt dús, egyhangú kerekded sejteket tár fel, melyek hiperkromatikus magjait cytoplasma veszi körül, melyek gyakran úgy néznek ki a hematoxilin eozin festés után, mint a tükörtojások. Jellemző a kapilláris hálózatok finom, csirkeháló szerű elágazása. [10] 6. ábra: Oligodendroglioma Gr. II. fotomikroszkópos képe. Egyforma kerek sejtek, melyeket elágazó kapilláris hálózat szakít meg, melyeket a nyilak jelölnek. [10] 7. ábra: Anaplasztikus oligodendroglioma (Gr. III.) fotomikroszkópos képe. A nyilak lágy mikrovasculáris proliferációt mutanak. [10] 11

A gliomák onkoterápiás indikációjának és kezelési tervének meghatározása állandó kihívást jelent a neuroonkológusok számára, mert a fő szövettani besorolás és grádusbeosztás nagyon változatos csoportot képez. Ezáltal olyan prognosztikai markert kellett bevezetni, amely segítségével a posztoperatív onkoterápia egyértelműen meghatározható. Végül a genetikai kutatások vezettek eredményre, így az 1p/19q kodeléció vizsgálata a betegség prognózisa szempontjából rutinszerű vizsgálattá vált. Az oligodendrogliomák kb. 75%-ában mutatható ki vagy az 1p, vagy a 19q deléció, míg kodeléció az esetek 60-70%-ában van jelen. Ilyen esetben mind a Gr. II. es típusnál, mind a Gr. III. as típusnál hosszabb túlélés és jobb kemoterápiás válasz érhető el. [13] 2.2.1. Klinikai tünetek és vizsgálómódszerek Az intracraniális daganatok elhelyezkedésüknek megfelelő neurológiai tünetekkel járnak. Az elsődleges és legszembetűnőbb tünet, az epilepsziás roham, ami a betegek jelentős részénél (35 85 %) jelentkezik, gyakoriak a fejfájások, szédülés, hányinger, illetve a mentális képességek megváltozása. A tumor helyzetétől függően tapasztalható mozgási nehezítettség, végtaggyengeség, látászavar. [10] A páciensek ezen zavaró tünetek miatt először ideggyógyászati szakrendelésre jelentkeznek. Ha a neurológiai vizsgálat során felvetődik a daganat lehetősége, akkor az első és legfőbb vizsgáló módszer a Mágneses Rezonanciás Képalkotás (MRI). Nélkülözhetetlen a differenciáldiagnosztikában, hiszen lényegesen nagyobb részletgazdasággal ábrázolja az idegrendszeri daganatokat és környezetükhöz való viszonyait. A speciális MR szekvenciák, pl.: a perfúziós MR, a diffúziós MR (DWI) és az MR spektroszkópia tovább segítik a daganatok diagnosztizálását. Ajánlott az MR-angiographia alkalmazása is, a tumorok vérellátásának vizsgálatában és az esetleges vasculáris kórképek kimutatásában. Az oligodendroglioma MR-rel vizsgálva általánosságban hypointenzitást mutat a szürkeállományhoz mérten a T1- súlyozott felvételeken és hyperinzenzitást a T2-súlyozott felvételeken. [10] [14] 12

A Borsod Abaúj Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórházban használt MR (3T / 1,5 T) protokoll agydaganatok vizsgálatára: T2 súlyozott sagittalis Pd + T2 axialis DWI axialis T2 dark fluid axialis T1 coronalis Kontrasztanyag adása után T1 súlyozott felvételek mindhárom síkban A betegek többsége azonban, stroke gyanú miatt először ideggyógyászati és Komputer Tomográfiás (CT) vizsgálaton vesz részt, így a gyakorlatban ez a vizsgálóeljárás tölti be az elsődleges diagnosztikai vizsgálatot. Nagyon nagy szerepet játszik a sugárterápia megtervezésének folyamatában, valamint szerepe van még a posztoperatív vizsgálatokban, illetve abban az esetben használják, amikor az MR nem elérhető, vagy kontraindikált. Az oligodendrogliomák a CT vizsgálatokon kb. 60%- ban hypodens, 23%-ban isodens és 6%-ban hyperdens képletként jelennek meg. Az esetek 50 90%-ban található bennük meszesedés, ritkább esetben vérzések, de gyakoriak a kesztyűujj szerű oedemák is. Mindkét vizsgálóeljárásnál szükség van kontrasztanyagok használatára, melyek normál esetben nem jutnak át a vér-agy gáton, de tumorok esetében ez sérülhet, főleg abban az esetben, amikor a tumor eltávolításra kerül, ami kontraszthalmozást eredményez, könnyítve ezzel a tumor felismerését, illetve könnyítve a posztoperatív képalkotást. [10] [14] A harmadik vizsgálati módszer egy hibrid diagnosztikai készülékkel történik, ez a C11 - metionin PET - CT, mely sokkal érzékenyebb a fent említett vizsgálatokhoz képest. Fontos szerepet játszik a biopszia helyének megválasztásában, a tumorok dignitásának meghatározásában, a stagingben, a recidíva kimutatásában és a sugárterápia megtervezésében is. Ilyen vizsgálatra kizárólag onkológus vagy ideggyógyász utalhatja a beteget. Sajnos Miskolcon ilyen vizsgálatra nincs lehetőség, legközelebb Debrecenben végeznek ilyen vizsgálatot. [15] Valamennyi képalkotó vizsgálati eredményből következtethetünk a daganat típusára, ám pontos diagnózist mindenképpen a szövettani vizsgálat után adhatunk a betegnek, 13

illetve a terápiát is csak ennek fejében tervezhetjük meg. Szövettani mintát több féle módszerrel nyerhetünk: exfoliatív cytológia, mely a testnedvek, váladékok elemzését jelenti, az aspiratiós cytológia, ami a daganat gyanús sejtből, vékony tű segítségével nyert minta mikroszkópos elemzését jelenti, illetve a biopszia, amely a kimetszett daganat szövettani típus meghatározását teszi lehetővé. Oligodendrogliomák esetében szövettani mintát leggyakrabban stereotaxiás biopsziával nyernek. [16] 8. ábra: Vizsgálóeljárások: A CT scan, B MRI felvétel, C C11 - metionin PET-CT felvétel [17] 2.2.2. Kezelési és terápiás lehetőségek 2.2.2.1. Műtéti kezelés Ahogyan a legtöbb daganatos betegségnél, az oligodendrogliomák esetében is az elsődleges kezelési módszer, ami egyben a legfontosabb is, a műtét. A cél, a tumor totális reszekciója, vagyis a teljes tumor eltávolítás. Sajnálatos módon ez sok esetben nem lehetséges a daganatok infiltratív jellege miatt. Ilyen esetben alkalmazzák a kemo- és sugárterápiát, de a három modalitás együttesen adja a leghatékonyabb kezelési módszert. A kezelések fő lépéseiről ún. onko-team-ek döntenek, amely a beteg kezelőorvosából, onkológiai sebészből, klinikai onkológusból, sugárterapeutából, patológusból és képalkotó diagnosztából és PET CT 14

szakasszisztensből áll. A megfelelő gyógykezelést a szövettani eredmény birtokában, a képanyag megtekintésével, a daganat típusától és stádiumától függően nemzetközileg egységesen meghatározott protokoll szerint alakítják ki. A beteget és hozzátartozóit minden esetben tájékoztatni kell a kezelés menetéről, a várható mellékhatásokról és írásbeli beleegyezését kell kérni. [15] [16] 2.2.2.2. Kemoterápia Kemoterápia során citosztatikumokat juttatnak a beteg szervezetébe, vagyis olyan gyógyszereket, amelyek lényege, hogy befolyásolja az eltérő anyagcseréjű egészséges és daganatos sejtek osztódását. Ezek a gyógyszerek a gyorsan osztódó sejteket, vagyis a daganatsejteket befolyásolják. Sajnos valamilyen mennyiségben az egészséges sejtek is károsodnak, emiatt a kezelés során kellemetlen mellékhatások alakulnak ki, mint pl.: vérszegénység, fáradtság, rossz közérzet, láz, hajhullás, a máj, az emésztőrendszer és a kiválasztó rendszer elégtelensége, bőrtünetek. Kontraindikált a kemoterápia alkalmazása abban az esetben, ha hiányoznak azok a feltételek, amelyek az esetleges mellékhatások megfigyelését és kezelését tennék lehetővé, ha a kezelés hatására javulás nem várható, ha a beteg állapota miatt, a gyógyszer hatásának kifejtése elmarad, a betegnek tünetmentes, lassú növekedésű, gyógyíthatatlan daganata van, illetve ha a beteg nem egyezik bele a kezelésbe. Ennek a kezelési formának három módja van: az adjuváns kemoterápia, amikor a műtét, illetve a sugárterápia bebiztosítása a cél, a neoadjuváns kemoterápia, amikor a tumor méretének csökkentése és a metastatizálás elkerülése a cél, illetve a regionális kemoterápia, amikor a daganat által megtámadott szerv közvetlen közelébe nagy mennyiségű citosztatikumot juttatunk, pl, intraarteriálisan. [15] [16] II. - es grádusú oligodendrogliomák kemoterápiás protokollja: Kis rizikójú betegek adjuváns kezelése: PCV kombináció (lomustine + procarbazine + vincristine) és Temozolomide. 15

Magas rizikójú betegek adjuváns kezelése: RT + PCV vagy RT + Temozolomide (egyidejűleg/adjuváns). III. as grádusú oligodendrogliománál adjuváns kezelést alkalmaznak, ami RT + PCV kezelést jelent az 1p/19q státusz megléténél. Ha ez a státusz hiányzik, Temozolomide a sugárterápiával egyidejűleg, vagy PCV kombinációt alkalmaznak késleltetett sugárterápiával. [18] Az újonnan diagnosztizált, vagy recidiv oligodendrogliomák és anaplasztikus oligodendrogliomák esetén a PCV kombináció az általánosan elfogadott kezelés, de a protokoll toxicitása miatt temozolomide terápia már adjuváns céllal is megfontlandó. [19] Magyarországon kizárólag a Temozolomide kezelést részesítik előnyben, a PCV kezelés ritka. Gliomák esetében a Temozolomide dózisa 150 mg / m 2 testfelszínre számítva. 1 5 napokon gyógyszerszedés, melyet 23 nap szünet követ. Adjuváns céllal 6 hónapig tart a kezelés, de a beteg állapotától, a tumor agresszivitásától és egyéb más faktoroktól függően több ideig is (1 év, 1,5 év, 2 év, stb.) tarthat a kezelés. 2.2.2.3. Sugárterápia A sugárterápia, hasonlóan a sebészi kezeléshez, lokális megoldást biztosít. Célja a szelektív sejtpusztítás, amely kétféle módon érhető el. Az első, az ún. direkt találat, amikor a DNS közvetlenül károsodik. A második, hogy az energiát a sejtekben levő víz veszi fel, melynek hatására szabad oxigén gyökök jönnek létre, károsítva a sejtanyagcserét. Két féle sugárterápiás módszert különítenek el: a teleterápiát, ahol a sugárforrás a beteg testétől 100 cm távolságra van, illetve a brachyterápia, ahol a beteg testüregébe helyezve, vagy tűzdeléssel juttatják be a sugárforrást, de ezt általában intraoperatíve végzik. [16] II. es grádusú oligodendroglioma sugárterápiás protokollja: 40 Gy összgócdózis 2 Gy es frakciókban, vagy 54 Gy összgócdózis 1,8 Gy es frakciókban 16

III. as grádusú oligodendroglioma sugárterápiás protokollja: 60 Gy összgócdózis 2 Gy es frakciókban, vagy 59,4 Gy összgócdózis 1,8 Gy es frakciókban. [18] 2.2.3. Betegkövetés Az onkológiai kezelés mellett szükséges az ún. szupportív gyógyszeres terápia, melynek célja a szövődmények csökkentése. Az epilepsziás rosszullétek kivédésére antiepileptikumokat (pl.: Levetiracetam), oedema ellen vízhajtókat (pl.: Mannisol, Gliceron oldalt), illetve a komolyabb tünetek kezelésére szteroid-készítményeket (pl.: Dexametazon) adnak. Fontos a rehabilitáció, hogy a daganat miatti beszéd- és mozgásproblémák is kezelve legyenek, ilyenkor nagyon jót tesz a zenehallgatás és a tánc. A kezelési időszakban és azt követően is ellenjavallt a gépkocsivezetés. [16] A kezelés végezetével folyamatos neuroonkológiai kontroll szükséges, az első 5 évben 3 6 havonta, de legalább évente CT / MR vizsgálat. Kiegészítő vizsgálatokat (pl.: C11 metionin PET - CT) a leletek függvényében csinálnak. Recidíva kialakulása esetén mérlegelni kell a további kezelések lehetőségeit, mely függ a beteg állapotától, a daganattípustól, tünetektől illetve az előző kezelés óta eltelt időtől is. Ebben az esetben még kiemeltebb jelentősége van az onko-teameknek. Ha a daganat kiújult, és a beteg kapott előzetesen sugárkezelést, akkor MRI és szövettani vizsgálat után kemoterápia javasolt. Ha ez után is progresszió látható, akkor változtatni kell a kemoterápiás kezelésen, vagy reirradiáció történik. Ha a beteg nem kapott előzetesen sugárterápiát, akkor RT + adjuváns PCV / TMZ kezelést alkalmaznak. Sajnos sok esetben sem a reoperáció, sem más kezelési mód nem jöhet szóba, ilyenkor palliatív kezelést végzünk. A Gr. II. es oligodendroglioma túlélése kb. 3 7 év, míg a Gr. III. as oligodendrogliomáé 1 3 év. [18] 17

3. Anyag és módszer Kutatásomat a Borsod Abaúj - Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Klinikai Onkológiai és Sugárterápiás Osztályán valamint a Gyermekradiológiai Osztályon végeztem 2017. november és 2018. márciusa között. Esetanyag gyűjtésével a Medworks rendszerből, retrospektív dokumentum elemzést folytattam. A 2015-ös évben a Sugárterápiás Osztályon agydaganat miatt kezelt páciensek szövettani eredményeit tekintettem át, melynek eredményei alapján válogattam ki az oligodendrogliomával diagnosztizált pácienseket más agydaganat típussal diagnosztizált páciensekkel szemben. Ezek után az oligodendrogliomás betegek leleteit néztem át részletesebben. Eredményeimről nemek, kor, grádusbeosztás, tumor helye és kezelésmód szerinti megoszlást végeztem. Kutatásom során igyekeztem igazolni, vagy megcáfolni a felvetett hipotéziseimet. 18

4. Eredmények és megbeszélés 4.1. Nemek és kor szerinti megoszlás Kutatásom során 204 agydaganatos betegből szűrtem ki azon pácienseket, akiknek a kórszövettani diagnózisa az oligodenroglioma valamely fajtája volt. Ez összesen 20 beteget jelent, melyből 8 nő és 12 férfi, mely eredmény nemek közötti eloszlását az 1. sz. diagramon ábrázoltam. A két nem között nem látható számottevően nagy különbség. Nők 40% Férfiak 60% Férfiak Nők 1. sz. diagram: Nemek szerinti eloszlás Készítettem egy összesített adatot tartalmazó diagramot a páciensek korának megoszlásáról is, melynek eredményeit a 2. sz. diagramon ábrázoltam. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 2. sz. diagram: Kor szerinti megoszlás 19

4.2. Az oligodendrogliomák grádus szerinti megoszlása A betegek kórszövettani eredményük alapján való megoszlását az 1. sz. táblázatban ismertetem. Mindkét nemnél 3 3 esetben fordult elő, hogy a recidív daganat grádust váltott, illetve a férfiaknál 1 esetben fordult elő, hogy a kórszövettani eredmény nem mutatott ki egyértelmű grádus besorolást. Gr. II Gr. III Grádus váltás Nincs diagnózis Nő 7 1 3 0 Férfi 9 2 3 1 1. sz. táblázat: Grádus szerinti megoszlás 4.3. Tumor helye szerinti megoszlás A tumor helyének vizsgálatakor bebizonyosodott, hogy valóban a frontalis régió a leggyakoribb előfordulási hely. Hat esetben volt olyan helyen a tumor, ami több régiót is érint, vagyis fronto-temporalis, temporo-parietalis vagy temporo-occipitalis elhelyezkedésű, illetve egy esetben volt a nucleus caudátusban a tumor. Ezen tumor előfordulási helyeket a 3. sz. diagramon ábrázoltam. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Frontalis Temporalis Egyéb Jobb oldal Bal oldal 3. sz. diagram: Tumor helye szerinti megoszlás 20

4.4. Kezelésmód szerinti megoszlás Az elsődleges kezelésmód a craniotomia, mely 20 betegből 18 esetben megtörtént, egy beteg inoperábilis és egy betegről nincs ezzel kapcsolatos információm. A sugárkezelési adatokat összdózis szempontjából a 4. sz. diagramon ábrázoltam. Három esetben erről nem volt egyértelmű adat, így azok nem szerepelnek a diagramban. Kemoterápiás szempontból 7 esetben nem volt egyértelmű adat, a többi adatról pedig az 5. sz. diagram ad információt. 50,4 Gy 54 Gy 59,4 Gy 60 Gy 63 Gy 97,2 Gy 4. sz. diagram: Összdózisok megoszlása 12 10 8 6 4 2 0 Temozolamid Lomustine 5. sz. diagram: Kemoterápiás szerek megoszlás 21

4.5. Esettanulmány 67 éves férfi beteg, jobb oldali végtaggyengeség miatt jelentkezett szakrendelésen. MRI vizsgálaton kiderült, hogy egy 63 x 49 x 52 mm átmérőt mutató terime látható, kifejezett perifocalis oedemával. Intravénás kontrasztanyag adása után a terime széli halmozást mutatott. A beteget megműtötték. A kiműtött daganatsejtek szövettani eredménye Oligodendroglioma WHO Gr. II. t igazolt. 1p/19q státusz FISH vizsgálattal negatív lett. Sugárterápiás kezelést alkalmaztak, napi 1,8 Gy - s frakciókban, 54 Gy összgócdózisig. Debrecenben készült kontroll C11 - metionin PET CT, mely kimutatta, hogy a műtéti területen újabb kontraszthalmozó folyamat ábrázolódik, mely residuális vagy recidív tumor lehet. Recraniotomiát hajtottak végre, a residualis tumort szövettani vizsgálatra küldték, melynek eredménye diffúz glialis daganat, előzetes vélemény szerint Glioblastoma WHO Gr. IV. A továbbiakban Temozolomide kezelést folytattak, 3 havonta MR kontrollal. A betegről ezen kívül több adat nem volt, a betegség további kimenetele így ismeretlen. 9. ábra: T1 súlyozott axialis síkú MR felvétel, iv. KA adása után. A térfoglaló terime széli kontraszthalmozást mutat, körülötte kiterjedt oedemával. 10. ábra: T1 súlyozott sagittalis síkú MR felvétel iv. KA adása után, melyen jól látható a daganat kiterjedése és az oedema. 22

5. Következtetések 5.1. Hipotézisekre adott válasz Az oligodendrogliomák az esetek több, mint 50 % - ában a frontalis lebenyben fordulnak elő. A 20 vizsgált alanynál 11 esetben volt a tumor frontalis elhelyezkedésű, 4 esetben temporalis elhelyezkedésű, míg 5 esetben egyéb elhelyezkedésű volt. A 11 frontalis régiót érintő daganat 55 % - ot, a 4 temporalis 20 % - ot, míg az 5 egyéb elhelyezkedés 25 % - ot képvisel. A fenti adatok szerint az oligodendrogliomák ténylegesen több, mint 50 % - ban a frontalis lebenyben fordulnak elő leggyakrabban. A betegség a középkorú (40 50 év) embereknél alakul ki legnagyobb valószínűséggel. A kutatásom során kapott eredményekkel alá tudom támasztani, hogy az oligodendroglioma kialakulása valóban a közép korosztálynál (40 50 év) a leggyakoribb. 20 30 év, valamint 30 40 év között 1-1 fő, 40 50 év között 8 fő, 50 60 év között 6 fő és 60 70 év között 4 fő szerepelt. Ez azt jelenti, hogy a 40 50 év közötti 8 fő képviseli a legnagyobb százalékot, amely 40 %, így ez a hipotézis igaznak bizonyult. Ha az átlag életkort nézzük, akkor valamivel másabb a helyzet, ugyanis a nők átlag életkora 56 év, míg a férfiaké 48 év, vagyis a nők esetében ez meghaladja a fent említett kort, azonban ez nem számottevő. A Gr. II - es forma gyakoribb, mint a Gr. III - as. Kórszövettani vizsgálat alapján 16 betegnél lett a diagnózis Oligodendroglioma WHO Gr. II., 3 betegnél oligodendroglioma WHO Gr. III. és egy további esetben nem volt bizonyítható a tumor jelenléte szövettani vizsgálattal. Ez valóban azt jelenti, hogy a Gr. II. es forma, jóval nagyobb arányban fordul elő, mint a Gr. III. as. Ez az arány körülbelül: 5 : 1. 23

Leggyakrabban görcsroham és fejfájás jelentkezik a betegeknél. A páciensek közül 10 főnél jelentkezett valamiféle epileptiform roham, amely az esetek 50 % - át jelenti és 7 esetben panaszkodtak a betegek fejfájásra, amely 35 % - nak felel meg. Érkezett panasz fejfájással kapcsolatos tünetekre, pl.: szédülés, hányinger, hányás, illetve a daganat helyének megfelelően gyakoriak voltak a beszédzavarok, memóriazavarok, illetve idegi eredetű fájdalmak, paresisek, teljes vagy rézleges végtagi mozgáskorlátozottságok. Ez azt jelenti, hogy valóban a görcsrohamok és a fejfájás a leggyakoribb tünet, de mindezek mellett számos más tünet is előfordul. Gyakrabban alakul ki férfiaknál, mint nőknél, az arány 2:1. Kutatásom során kiderült, hogy a 20 vizsgált páciensből 8 nő és 12 férfi, ez százalékokban 40 % és 60 %-ot jelent. Az esetek többségében valóban a férfiaknál alakul ki nagyobb eséllyel ez a tumor típus, de a kutatásom eredménye nem támasztja alá a 2 : 1 arányt. A szakirodalomban leírt kezelési protokoll megegyezik a gyakorlatban alkalmazott kezelésmóddal. Kutatásom során megpróbálkoztam összehasonlítani az oligodendrogliomás páciensek kezeléseit, a szakirodalomban leírtakkal. Az orvosok a legtöbb esetben a protokoll szerinti kezelést alkalmazták, ami az operatio, irradiatio 54 Gy összgócdózis 1,8 Gy es frakciókban és a temozolomide 6 hónapos kezelés volt. A betegség a domináns agyféltekén alakul ki A betegek anamnézisében megadott jobb vagy bal kéz domináns használatát összehasonlítottam a tumor helyével, hogy megtudjam, valóban a domináns 24

agyfélteke érintett-e a betegségben. 6 páciensnél volt feltüntetve, hogy melyik kezét használja inkább, ebből 1 bal kezes és 5 jobb kezes, melyet a lent látható táblázatban ábrázoltam. Kutatásomból kiderül, hogy a 6 esetből, 4 esetben valóban a domináns agyféltekén volt a daganat és a maradék 2 esetben ez nem igazolódott. Ez azt jelenti, hogy 67 % - ban a kialakuló daganat a domináns féltekén fog kialakulni. Nem: Domináns kéz: Tumor helye: nő Jobb kezes Bal oldal férfi Jobb kezes Bal oldal nő Jobb kezes Jobb oldal férfi Bal kezes Bal oldal férfi Jobb kezes Bal oldal nő Jobb kezes Bal oldal Az 1p/19q codeletio megléte jobb prognózist mutat. A 20 vizsgált páciens közül 10 páciensnél vizsgálták meg az 1p/19q státuszt. Ebből a 10 esetből 8 esetben találtak recidív / residualis tumort és csak egy esetben progrediált, akkor II. es grádusból, III. as grádusú daganat alakult ki. A többi esetben, ahol ez a státusz negatív lett, 10 / 4 esetben progresszió volt kimutatható. Ebből a 4-ből pedig 2 esetben Glioblastoma Gr. IV. volt a szövettan eredménye. Ez azt jelenti, hogy az 1p/19q codeletio jelenléte valóban jobb prognózist mutat a Temozolomide kezelésekre, vagyis hosszabb túlélést biztosít a betegeknek. 25

6. Összegzés Kutatásom során bebizonyosodott, hogy valóban egy ritka betegségről van szó, amely a középkorú egyéneket érinti leginkább, de szinte bármely életkorban kialakulhat. Bár a két nem közötti megoszlás nem számottevő, mégis csak a férfiak az érintettebbek e téren. Megállapítottam, hogy valóban fontos szerepet játszik a képalkotó diagnosztika a tumorok diagnosztizálásában, de a legjelentősebb szerep a kórszövettannak és az egyre inkább elterjedő molekuláris genetikának van, főleg ebben a betegségcsoportban. Mint ahogyan a legtöbb agydaganatnál, az oligondendrogliomák esetében is multidiszciplinaris kezelést alkalmaznak, amely nem csak a tumor tulajdonságaitól és a betegtől, de sok más külső, vagyis a betegtől független tényezőtől is függ. Kutatásom során bebizonyosodott, hogy hatalmas szerepe van az onko team eknek a kezelésmód megválasztásában, hiszen nem elég csak a protokollt betartani, figyelembe kell venni ezeket a változó tényezőket is, így kaphat minden beteg protokoll szerinti, de egyénre szabott ellátást. 26

7. Irodalom [1] Dr. Vitanovic Dusan: Felnőttkori supratentorialis asztrocitomák nem sebészi kezelése (glioblasztoma multiforme, anaplasztikus asztrocitoma, low grade glioma); Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola, Budapest, 2015. (6. oldal) [2] Eric R. Kandel, James H, Schwartz, Thomas M. Jessell: Principles of Neural Science, 4th Edition; McGraw-Hill Companies Inc, New York, 2000. (Note) http://www.academia.edu/11639811/principles_of_neural_science_kandel_4th_ed [3] Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso: Neuroscience: Exploring the Brain, 4th Edition; Wolters Kluwer Health, Baltimore, 2015. (1 3. oldal) https://books.google.hu/books?id=jxnkai44pxyc&pg=pa8&lpg=pa8&dq=bear,+ M.F.,+B.W.+Connors,+and+M.A.+Paradiso.+Neuroscience:+Exploring+the+Brain. +Baltimore:+Lippincott+(2001)+online&source=bl&ots=bteFfhok1A&sig=TFZB Wpz76gKL8Sjdlf2fNFMFoo&hl=hu&sa=X&ved=0ahUKEwie0ofF2t_ZAhVQhqYKH ZHWArIQ6AEIRzAD#v=onepage&q&f=false [4] Szirmai Imre: Neurológia; Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2011. (VIII. fejezet, 25. ábra) http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_neurologia/adat ok.html [5] http://thebrain.mcgill.ca/flash/capsules/outil_jaune05.html [6] Dr. Tarsoly Emil: Funkcionális anatómia; Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2007. (170 191. oldal) [7] Szentágothai János, Réthelyi Miklós: Funkcionális anatómia; Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 2006. (3. kötet, 8. fejezet, 1369. oldal, 1433 1608. oldal) [8] Dr. Maimuna Sayeed: Anatomy Discussion; 2017. 27

https://www.slideshare.net/drmaimunasayeed/ventricles-of-the-brain (6. dia) [9] https://viamedici.thieme.de/lernmodule/anatomie/arterielle+versorgung+des+gehirn s [10] Kelly K. Koeller, Elisabeth J. Rushing: Oligodendroglioma and its variants: Radiologic-Pathologic correlation; Radio Graphics, Volume 25, Issue 6, 2005. (1669 1684. oldal) [11] https://radiologykey.com/intracranial-tumors/ (5.4 ábra) [12] Borsod Abaúj Zemplén Megyei Központi Kórház És Egyetemi Oktatókórház adatbázisa [13] Klekner Álmos, Fekete Gábor, Rencsi Márta, Méhes Gábor, Szabó Péter, Bognár László: Az 1p19q kodeléció klinikai relevanciája oligodendrogliomákban a Debreceni Idegsebészeti Klinikán; Ideggyógyászati Szemle, 65. kötet, 1 2 kiadás, 2012. (18. és 22. oldal) [14] Prof. Dr. Lombay Béla: Radiopathológia; Miskolci Egyetem, 2013. (132 133. oldal) [15] Dr. Dank Magdolna: Onkológia; Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika, 2011. (II./3.) http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/0019_2a_onkologia/adatok.html [16] Kovács Árpád: Sugárterápia; Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2014. (29 31. oldal, 33 34. oldal) [17] https://www.researchgate.net/figure/a-c-a-representative-1p-19q-lohnegative-anaplastic-oligodendroglioma-a-ct-scan_fig3_228330482 (Fig. 3. A - C) [18] National Comprehensive Cancer Network: Recent Updates to NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; 2017. [19] Dr. Kopper László: Onco Update 2007; Melánia Kiadó Kft, Budapest, 2007. 28

8. Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondok konzulensemnek, Dr. Molnár Katalin Sugárterápiás Osztályvezető főorvosnak, hogy segítőkészségével, tanácsaival és észrevételeivel hozzájárult a szakdolgozatom elkészítéséhez. Szeretném megköszönni Zelei Szabolcsnak a munkáját, aki a kutatási anyagom kigyűjtésében nyújtott segítséget, illetve a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház Klinikai Onkológiai és Sugárterápiás Centrum dolgozóinak is a segítségét. Nem utolsó sorban köszönöm a Miskolci Egyetem Egészségügyi Karán dolgozó oktatóimnak a segítségét, akik nélkül a dolgozatom nem készülhetett volna el. 29