Unalmas telefonkönyv, vagy izgalmas krimi? A véralvadás élettana

Unalmas telefonkönyv, vagy izgalmas krimi? A véralvadás élettana Babik Barna Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet Hemosztázis Továbbképző Kurzus Kecskemét, 2016

Mire ez a nagy hemosztázis-csinnadratta?

Perioperatív körülmények között a hemosztázis elváltozásai: többszerv-elégtelenség keretei között, többszörös defektusként, gyorsan változó klinikai képet alkotva jelenhetnek meg, többnyire gyógyítható alapbetegség mellett, veszélyeztetik a beteg életét

Perioperatív körülmények között a hemosztázis elváltozásai: Diagnosztikai és terápiás alulreprezentáltságot mutatnak, mely Veszélyes Méltatlan Ésszerűtlen Drága

Perioperatív körülmények között a hemosztázis elváltozásai: Diagnosztikai és terápiás alulreprezentáltságot mutatnak, mely Veszélyes Méltatlan Ésszerűtlen Drága De

Véralvadás disszeminált rendszer Élettan: Élettani kórélettan: (érfal fizikai sérülése) Generalizált, szervspecifikus, egyensúlyi állapot Vér folyékony halmazállapotban tartása Folyamatos figyelőrendszer Lokális trombotikus hatások: Érfal ideiglenes folytonosság Keringő vérvolumen Antiinflammatorikus hatások Generalizált antitrombotikus hatások

Nevezéktan. Vagy több? Primer hemosztázis: Thrombocyták aggregációja Szekunder hemosztázis: Plazma alvadási faktorok koagulációs folyamatai Tercier hemosztázis: Alvadék oldódása Hoffman, M. Thromb Haemost, 2001, 85, 958-65. Guzzetta, N. A. Paediatr Anaesth, 2011, 21, 3-9.

Nevezéktan. Vagy több? Primer hemosztázis: Thrombocyták aggregációja Szekunder hemosztázis: Plazma alvadási faktorok koagulációs folyamatai Tercier hemosztázis: Alvadék oldódása Szekvenciális kapcsolatokra utal Részben igaz, pl.: thrombocyta dugó képződés fibrinképződés fibrinolysis Hoffman, M. Thromb Haemost, 2001, 85, 958-65. Guzzetta, N. A. Paediatr Anaesth, 2011, 21, 3-9. Félrevezető a hemosztázis egészének funkcionális megértésében

Nevezéktan. Vagy több? Primer hemosztázis: Aggregációs - antiaggregációs Szekunder hemosztázis: Koagulációs - antikoagulációs Tercier hemosztázis: Fibrinolitikus - antifibrinolitikus Enzimatikus és/vagy membránfolyamatok ideiglenes, helyi, összetett, dinamikus, párhuzamosan és/vagy sorosan kapcsolt kvalitatív és/vagy kvantitatív egyensúlya

Működés I. Aggregációs folyamatok

koll koll EC BM Primér hemosztázis

koll koll P2Y 12 ADP EC BM Primér hemosztázis

Működés II. Antiaggregációs folyamatok

koll koll NO ADP-ase ADAMTS 18 P2Y 12 ADP ADAMTS 13 Prostacycline / PGE 2 EC

Működés III. Koagulációs folyamatok

koll koll TF EC BM Iniciáció

koll koll fvii fviia TF EC BM

koll koll fvii fviia fx TF EC BM

koll koll fii fiia fvii fviia fx TF EC BM

koll koll fii fiia fvii TF fviia fx PAR EC BM Amplifikáció

koll koll fii fiia P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx PAR EC BM

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fii fiia P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx PAR EC BM

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx PAR EC BM

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx PAR EC BM Propagáció

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia P2Y 12 ADP fi fia fvii TF fviia fx PAR EC BM Polimerizáció

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM Stabilizáció

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM

Működés IV. Antikoagulációs folyamatok

PC TF-fVIIa fviiia AT fiia fva TM PCR TFPI Heparan Antikoagulációs aktivitás

fva, fviiia fiia PCa TF-fVIIa TM PCR TFPI AT Heparan Antikoagulációs aktivitás

Működés V. Fibrinolitikus folyamatok

Plasminogen Plasminogen Plasminogen Plasminogen t-pa PAI-1 Fibrinolitikus aktivitás

Plasminogén Plasminogén Plasminogén Plasminogén t-pa PAI-1 Fibrinolitikus aktivitás

Plasminogén Plasminogén Plasminogén Plasminogén t-pa t-pa t-pa PAI-1 t-pa Fibrinolitikus aktivitás

Plasminogén Plasminogén Plasminogén Plasminogén Ly t-pa FDP Plasmin t-pa t-pa t-pa PAI-1 t-pa Fibrinolitikus aktivitás

Plasminogén Plasminogén Plasminogén Plasminogén Ly FDP Plasmin t-pa t-pa t-pa PAI-1 t-pa Fibrinolitikus aktivitás

Működés VI. Antifibrinolitikus folyamatok

α 2 antiplasmin Plasmin TAFI Ly PAI-1 t-pa PAI-1 t-pa Antifibrinolitikus aktivitás

Működés VII. A haemostasis egésze

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ Vvt. membrán fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM I. Cell-based model Komplex biológiai amplifikációs rendszer, mely localizált, kontrollált, gyors(uló), kiegyensúlyozott Hoffman M. Thromb Haemost 2001; 85:958-965.

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ Vvt. membrán fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM II. Trigger, 1. TF Extrinsic véralvadás csak ott, csak akkor, és csak addig képződik fibrinháló, ahol, amikor és ameddig thromboplastin kerül a vérbe

fxii fxi fxiia fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia FIBRINHÁLÓ II. Trigger, 2. Kontakt véralvadás Intrinsic véralvadás érprotézisek, mechanikus billentyűk, CPB csőrendszere, kanülből vett vér is megalvad párhuzamos működésük: crosstalk alvadási idő (8-18 perc) > vérzési idő (4-10 perc) EC BM

Stasis CtvO 2 csökken Szöveti hipoxia, legerősebben: vénás billentyű endothelje P-selectin és más gyulladásos mediátor expresszió Neutrophil adhézió Thrombocyta adhézió Monocyta aktiváció NETs MPs XIIa-faktor TF TF Lokális intrinsic alvadás Lokális extrinsic alvadás II. Fibrinháló, thrombus Trigger, 3. Alacsony áramlási sebesség Bergan, J. J. N Engl J Med, 2006, 355, 488-98. Esmon, C. T. Blood Rev, 2009, 23, 225-9. Kwaan, H. C. Semin Thromb Hemost, 2010, 36, 286-300. Versteeg, H. H. Physiol Rev, 2013, 93, 327-58.

II. Trigger, 4. Nagy sebességű áramlás

II. Trigger, 4. Nagy sebességű áramlás: nyíró erő a sejtmembránon megnő

II. Trigger, 4. Glycocalix közvetíti a nyíró erő növekedést

II. Trigger, 4. Endothel: antithromboticus aktivitását növeli (PGI 2, NO, t-pa), Ando, J. Circ J, 2009, 73, 1983-92. Chiu, J. J. Physiol Rev, 2011, 91, 327-87.

II. Trigger, 4. Endothel és thrombocyta: -t kidobás nő Thrombocyta aktiválódás

II. Trigger, 4. Endothel és thrombocyta: -t kidobás nő Thrombocyta aktiválódás Mikszáth, K.: A genge szőke ember, Szeged Könyve, 1936, Révai Testvérek Irodalmi Intézet R.-T.

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii P2Y 12 ADP fva Ca ++ fiia fva, fviiia fiia PCa fvii TF fviia fx PAR TM EC BM PCR t-pa t-pa PAI-1 t-pa III. Aggregációs-koagulációs-antikoagulációs-fibrinolitikus szervomechanizmus, exponenciális kinetika ADP-burst, thrombin-burst, TM-burst, t-pa-burst

IV. Endothel mellett Immobilis plazma frakció Thrombocyta sűrűség nagyobb

koll koll fxi fxia fviii ADAMTS 18 fix fviiia Ca ++ fx fva Plasminogén fii fva Ca ++ fiia fxiii TAFI Plasmin tpa P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx fi PAR fia fxiiia EC BM FIBRINHÁLÓ fiia TM fva, fviiia PCa PCR V. Thrombin központi moduláló szerepe a teljes haemostasisban

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva Plasminogén fii fva Ca ++ fiia fxiii Plasmin tpa P2Y 12 ADP fvii TF fviia fx fi PAR fia fxiiia EC BM FIBRINHÁLÓ t-pa fiia TM fva, fviiia PCa PCR VI. PCa központi moduláló szerepe a hemosztázisban

Aktív haemostaticus Észlelt Indított haemostaticus folyamat Tendencia őrszolgálati tényező haemostaticus noxa eltolódás iránya Thrombocyta Vérzés Adhézió Aggregáció Thrombocyta Gyulladás/hypoxia Extrinsic koagulációs út (TF) Vérzés Adhézió VII-faktor Vérzés Extrinsic koagulációs út Koaguláció XII-faktor Gyulladás/hypoxia Intrinsic koagulációs út XII-faktor Idegen felszín Intrinsic koagulációs út EC Vérzés PAI-1 szintézis Antifibrinolysis ADAMTS-13 Thrombus Thrombocyta-aggregátum szétvágás Antiaggregáció TFPI Thrombus VIIa-, Xa-faktor inaktiválás Antikoaguláció PC Thrombus IIa-, Va-, VIIIa-faktor inaktiválás AT Thrombus Xa-, IXa-faktor inaktiválás EC Thrombus t-pa szintézis Fibrinolysis VII. Patrol funkció

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM VIII. Fibrinogén: Primer haemostasis: aggregációhoz nélkülözhetetlen Szekunder haemostasis: prothromboticus folyamat tárgya, és az alvadékképződés alternatíva nélküli alanya

koll koll fxi fxia fviii 90% fix fx fviiia Ca ++ fva Nincs tartalék! fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM VIII. Fibrinogén: Primer haemostasis: aggregációhoz nélkülözhetetlen Szekunder haemostasis: prothromboticus folyamat tárgya, és az alvadékképződés alternatíva nélküli alanya

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ Vvt. membrán fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM IX. Vörösvérsejtek szerepe: Thrombocyták endothel mellé préselése

koll koll fxi fxia fviii fix fviiia Ca ++ Vvt. membrán fx fva fii fva Ca ++ fiia fxiii P2Y 12 ADP fi fia fxiiia fvii TF fviia fx PAR EC BM IX. Vörösvérsejtek szerepe: Thrombocyták endothel mellé préselése IX-faktor aktiválás facilitálása Thrombocyták aggregációjának fokozása

X. Alvadék: scaffold

Fiziológiás variabilitás 1. Érpályaszakasz endothelfüggése Plazma faktorok: ugyanaz Thrombocyta: ugyanaz Élettani jellegzetességek: különböznek Keringés Thrombogen felület EC függő komponensek: változnak

Fiziológiás variabilitás 1. Érpályaszakasz endothelfüggése Véralvadás integrált modellje: EC függő lokális szabályozás Normálisan mindenhol egyensúly van, de másképp

Fiziológiás variabilitás 2. Gyermekkori sajátságok Klinikai következmények Az átrendeződött hangsúlyok ellenére a csecsemőkori haemostasis önmagában kiegyensúlyozott: Önmagukban kiegyensúlyozott aggregációs-antiaggregációs folyamatok Párhuzamosan csökkent koagulációs és fibrinolytikus aktivitás Developmental mismatch: ha az önmagában kiegyensúlyozott rendszert vérzés, műtét, betegség miatt felnőttkori transzfúziós készítményekkel kezelünk, pl. a hiperaktív /UL-l rendelkező újszülöttnek (természetesen) felnőtt donortól származó thrombocyta szuszpenziót adunk Sola-Visner, M. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2012, 2012, 506-11.

Fiziológiás variabilitás 3. Időskori sajátságok Aggregációs, koagulációs, antifibrinolyticus túlsúly alakul ki Franchini, M. Crit Rev Oncol Hematol, 2006, 60, 144-51. Kasjanovova, D. Mech Ageing Dev, 1986, 37, 175-82. Mehta, J. J Am Coll Cardiol, 1987, 9, 263-8. Asplund-Carlson, A Diabetologia, 1993, 36, 817-25. Bastard, J. P. Diabetes Metab Res Rev, 2000, 16, 192-201. Meigs, J. B. JAMA, 2000, 283, 221-8. Landin, K. Metabolism, 1990, 39, 1044-8. Yamamoto, K. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99, 890-5. Cesari, M. Cardiovasc Ther, 2010, 28, e72-91. Hozzájárul az atherosclerosis, trombózis, pulmonális embólia korral növekvő incidenciájához Cohen HJ. Am J Med 2003; 114:180-187. McDermott MM. Circulation 107; 3191-3198.

Fiziológiás variabilitás 4. Hormonális sajátságok Az endometriális haemostasis változása a mentruációs ciklus során Napok 1 7 14 21 28 Hormonális szakasz Folliculáris szakasz Luteális szakasz Jellemző ovariális hormon-növekedés Ösztrogén Progeszteron Endometrium Menstruáció Proliferatív szak Szekréciós szak Endometrium haemostasis TF TF PAI-1 t-pa Lockwood, C. J. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76, 231-6. Lockwood, C. J Menopause, 2011, 18, 408-11. Lockwood, C. J. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184, 798-804; discussion 804-5. Krikun, G., Lockwood, C. J. J Soc Gynecol Investig, 2002, 9, 329-34. Papp, C., Schatz, F., Krikun, G., et al. Early Pregnancy, 2000, 4, 230-9. Casslen, B., Astedt, B. Acta Obstet Gynecol Scand, 1981, 60, 55-8. Christiaens, G. C. Br J Obstet Gynaecol, 1980, 87, 425-39.00

Fiziológiás variabilitás 5. Haemostasis terhességben Terhességben harmadik trimeszterre fokozatosan prothrombotikus állapot alakul ki Boda, Z. Orv Hetil, 1998, 139, 3113-6. Koagulációs és antifibrinolyticus tényezők dominálnak Cél: a szüléssel járó anyai vérzés csökkentése Bremme, K. A. Best Pract Res Clin Haematol, 2003, 16, 153-68. O'Riordan, M. N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2003, 17, 385-96.

Fiziológiás variabilitás 5. Haemostasis terhességben Terhességben harmadik trimeszterre fokozatosan prothrombotikus állapot alakul ki Boda, Z. Orv Hetil, 1998, 139, 3113-6. Koagulációs és antifibrinolyticus tényezők dominálnak Cél: a szüléssel járó anyai vérzés csökkentése

Fiziológiás variabilitás 5. Haemostasis terhességben Aggregáció-antiaggregáció: önmagában kiegyensúlyozott a thrombocyták száma csökken destrukció és hígulás miatt Boehlen, F. Obstet Gynecol, 2000, 95, 29-33. de a szintje a harmadik trimester végére megduplázódik Castaman, G. Mediterr J Hematol Infect Dis, 2013, 5, e2013052. Koagulációs-antikoagulációs: koagulációs túlsúly: A VII-faktor tízszeresére, a fibrinogén kétszeresére nő Bremme, K. A. Best Pract Res Clin Haematol, 2003, 16, 153-68. Az antikoagulációs PC szintje enyhén nő, a -é csökken Kjellberg, U. Thromb Haemost, 1999, 81, 527-31. Fibrinolysis-antifibrinolysis: antifibrinolitikus túlsúly: t-pa expresszió lecsökken, de a szülés után 1 órával már helyreáll O'Riordan, M. N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2003, 17, 385-96. PAI-1 a harmadik trimester végére 3x értékre nő, a csak terhességre jellemző PAI-2 szintézise is jelentős, ez a szülés után még napokig magas Thornton, P. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2010, 24, 339-52.

Patofiziológiás heterogenitás, akut eltolódások Életveszélyes perioperatív vérzések Definíció Nagytömegű, masszív vérzés (MV) teljes vértérfogat 24 óra alatti-, a vértérfogat felének 3 óra alatti elvesztését jelenti 20 percen át, 1,5 ml/perc/kg vérzés Martinowitz U. J Thromb Haemost 2005; 3:640-648. Nagytömegű, masszív transzfúzió (MT) teljes vértérfogat 24 óra alatti kicserélése, pótlása Holcomb JB. Ann Surg 2008; 248:447-458.

MV-MT-hoz kapcsolódó perioperatív coagulopathia: 1) Kórélettani heterogenitás 1. Aggregációs-antiaggregációs, procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolyticusantifibrinolyticus komponensek Vesztése, felhasználódása, hígulása 2. Homeosztazis változások 3. Alacsony haemoglobin 4. A fibrinolysis erősödik t-pa a stressz hatásra az endothel sejtből kikerül PAI-1 a hígulás és thrombocyta vesztés miatt csökken Aucar JA. Shock 2003; 19:404-407. Ungerstedt JS. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18. Xavier RG. Thromb Haemost 2007; 98:1266-1275. Allen GA. J Thromb Haemost 2004; 2:402-413. Quaknine-Orlando B. Anesthesiology 1999; 90:1454-1461. Emeis JJ. Ann N Y Acad Sci 1992; 667:249-258. Margaglione M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:562-567. Az α 2 -antiplasmin szint csökken, ezért a szabad plasmin inaktiválása elmarad Bolliger D. Br J Anaesth 2010; 104:318-325.

5. Stressz hatására prothombotikus folyamatok is nőnek az endothel sejtekből és thromboplastin-, a lépből, tüdőből thrombocyták kerülnek a vérbe Grant PJ. Blood Coagul Fibrinolysis 1990; 1:299-306. Reed RL, 2nd. Ann Surg 1986; 203:40-48. 6. A thrombin generáció nem feltétlen zuhan le a masszív vérzés kezdeti szakaszában, a prothrombin fragment 1-2 szintje súlyos traumás esetekben az ISS súlyosságával arányosan nő Brohi K. J Trauma 2008; 64:1211-1217. 7. Antithrombin szint hígulás miatt csökken súlyos vérzés során Bolliger D. Br J Anaesth 2010; 104:318-325.

2) Időbeli heterogenitás Az aggregációs-antiaggregációs, procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolitikusantifbrinolitikus folyamatok nem egyszerre érik el kritikus szintjüket, pl. leghamarabb a fibrinogen csökken Hiippala ST. Anesth Analg 1995; 81:360-365. Thrombózis Alvadás Vérzés Súlyos vérzés Intraoperatív szakasz Közvetlen posztoperatív szakasz Posztoperatív szakasz Lawson JH. Semin Hematol 2004; S1: 55-64.

3) Térbeli heterogenitás A dilúció miatt Gyenge alvadék (különösen fibrinogén hiány esetén) Mosesson MW. Thromb Haemost 2007; 98: 105-108. Wettstein P. Anesth Analg 2004; 99: 1564-1569. Az antikoaguláns faktorok (TFPI, PC,, TM) is kihígulnak, Erőteljes prokoaguláns kezelés Brohi K. Ann Surg 2007;245:812 8. Sniecinski RM. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19:178 9. Távol thrombosis készség nő

A haemostasis olyan, mint az aneszteziológia: Önálló rendszer, de képesnek kell tudni megfelelnie helyi sajátságoknak is Azonnali, mindent felülíró életmentő feladatai vannak, de hosszú távon, eseménytelenül is működik Heterogenitást mutat, mégis egy srófra jár Abszolút nélkülözhetetlen, mégis kicsit kevesebb gyakorlati klinikai figyelmet kap más szervrendszerekhez képest És nagyon szép