Haemostasis (vérzéscsillapodás)

Átírás

1 Haemostasis (vérzéscsillapodás) Tanulási segédlet Komponensei: Érfal Thrombocyta (vérlemezke) Vérplazma fehérjéi Véralvadék képződését elősegítő és azt gátló folyamatok egyensúlya! prokoaguláns reakciók antikoaguláns reakciók

2 Blood can change the course of history Lannoy, Hermans 2010 Haemopilia Vérzékenység (haemophilia) Viktória királynő ( ) és családja Haemarthros

3 Pluripotens őssejt (myeloid sejtvonal) Megakaryocyta Colony Forming Unit-Megakaryocytes thrombopoietin Thrombocyta thrombocyták vörös csontvelő Megakaryocyta thrombopoietin vér Thrombocyta Thrombopoietin (máj, vese) Kelemen Endre 1958

4 THROMBOCYTA Szám: /μl vér Méret: 1-3 μm Élettartam: kb. 5-8 nap Nincs: sejtmag Van: membrán adhéziós glikoproteinek (integrin) kontraktilis elemek mitokondriumok glikogén citoplazmatikus granulumok (denz granulumok, α-granulumok, lysosomák)

5 Thrombocyta szerkezete sötét (denz) granulumok (ADP, szerotonin, adrenalin) elektrondenz tubulus (Ca 2+ raktár) Kontraktilis elemek (aktin, miozin) sejtmembrán Sejtfelszínnel közlekedő csatorna rendszer (gyors kommunikáció a környezettel) lysosoma glikogén α-granulum (alvadási faktorok, von Willebrand faktor, platelet-derived growth factor, α2-antiplazmin, thrombospondin) mitokondrium adhéziós glikoproteinek, receptorok

6 Haemostasis (vérzéscsillapodás) Elsődleges (primer) haemostasis: 1. Érreakció (vazokonstrikció) 2. Thrombocytadugó kialakulása FEHÉR thrombus Másodlagos (szekunder) haemostasis: Véralvadás VÖRÖS thrombus érfal sérülése Fertőzéssel szembeni védekezés folyamatai Helyreállító folyamatok (ér rekanalizációja) vazokonstrikció FEHÉR thrombus VÖRÖS thrombus

7 Elsődleges (primer) haemostasis Vazokonstrikció véráramlás helyi lassítása 1) Érfal simaizom kontrakció: - vazomotor idegek aktiválódása - aktivált thrombocytákból lokálisan felszabaduló érszűkítő anyagok (tromboxán A 2, szerotonin, adrenalin) 2) szövetek közé áramló vér okozta érfal kompresszió roncsolt rugalmas rostok szerepe (sérülés iránya!) Az érlumen szűkülése átmeneti, csak rövid ideig biztosít vérzéscsillapodást.

8 Thrombocyta dugó kialakulásának lépései: 1. Thrombocyták adhéziója a sérült érfalhoz -Hydrodinamikai margináció -Thrombocyták kitapadása a sérült érfalhoz Érfal endothelium thrombociták Kollagén von Willebrand faktor (glycoprotein) Sérült endothel (thrombociták)

9 Thrombocyta dugó kialakulásának lépései: 1. Thrombocyták adhéziója a sérült érfalhoz 2. Thrombocyták aktiválódása -Szignáltranszdukció -Sejtszerkezet átrendeződése -Granulumok exocitózisa nyugalmi állapot aktivált állapot

10 AKTIVÁLT THROMBOCYTA tromboxán A 2 (TXA 2) ADP szerotonin adrenalin ÉP ENDOTHEL kollagén TXA 2 trombin [Ca 2+ ] camp prosztaciklin camp, cgmp nitrogénmonoxid Ca-ATPase cgmp Ca 2+ THROMBOCYTA

11 Thrombocyta dugó kialakulásának lépései: 1. Thrombocyták adhéziója a sérült érfalhoz 2. Thrombocyták aktiválódása 3. Thrombocyták aggregációja érfal endothel thrombocyták Aggregálódott thrombocyták membránja összeolvad: irreverzibilis aggregáció (Thrombospondin szerepe) von Willebrand-faktor Acetilszalicilsav Klinikai vizsgálata: vérzési idő (Ivy módszer) 3-5 perc Ciklooxigenáz enzim irreverzibilis gátlása thrombocyta aggregáció gátlása

12 Másodlagos (szekunder) haemostasis A véralvadásban szerepet játszó faktorok Faktor Név I Fibrinogén II Prothrombin III Thromboplasztin, szöveti faktor IV Ca ++ V Proakcelerin VI - VII Prokonvertin VIII Antihemofíliás globulin IX Christmas faktor X Stuart-Prower faktor XI Plazma thromboplasztin antecedens XII Hageman faktor XIII Fibrinstabilizáló faktor (Laki-Lóránd faktor) Nagy molekulatömegű kininogén Prekallikrein Thrombocyta foszfolipid véralvadási kaszkád Faktor Faktor a

13 A véralvadás aktiválásában és korlátozásában szereplő fehérjék egy része K-vitamin dependens fehérje! K-vitamin dependens alvadási faktorok - prothrombin (II), VII, IX, X, K-vitamin dependens alvadást korlátozó faktorok - Protein-C A K-vitamin a faktorok poszttranszlációs módosításához szükséges, a glutaminsav γ-karboxiglutaminsav enzimatikus módosítás kofaktora. A γ- karboxiglutaminsav Ca 2+ -ot köt, ezen keresztül a thrombocyták felületéhez rögzíti a faktort (a reakciót a sérülés helyére lokalizálja). K-vitamin (fillokinon)

14 Szekunder hemosztázis Aktiváció: Az alvadási kaszkád thrombin képződésig tartó szakasza. Koaguláció: Thrombin hatására a fibrinogénből fibrin háló képződik, amit a fibrinstabilizáló faktor (XIIIa) kovalens kötésekkel stabilizál. Retrakció: Az alvadék összehúzódása (thrombociták funkciója), ami a sebszéleket közelíti egymáshoz.

15 Peptidek Tissue Factor Pathway Inhibitor (szöveti faktor út inhibitor) Extrinszik út szöveti faktor szövetsérülés Prekallikrein Intrinszik út idegen felület Fiziológiásan nem jelentős az alvadás megindításában DE! - visszacsatolással erősíti azt -érprotézis, műbillentyű aktiválhatja! -fibrinolízis, sebgyógyulás, immunológiai védelem is aktiválódhat a rendszeren keresztül Integráns membránfehérje (érfal adventitia) Fibrin képződés Fibrinháló

16 A véralvadási kaszkád komplexei VIIa-PPL-Ca 2+ komplex Xa-Va-PPL-Ca 2+ komplex IXa-VIIIa-PPL-Ca 2+ komplex IXa Xa X Ca 2+ VIIIa Thrombocita-foszfolipid

17 stabil kovalens kapcsolatok a glutamin és lizin oldalláncok között Faktor XIIIa - transzglutamináz Fibrinháló kialakulása instabil nem kovalens kapcsolatok

18 RETRAKCIÓ: a VÉRLEPÉNY és a VÉRSAVÓ különválása vérplazma = vérsavó + alvadási faktorok Thrombocyta kontraktilis elemeinek további összehúzódása (aktin/miozin kapcsolódása a fibrin szálakhoz)

19 THROMBIN kulcsszerepe a véralvadásban VÉRLEMEZKÉK XI VIIIa Va FIBRIN XIIIa XIa AKTIVÁLÓDÁS PROTEIN C PROTEIN Ca + mitogén hatás az endothelen és simaizmon limfociták aktiválás

20 A véralvadás korlátozása Thrombin kiiktatása Protein C/Thrombomodulin: Az ép endothel integráns felszíni glikoproteint, thrombomodulint expresszál, ami thrombint köt. A kapcsolódás megváltoztatja a thrombin szubsztrát specificitását, ebben az állapotában nem fibrinogént, hanem protein C-t hasít. Az ennek eredményeként keletkező protein Ca köti és bontja az Va és VIIIa faktorokat. Antithrombin (III)/Heparin: thrombin, IXa, Xa inaktiválása

21 Fibrinolízis a kialakult fibrinháló lebontása α2-antiplazmin (thrombocyta) Fibrinháló Plazminogén gátol Plazmin serkent (proteáz) Oldható hasítási termékek Szöveti plazminogén aktivátor Urokináz típusú plazminogén aktivátor Faktor XIIa, Kallikrein (intrinszik alvadás elindítói!) Streptokináz endothel - plazma -baktérium Plazminogén lizin-kötő régiója a fibrinszál lizin oldalláncaival kapcsolódik, ez konformációváltozást hoz létre a proenzimmolekulán, mely azt plazminogén aktivátorok számára hozzáférhetővé teszi.

22 Véralvadást gátló anyagok: In vivo: Heparin K-vitamin antagonisták Dicumarol, Warfarin Szelektív Faktor Xa gátló (thrombin keletkezésének gátlása) In vitro: Heparin Ca 2+ megkötése Na-oxalát Na-citrát EDTA

23 Véralvadás vizsgálata Prothrombin idő (PT) Extrinsic + közös út mérése kb. 20 sec Prothrombin index (Quick) % Parciális thromboplastin idő (PTT) intrinsic + közös út mérése kb. 45 sec INR (International normalized ratio) 0,8-1,2 ISI ( INR = PT ) test PT normal ISI (International Sensitivity Index)

24 Haemostasis működésének zavarai 1) Érfal eredetű (fokozott kapilláris fragilitás) 2) Thrombocita eredetű spontán keletkező bevérzések a bőrön és a nyálkahártyákon purpura 3) Véralvadás elégtelensége sérülést követően elhúzódik a vérzéscsillapodás, gyakoriak az izületi vérzések. Alvadási faktorok szintézisének genetikai defektusa: VIII Hemophilia A IX Hemophilia B royal disease