Immunológia alapjai 23-24. előadás Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás
Tolerált bőr graftok MHC (H2) azonos egereken
TOLERANCIA & AUTOIMMUNITÁS Toleranciáról beszélünk, ha egy antigénnel szemben az immunrendszer ugyan képes támadó választ elindítani, de ez nem jön létre. Mind a támadó típusú, mind a toleráló immunválasz azonos sejtes és molekuláris mechanizmusokat használ fel, a különbség csak az effektor fázisban van. A tolerancia és a támadó típusú immunválasz egyensúlya nagyon precíz szabályozást igényel, mert mind a az elégtelen immunválasz (fertőzések, daganatok), mind a saját struktúrákat megtámadó (autoimmun megbetegedések) katasztrofális következményekkel járnak.
AUTOREAKTIVITÁS TOLERANCIA Autoimmun betegségek Immundefficiencia
Immuntolerancia több okból is kialakulhat Nincs közvetlen kontaktus az antigénnel Aza embionális áletben, v. közvetlenül a születés utáni találkozás az antigénnel Az antigen extrém magas, v. alacsony koncentrációja esetén Besugárzás, kemoterápiás kezelés, v. más, az immunrendszert kérosító behatások Veleszületett immunhiányos állapotok Szerzett immunhiányos állapotok (pl. HIV/AIDS)
TOLERANCIA - PASSZÍV - AKTÍV AUTOIMMUNITÁS - FIZIOLÓGIÁS - AUTOIMMUN BETEGSÉGEK
Passzív tolerancia Válaszképtelenség: nincs MHC felismerés v. gátolt a limfoid sejtek differenciálódása Antigén által kiváltott tolerancia A szervezet által kiváltott tolerancia
Antigén által kiváltott passzív Kémiai természet Az antigén dózisa tolerancia - kis dózis tolerancia (T sejt mediálta, hosszú távú) - nagy dózis tolerancia (B sejt mediálta, rövid távú) Az antigén bejutásának helye
A szervezet által kiváltott tolerancia Szekvesztrált antigének: - nincs MHC feilsmerés - nincs antigén prezentáció - nincs szisztémás immunválasz Veleszületett v. szerzett immundeficiencia Klonális anergia
T sejtes tolerancia Centrális tolerancia: szelekció a thymusban Perifériás tolerancia A saját antigénekkel történő találkozás elmaradása Az antigén által kiváltott apoptózis A kostimuláció hiánya Blokkoló típusú adhéziós molekulák A regulátor T sejtek hatása
A kostimuláció elmaradása által kiváltott kis dózis tolerancia
Nincs válasz T sejt tolerancia Anergia Anergia Deléció
B sejt tolerancia - Centrális tolerancia - Perifériás tolerancia
Immunologiai Yin-Yang Az IL-12 és a TGFbeta1 citokinek dominanciája alapvetően befolyásolja a SALT és a MALT immunreaktivitásának irányát. Ugyanazon antigénre a SALT-ban celluláris (Th1) immunválasz és IgG termelés, a MALT-ban humorális (Th2 által indukált) immunválasz és IgA termelés alakul ki.
Aktív tolerancia Anti-idiotípus hálózat Anti-idiotípus ellenanyagok termelése T és B sejt receptorok, ill. immunglobulinok ellen Antigén-specifikus gátlás és aktív memória indukció Természetes immunrendszer ( Immunológiai homunculus ) alacsony affinitású IgM természetes autoreaktív ellenanyagok termelése (a CD5+ B sejtek által) γ/δ T sejtek hálózata
Anti-idiotípus hálózat (N. K. Jerne) idiotí pus paratop antigén idiotop T és B sejt szupresszió Aktív memória anti-idiotípus 1 (paratop-specifikus) anti-idiotípus 2 (idiotop-specifikus) Biológiai mimikri (inzulin antiinzulin anti-antiinzulin = inzulin) anti-anti-idiot ípus 1 anti-anti-idiotípus 2 anti-anti-idiot ípus 1 anti-anti-idiotípus 2
Természetes (auto)antitestek Többnyire IgM izotípusú ellenanyagok, amelyek különböző,nagyfokban konzervált saját antigénekkel reagálnak, egészséges egyénekben is kimutathatók. Az antigénnel történő előzetes találkozás nélkül is jelen vannak (pl. embrióban, baktérium-menetes kísérleti állatokban). A természetes ellenanyagok jellegzetesen multireaktívak és nem mennek resztül affinitás érésen. A természetes ellenanyagok számos biológiai funkcióban vesznek részt, szabályozzák az immunválaszt, részt vesznek az immuntolerancia kialakításában, a kórokozók elleni védekezés korai szakaszában, de módosíthatják különböző biomolekulák hatását is.
A természtes autoantitestek által felismert néhány konzervatív saját antigén Hőshock fehérjék Enzimek hsp65, hsp70, hsp90, ubiquitin aldolase, citockrom c, SOD, NAPDH, citrate synthase, topoisomarase I. 2-microglobulin, spectrin, acetylcholin receptor actin, myosin, tubulin, myoglobin, myelin basic protein DNS, histones Sejtmembrán komponensek Citoplazma komponensek Sejtmag komponensek Plazma fehérjék albumin, IgG, transferrin Citokinek, IL-1, TNF, IFN, insulin, hormonok thyreoglobin
AUTOIMMUNITÁS Fiziológiás autoimmunitás: a normál immunreguláció része Patológiás autoimmunitás: a saját struktúrákat támadó immunválasz által kiváltott betegséeg, melyekre a folyamatos szövet/szerv károsodás a jellemző
Az autoimmun betegségek a populáció 5-7%-át érintik!
Az autoimmunitás patomechanizmusa Gyulladás és szövetelhalás - Sejtes komponensek: (T sejtek CD8 és Th1, NK, Mf, DC, Ne, Eo, Ba, Mc) - Humorális komponensek: (Ig+complement, ADCC, cytokinek, kemokinek, szöveti hormonok és mediátorok)
Az autoimmunitás multifaktoriális mechanizmusa A bio-regulácó külső és belső okok által kiváltott - általános katasztrófája - Autoimmun steady state (dinamikus egyensúly a saját struktúrák toleranciája és az autoimmunitás között) - A fertőzések szerepe (molekuláris mimikri v. a természetes (auto)antitest hálózat elégtelensége)
Autoimmun steady state Saját struktúrákat támadó, szövetkárosodással járó immunválasz Aktív tolerancia és szövet regeneráció
Kórokozó és humán antigének Human cytomegalovirus IE2 HLA-DR molekula Poliovirus VP2 Acetylcholin receptor Papilloma virus E2 Inzulin receptor Klebsiella pneumoniae nitrogenz enzym HLA-B27 molecula Adenovirus 12 E1B Alfa-gliadin HIV p24 Humán IgG Measles virus P3 Myelin bázikus protein Peptid szekvecia 79 60 70 176 76 66 186 70 384 206 160 466 31 61 Átfedő szekvenciák PDPLGRPDED VTELGRPDAE STTKESRGTT TVIKESRGTK SLHLESLKDS VYGLESLKDL SRQTDREDE KAQTDREDL LRRGMFRPSQCN LGQGSFRPSQQN GVETTTPS GVETTTPS EISDNLGQE EISFKLGQE
Az autoimmun betegségek kórokai Antigén által kiváltott autoimmunitás Az immunredszer szabályozási hibája (hibás limfocita szelekció és differenciálódfás) A genetikai háttér szerepe
Antigén indukálta autoimmunitás - Szekvesztrált antigének felszabadulása - Saját antigének strukturális módosulása - A szöveti APC-ek által kiváltott fokozott kostimuláció (pl. paraneoplasticus syndróma)
A saját struktúrák toleranciájának meghibásodása A limfociták hibás szelekciója Az anergiás autoreaktív klónok poliklonális aktivációja A saját struktúrákkal keresztreagáló külső antigének által kiváltott stimuláció (molekuláris mimikri)
Pajzsmirigy Graves-kór Hashimoto thyreoiditis DR3 DR5 3.7 3.2 TSH receptor Tiroid mikroszóma peroxidáz, tiroglobulin Hasnyálmirigy IDDM DR4/ DR3 DQB 0302 20 100 Β-sziget-sejtek GAD, HSP60, junb, inzulin, pre/pro inzulin Idegrendszer Sclerosis multiplex Myasthenia gravis DR2 DR3 4.8 2.5 Agy fehérállomány, MBP, PLP, MOG, MAG Perifériás idegrostharántcsikoltizom Acetilkoloin receptor Szív: rheumás láz Vér: AHA, thrombocytopenia DR3, DR4 S. Β-haemoliticus M/miozin Vvs gp Thrombocyta gp
SLE Sjögren syndroma Rheumatoid arthritis (RA) DR3/ DR2 DR4 DR1 5.8 Vese, savós hártyák ds/ssdns, Sm-IC, SSA, SSB Exocrin mirigyek, nyálmirigy, máj, vese, agy, pajzsmirigy, szív, tüdő, bél, vese 4.2 Izületi kötőszövet, II kollagén, IgG RF Spondyloarthritis (SPA) Reiter-kór B27 B27 90 33 Gerincoszlop Clamydia, Yersinia Salmonella/Shigella arthritis B27 20.7