Az enoxaparin és a Na-heparin terápia hatékonyságának összehasonlítása medence és trochantertáji töréseknél *

Átírás

1 A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Balesetsebészeti és Kézsebészeti Klinika közleménye Az enoxaparin és a Na-heparin terápia hatékonyságának összehasonlítása medence és trochantertáji töréseknél * DR. NAUMOV ISTVÁN, DR. NYÁRÁDY JÓZSEF, DR. FARKAS GÁBOR, DR. VÁMHIDY LÁSZLÓ, DR. BUKOVECZ TIBOR, DR. WIEGAND NORBERT Érkezett: október 1. ÖSSZEFOGLALÁS A szerzõk két periódusban vizsgálták a thrombembóliás szövõdmények arányát az akut medence és trochantertáji sérülteknél. Mindkét periódusban azonos beteganyagot, beteget vontak be a vizsgálatokba. A vizsgálat célja az volt, hogy, vajon a Na-heparin, vagy egy kis molekula tömegû heparin (enoxaparin) hatásosabb-e a thrombembóliás szövõdmények kivédésében. Tanulmányukban vizsgálták, elemezték az egyéb tényezõket is, mely a thrombembóliás szövõdmények számának csökkenéséhez vezetett. Az elsõ periódusban, 19%, 13%, 9%-ban, míg a második idõszakban 8%, 2%, 1%-ban alakult a mélyvénás thrombózis (DVT), a pulmonális embólia és az ezekbõl következõ halálozások elõfordulása. Megállapítják, hogy a korábban alkalmazott thrombózis prophylaxis, a Naheparin és a korábbi mûtéti módszerek, kevésbé hatásosak, mint az új komplex thrombembóliás terápia, mely magában foglalja a korszerû prolongáltan, 6 hétig adott kis molekula tömegû heparint (Clexane), a korai, gyors, szövetkímélõ és azonnali terhelés stabilitást adó mûtéti módszereket, melyek lehetõvé teszik a korai mobilizálást. Ezen kívül a mechanikai védelmi megoldásokat is tartalmazza. Ezzel a komplex protokollal lehet felvenni a harcot a rettegett thrombembóliás szövõdményekkel szemben. Kulcsszavak: Thromboembolia Megelõzés; Antikoagulánsok; Enoxaparin; Heparin; Medencesérülés - Komplikáció; Csípõtáji törések Komplikáció; Posztoperatív komplikációk Megelõzés; Összehasonlító tanulmány; I. Naumov, J. Nyárády, G. Farkas, L. Vámhidy, T. Bukovecz, N. Wiegand: Comparison of enoxaparin and Na-heparin effectiveness in the cases of acute pelvic and pertrochanteric fractures. The authors evaluated the role of thromboembolic complications in 2 periods in the cases of pelvic and pertrochanteric fractures. There were patients including in both periods. The aim of this study was to determine whether the Na-heparin or the low molecular weight heparin (enoxaparin) was more effective to prevent thropmboembolic complications. Other causes were evaluated as well being possibly decreasing factors in thromboembolic complications. In the first period 19%, 13%, 9%, in the second one 8%, 2%, l% was the rate of DVT, pulmonary embolism and consequent death. They declare the less effectiveness of Na-heparin and the problem with old surgical technique in the previous period, contrary to the more effective new, complex thrombosis prophylaxis, prolonged (6 weeks) low molecular weight heparin (Clexane) and clean and careful surgical technique to allow early mobilisation. Mechanical prophylaxis possibilities are mentioned as well. This complex protocol is the key of success in thrombosis prophylaxis. Key words: Thromboembolism Prevention and control; Anticoagulants; Enoxaparin; Heparin; Pelvic bones Injuries; Femoral neck fractures Complications; Postoperative complications Prevention and control; Comparative study; * A tanulmány az OTKA T és a T számú pályázatainak támogatásával készült. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

2 BEVEZETÉS A posztoperatív vénás thrombembóliás szövõdmények a traumatológiában is jelentõs veszélynek teszik ki a betegeket. Manapság is igen gyakori az alsóvégtagi mélyvénás trombózis, illetve gyakori halálok a posztoperatív tüdõembólia a traumatológiai mûtétek után. Jól ismert az a tény, hogy a fenti szövõdmények jelentkezési ideje kettõs, egyrészt még a kórházban tartózkodás ideje alatt a 3-5. posztoperatív napon, másrészt, már otthon a nap körül jelentkezik. Ez a fokozott alvadékonyság, rizikószak, akár 5-6 hétig is fennállhat (2, 6, 28). Ennek kivédése jelenleg csak többsíkú, komplex terápia által valósítható meg. A traumatológiában ez a komplexitás különösen igaz, hisz igen speciális beteganyaggal dolgozunk és az sem elfelejthetõ, hogy eseteink nagy része akut. A Virchow által leírt triász alapján, betegeinknél mindhárom kiváltó ok a sérülés idõpontjától már létezik. Minden sérülés kapcsán fellépõ vérzés megváltoztatja a vér összetételét, megváltoznak a haemodinamikai paraméterek és természetesen az erek endothelje direkt sérül. Így, az ellátás helyére beérkezõ traumát szenvedett betegeknél tulajdonképpen már elkezdõdött a trombózis. Az igazi prevenció az lenne, ha a sérültek még a baleset bekövetkezte elõtt kapnának valamilyen antikoaguláns gyógyszert, ez azonban a lehetetlen feladatok közé tartozik. Azok a betegek, akik valamilyen ok miatt tartós antikoaguláns terápiában részesülnek, például Syncumar, sincsenek kiváltságos helyzetben, hisz a csökkent alvadási paraméterek, a végleges ellátásukat késleltethetik. Ebbõl is látszik, hogy a traumatológiai ellátás kapcsán, az esszenciális értékû trombózis prophylaxis igen bonyolult, összetett feladat. Felmérésünket a leggyakoribb sérülésfájta, a pertrochanter femur törés és a legsúlyosabb sérülésfajta, a medencetörés vonatkozásában végeztük el. ANYAG ÉS MÓDSZER Klinikánkon két periódusban vizsgáltuk a medence és trochantertáji sérülések kapcsán létrejött trombembóliás szövõdményeket. Az elsõ periódusban, közötti idõszakban a trombózis prophylaxis Na-heparinnal történt, melyet a betegek kórházi tartózkodásuk idején napi 3 x 5000 E dózisban kaptak. A második periódusban, közötti idõszakban a napi egyszeri 40 mg Clexane-t alkalmaztuk. Mindkét idõszakban azonos számú és nemû beteget vizsgáltunk. Átlagéletkoruk is azonos volt. I. táblázat. A sérülések fajtáit az 1. ábrán összegeztük. Az egyes sérülés fajták azonos számban szerepeltek tanulmányunkban. A trochantertáji törések esetében az AO, a medencetöréseknél a Tile beosztást alkalmaztuk. A részletes törés beosztásokat a II. táblázatban tüntettük fel. Minden beteget meg- 1. ábra Törésfajták 208 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

3 I. táblázat. Demográfiai és betegadatok I. periódus ( ) II. periódus ( ) Betegszám: Nem:... Nõ... Nõ Átlagéletkor: (év) Medence... 38,5 /24-54/... 35,9 /19-46/ Trochanter... 71,5 /49-89/...74, 2 /45-101/ Átlagos ápolási idõ (nap) Medence... 19,6 /14-42/... 12,2 /9-34/ Trochanter... 17,5 /12-31/... 7,2 /3-19/ Sérülés és a mûtét között eltelt idõ (nap) Medence... 6,8 /4-12/... 1,8 /0-5/ Trochanter...4,2 /1-11/... 0,9 /0-6/ II. táblázat. Törésbeosztás I. periódus ( ) II. periódus ( ) Medence törések (Tile beosztás) B C C Pertrochanter törések (AO beosztás) A A A III. táblázat. Mûtétek fajtái I. periódus ( ) II. periódus ( ) Ender szegezés Szögletlemez OS Gammaszegezés Lemez OS Percután csavar OS operáltunk. Az elvégzett mûtétek fajtáit a III. táblázatban ábrázoltuk. Az elsõ periódusban a trochantertáji törések kezelésében az akkor bevált és elfogadott Ender szegezés játszotta a fõszerepet. A második periódusban a trochantertáji törések megoldásában az egyeduralkodó a gammaszegezés volt. A medence törések viszonylatában, az elsõ idõszakban a nyílt feltárásos, véres repozíciókat és a belsõ lemezes rögzítéseket végeztük, míg a második terminusban elsõsorban a fedett repozíciókat és a percutan csavarozásokat favorizáltuk. Az eltérés a két vizsgált idõszak tartama között, a mûtét típusai, valamint a mûtétre kerülés idejében és a kórházban tartózkodás idejében volt. A vizsgálati periódusok idõtartam eltérése abból adódott, hogy feltétlenül azonos számú, sérülés fajtájú és nemû beteget szerettünk volna bevonni a vizsgálatba, így az elsõ periódusban több idõ alatt sikerült csak a bete- Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

4 IV. táblázat. Antikoaguláns protokollok I. periódus ( ) II. periódus ( ) Na-heparin Clexane Antikoaguláns terápia kezdete Kórházba kerülés napjától Kórházba kerülés napjától Befejezése Hazabocsátáskor Otthoni antikoaguláns terápia SP 54, szalicilátok, stb.??? Prolongált adás 6 hétig!!! Syncumar!!! geket bevonni. A lényeges eltérés a mûtéti megoldásokban adódott, de ez természetes is, hiszen a két vizsgált periódus között jelentõs minõségi fejlõdés állt be a traumatológiai ellátásban, elõtérbe kerültek a minimál invazív percutan módszerek, illetve teret kapott az abszolút terhelés stabilitást adó gammaszegezés. A sérülés és a definitív mûtét közötti idõszak is jelentõsen csökkent. Az antikoaguláns protokoll a két idõszakban a következõképpen alakult. Az elsõ periódusban a beteg, a beérkezés napjától 3x5000 E Na-heparin injekciót kapott, minden nap subcutan a bentfekvés idõtartama alatt. Az igazi nagy problémát az otthoni szak jelentette, ugyanis a megkezdett nem frakcionált heparin terápiát otthoni körülmények között nem lehetett folytatni, ezért valamilyen orális gyógyszert adtunk a továbbiakban. Azok a betegek, akik, Syncumar szedõk voltak már a sérülés elõtt is, igazából itt élveztek elõnyt. Ezeknél a betegnél nagy valószínûséggel nem kellett számolni a késõi thrombembóliás szövõdmények kialakulásával. Azoknál a betegeknél, akik viszont nem részesültek Syncumar terápiában, maradtak az egyéb, nem megbízható gyógyszereknél, mint az SP 54, a szalicilátok, Venoruton stb. A második periódusban, már rendelkezésünkre állt több fajta kis molekula tömegû heparin is. Klinikánkon a Clexane (enoxaparin) LMW heparint alkalmaztuk. A betegek az elsõ subcután injekciót felvételük napján kapták meg, nagy százalékban még a mûtét elõtt. Ezt követõen naponta egyszer 40 mg. sc. Clexane-t kaptak, egészen a hazabocsátás napjáig. Az igazi változás a megelõzõ periódushoz képest ezután következett. Minden beteg a sérüléstõl számított hat hétig otthonában is kapott Clexane-t. IV. táblázat. Minden betegnél preoperatív és posztoperatív is ellenõriztük a labor paramétereket (vérkép, ionok, májfunkciós paraméterek, vérzés-alvadási idõ thrombin idõ, PTI, PTR stb.). Mechanikus thromboprohylaxisként mindkét alsóvégtagra felhelyezett rugalmas pólyát alkalmaztunk. A mûtét elõtti idõszakban, míg a betegeknél extenziós kezelés zajlott, az érintett végtag izometriás izomgyakorlatai, a mûtét utáni szakban passzív és lehetõleg minél elõbbi aktív gyógytornát vezettünk be. Ennek kivitelezése, csak a mozgás és még inkább a terhelés stabil osteosynthesisek eseteiben valósulhatott meg teljesen. EREDMÉNYEK Vizsgálatunk alapvetõ célja a két periódusban, a két különbözõ antikoaguláns terápia hatékonyságának összehasonlítása. Mindkét idõszakban vizsgáltuk a klinikán bekövetkezett thrombembóliás szövõdmények, a mélyvénás trombózis, a pulmonális embólia és a következményes halálok bekövetkezésének elõfordulási arányait. Betegeinknél a thrombembóliás szövõdmények meglétét, vagy nem meglétét a hazabo- 210 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

5 csátáskor, illetve a hatodik héten vizsgáltuk. Csak a klinikailag manifeszt és valamilyen vizsgáló eljárással igazolt thrombembóliás szövõdményeket vettük figyelembe. A mélyvénás thrombózist, részben fizikális vizsgálattal, de fõleg a noninvazív doppler vizsgálattal igazoltuk. A pulmonális embólia gyanújakor a diagnosztikus sor a fizikális tünetek észlelése mellett, a mellkas röntgenfelvételre, de fõleg a perfúziós tüdõszcintigrafiára alapult. A CT-vizsgálat csak a második periódusban vált rutinszerûvé, akárcsak a D-dimer teszt. Végezetül vizsgáltuk a thrombembóliás szövõdmények kialakulása miatt bekövetkezett elhalálozási arányt is. Elemzéseinket, részben külön-külön is elvégeztük a medence és a pertrochanter töréseknél, részben tanulmányoztuk a klinikai és az otthoni szakban a thrombembóliás szövõdmények elõfordulását. Mindezek alapján megállapítottuk, hogy a kórházi bennfekvés alatti mind a medencetöréseknél, mind a pertrochanter töréseknél az I. periódusban lényegesen több thrombembóliás szövõdményt észleltünk (2, 3. ábra). 2. ábra A medencetörések tromboembóliás szövõdményei (Klinikai szak) 3. ábra A pertrochater törés tromboembóliás szövõdményei (Klinikai szak) Még markánsabb eltéréseket tapasztaltunk az otthoni, ambuláns szakban, ahol is szinte már,,riasztóvá vált az eltérés (4, 5. ábra). Ha az összesített thrombembóliás szövõdmény arányokat szemléljük, észrevehetõ, hogy, nem csak az egyes törésfajták tekintetében látható a posztoperatív mélyvénás thrombózis, a pulmonális embolizáció és a halálozás jelentõs csökkenése, de az együttes, összesített betegségcsoportok tekintetében is. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

6 A két periódust ez alapján összehasonlítva, kitûnik, hogy az I. periódusban a mélyvénás thrombózisok 19%-ban, a pulmonáris embóliák 13%-ban fordultak elõ. Az ezekbõl a szövõdményekbõl bekövetkezett halálozás 9% volt. A II. periódusban a fenti adatok: %-ra csökkentek (6. ábra). A fenti adatokat elemezve, arra a megállapításra jutottunk, hogy a thrombembóliás szövõdmények drasztikus csökkenésében több tényezõ is szerepet játszott. Az elsõ és legszembetûnõbb tényezõ a gyógyszeres trombózis elleni védelemben levõ különbségek, Na-heparin versus LMWH. A második, az adott gyógyszer adásának idõtartama, Na-heparint csak a klinikai szakban kaptak a betegek, míg a Clexant prolongálva 6 hétig. A harmadik tényezõ a sérülés és a mûtét közötti idõ csökkenése. Ez által lerövidült az az idõ, mikor a beteg ágynyugalomra, extenziós kezelésre kényszerült, mikor is igen korlátozottá vált az egyéb, például mechanikai thrombózis prophylaxis. A negyedik tényezõ, amit ezidáig nem kellõképpen hangsúlyoztak, maga a mûtét volt. A korszerû, minimálisan invazív, kevés szövet roncsolással járó, azonban azonnali terhelés stabilitást adó mûtéti megoldások biztosították a betegek számára a posztoperatív 1-2. napon a felkelést, a mobilizálást, az aktív és passzív gyógytorna megkezdését. Mindezek a tényezõk együttesen adják azt az eredményt, hogy a medence és pertrochanter törések után a fenti komplex antithrombotikus terápia segítségével jelentõsen lehetett csökkenteni a mélyvénás trombózis, a pulmonáris embólia elõfordulását, a következményes halálozással együtt. 4. ábra A medencetörések tromboembóliás szövõdményei (6 hetes kontroll) 5. ábra A pertrochater törés tromboembóliás szövõdményei (6 hetes kontroll) 212 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

7 6. ábra Összesített tromboembóliás szövõdmények MEGBESZÉLÉS A posztoperatív thromboembóliás szövõdmény még manapság is az egyik legsúlyosabb szövõdmény az operatív szakmákban. Ennek csökkentésére, kivédésére, rendelkezésünkre állnak különféle antikoaguláns gyógyszerek, frakcionált és nem frakcionált heparinok, dextrán, mechanikus védõ rendszerek, intermittáló pumpakezelés, rugalmas pólya, stb. A gyógyszerek hatásosságát már számtalan tanulmány ismertette. A traumatológiában, mint speciális beteganyaggal foglalkozó szakterületen, az ismert eljárások közül nem mindegyik alkalmazható. Az orális antikoagulánssal folytatott megelõzés, mint például a kétlépcsõs warfarin kezelés ismert, de széles körben nem terjedt el (1, 5, 10, 13, 18). A traumatológiában ez a módszer nem is lenne használható, hisz nem tudjuk sem mi, sem a beteg, hogy mikor sérül és ezért a kezdés idõpontja sem behatárolható, ráadásul nehezen, illetve drágán függeszthetõ fel hatásuk, mely a mûtét szempontjából nem lényegtelen. A helyük leginkább a posztoperatív szakban van (5). A többi orális antikuaguláns terápia hatásossága nem egyértelmû, ahogy a dextrán ilyen célú felhasználása is háttérbe szorul az egyéb prevenciókkal szemben (13, 21). Az igazán hatékony, gyógyszeres védelmet a heparinok adják. Mind a preoperatív idõszakban, mind a posztoperatív idõszakban eredményesen használhatók, hatásuk protaminszulfáttal promt felfüggeszthetõ. A nem frakcionált heparinok, bár hatásosak a thrombembóliás szövõdmények megelõzésében, viszont szoros labor kontrollt igényelnek és hosszabb távon adva néhány esetben súlyos mellékhatások is jelentkezhetnek, mint a heparin indukálta thrombocytopénia, osteoporosis (3, 19, 20, 22, 27, 29). A legnagyobb veszélyt azonban a vérzéses szövõdmények jelentik. A frakcionált kis molekula tömegû heparinok a fenti veszélyeket már nem, vagy jóval kisebb mértékben hordozzák magukban. Alkalmazásuk egyszerû, gazdaságos. Hatásosságukat számtalan külföldi és belföldi tanulmányban leírták. Szintén elfogadottá vált a prolongált, legalább 4-6 hétig történõ LMWH-adás, mely hatékony a posztoperatív vénás thrombembóliák kivédésében (2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 23, 24, 25, 26, 28). A fenti tanulmányok, szinte kivétel nélkül az elektív, ortopédiai mûtétek utáni thromboprophylaxissal foglalkoznak. A traumatológia, bár hasonló eszközöket és mûtéti megoldásokat alkalmaz, de a beteganyag nagy része akut beavatkozást igényel, ezért hosszú elõkészítésre nincs idõ és a betegek már eleve, szinte kivétel nélkül a nagy rizikó csoportba tartoznak, nem csak a trombembóliás szövõdmények szempontjából. Traumatológiai beteganyag trombózis profilaxisáról a külföldi és a hazai szakirodalomban is igen kevesen számoltak be. Ezen kevesek közül mindenképpen említésre méltó Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

8 Pini (23), Kelsey (15), Lassen (17), illetve Detre (7) megjelent publikációi. Ezért, úgy gondoljuk, hogy nagy hiányt pótolt a hazai traumatológiai berkekben a Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet folyóiratban, Fröhlich és mtsai. cikke. Végezetül megállapíthatjuk, hogy a traumatológiai betegek trombózis prophylaxisa több egymást feltételezõ pilléren kell, hogy álljon. Elsõdleges a mûtét elõtt, a sérüléstõl számított, legalább 8-12 órával elkezdett kis molekulatömegû heparin adása, melyet a hazabocsátás után is, prolongáltan további 4-6 hétig kell alkalmazni. Fontos a különféle mechanikai védõ rendszerek alkalmazása. Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy a gyógyszeres és mechanikai védelem mellett, magának a mûtétnek is megelõzõ, védõ szerepe van. A mûtétnek gyorsnak, szövetkímélõnek kell lennie és olyan azonnali terhelés stabilitást kell adnia, hogy a beteg akár már másnap is felkelhessen és elkezdje az aktív gyógytornát, járógyakorlatot. Ezzel az ágynyugalomban eltöltött idõt igen drasztikusan lehet csökkenteni, mely által a thrombembóliás szövõdmények, egyik igen fontos rizikó faktorát lehet kivédeni. Megítélésünk szerint csak ezzel a komplex, gyógyszeres, mûtéti, mechanikai trombózis prophylaxissal lehet eredményesen felvenni a harcot a mélyvénás trombózis és pulmonális embolizáció ellen. IRODALOM 1. Amstutz H. C., Friscia D. A., Dorey F., Carney B. T.: Warfarin profilaxis to prevent mortality from pulmonary embolism after total hip replacement. J. Bone Joint Surg A: Bergqvist D., Benoni G., Björgell O., Fredin H., Hedlund U., Nicolas S., et al.: Low-molecular weight heparin (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. New Engl. J. Med : Bick R. L., Frenkel E. P.: Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other side effects of heparin therapy. Clin. Appl. Thromb. Hemost : Blanchard J., Meuwly J. Y., Leyvraz P. F., Miron M. J., Hoffmeyer P., Didier D.: Prevention of deep vein thrombosis after total knee replacement. Randomised comparison between a low molecular weight heparin and mechanical prophylaxis with a foot pump system. J. Bone Joint Surg B: Colwell C. W. Jr., Collis D. K., Paulson R., McCutchen J. W., Bigler G. T., Lutz S., Hardwick M. E.: Comparison of enoxaparin and warfarin for the prevention of venous thromboembolic disease after total hip arthroplasty. Evaluation during hospitalization and three months after discharge. J. Bone Joint Surg A: Dahl O. E., Andreassen G., Aspelin T., Müller C., Mathiensen P., Nyhus S.: Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery. Result of double blind prospectiv randomised, placebo controlled study with deltaparin. Thromb. Haemost : Detre Z.: A vénás thrombosis prophylaxisa traumatológiai betegeken. Érbetegségek, : Fröhlich P., Pénzes I.: Thrombosis prophylaxis. Módszertani levél. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet : Faluhelyi A., Bakó E.: Prolongált thromboprophylaxis a fokozott rizikójú ortopédiai betegeken. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet, Suppl Gonzalez-Fajardo J. A., Arreba E., Castrodeza J., Perez J. L., Fernandez L., Agundez I. et al.: Venographic comparison of subcutaneous low-molecular weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J. Vasc. Surg : Gyetvai A., Tajti L., Fabula J.: Fragminnal szerzett tapasztalataink arthroplasticán átesett ortopédiai beteg prolongált thromboprophylaxisában. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet : Handoll H. H., Farra M. J., McBirnei J., Tytherleigh S. G., Awal K. A., et al.: Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures. Cochrane Database Syst. Rev Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F

9 13. Harris W. H., Salzman E. W., Athanasoulis C., Waltman A. C., Baum S., DeSanctis R.W.: Comparison of warfarin, low molecular weight dextran, aspirin and subcutaneous heparin in prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. J. Bone Joint Surg A: Kakkar V. V., Boeckl O., Boneu B., Bordenave L., Brehm OA., Brucke P.,et al.: Efficacy and safety of a lowmolecular-weight heparin and standard unfractionated heparin for prophylaxis of postoperative venous thromboembolism: European multicenter trial. World J. Surg : Kelsey L. J., Fry D. M., VanderKolk W. E.: Thrombosis risk in the trauma patient. Prevention and treatment. Hematol. Oncol. Clin. North Am : Kustos T., Szabó I., Dávid M.: Fragminnal szerzett tapasztalataink arthroplasticán átesett ortopédiai betegek prolongált profilaxisában. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet : Lassen M. R., Borris L. C.: Prevention in ortopedic surgery and trauma. In: Hull R., Pineo G. (eds): Venous thromboembolism - an evidence -based atlas. Armonk NJ. Futura p. 18. Leclerc J. R., Geerts W. H., Desjardins L.: Prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty a randomised, double blind trial comparing enoxoparin with warfarin. Ann. Intern. Med : Messmore H. L.: Heparin induced thrombocytopenia: Historical rewiev. Clin. Appl. Thromb. Hemost Suppl. 1: Nelson-Piercy C.: Heparin-induced osteoporosis. Scand J Rheumatol Suppl Oertli D., Hess P., Durig M., Laffer U., Fridrich R., Jaeger K., Kaufmann R., Harder F.: Prevention of deep vein thrombosis in patients with hip fractures: low molecular weight heparin versus dextran. World J. Surg : O Toole R. D.: Heparin: adverse reactions. Ann. Intern. Med : Pini M., Tagliaferri A., Manotti C., Lasagni F., Rinaldi E., Dettori A. G.: Low molecular weight heparin (Alfa LHWH) compared with unfractionated heparin in prevention of deep-vein thrombosis after hip fractures. Int. Angiol : Planes A., Samama M. M., Lensing A. W., Büller H. R., Barre J. et al.: Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement, comparison between two low molecular weight heparins, tinzaparin and enoxoparin. Thromb.Heamost : Planes A., Vochelle N., Darmon J., Fagola M., Bellaud M., Huet Y.: Risk of deep venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double blind randomised comparison of enoxoparin versus placebo. Lancet, : Sas G.: A kis molekulatömegû /LMWH/ heparinok klinikai alkalmazásáról. Gyógyszereink, : Shaughnessy S. G., Hirsh J., Bhandari M., Muir J. M., Young E., Weitz J. I.: A histomorphometric evaluation of heparin-induced bone loss after discontinuation of heparin treatment in rats. Blood, : Scurr J.: How long after surgery does risk of thromboembolism persist? Acta Chir. Scand Suppl. 556: Walenga J. M., Bick R. L.: Heparin-induced thrombocytopenia, paradoxical thromboembolism, and other side effects of heparin therapy. Med. Clin. North Am : Dr. Naumov István PTE ÁOK Balesetsebészeti és Kézsebészeti Klinika 7643 Pécs, Ifjúság u. 13. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet F