GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA

Átírás

1 GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA DR. ZELKÓ ROMÁNA EGYETEMI GYÓGYSZERTÁR GYÓGYSZERÜGYI SZERVEZÉSI INTÉZET

2 KORÁBBAN: TÖRZSKÖNYVEZÉS Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a forgalomba hozatal engedélyezés -t használja Noha törzskönyv fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

3 GYÓGYSZERMINŐSÉG: SPECIÁLIS LIMIT Általában: ami még jól előállítható és megveszik Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és a beteg nem bízik benne rátartás! (pl. elszíneződések)

4 A MINŐSÉG KÉT SZEMPONTJA A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP A minőség belegyártása a termékbe - GMP

5 GYÓGYSZER termék + információ (WHO)......és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (forgalomba hozatal engedélyezés)

6 GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja.

7 A MAGYAR HATÓSÁGI SZABÁLYOZÁSI RENDSZER KIALAKULÁSA 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet : a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik 1933: csak a Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért

8 DISTINGUISHED FEDERAL CIVILIAN SERVICE MEDAL IN 1962 TO DR. FRANCIS KELSEY

9 A VONATKOZÓ JOGSZABÁLYOK A Gyógyszertörvény 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

10 AZ EURÓPAI UNIÓ GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALÁÉRT FELELŐS HATÓSÁGA EMA (European Medicines Agency) Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use ) Gyógyszerügyi Bizottság

11 A gyógyszerek minőségének szabályozása Jogszabályok EU Mo. regulációk, direktívák, döntések törvények, rendeletek Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.) Gyógyszerengedélyező EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,ctd Gyártásellenőrző Nemzeti és EDQM inspektorátusok Gyógyszerkönyvi Eur. Tanács Közeg. Biz. Ph.Eur. Bizottság Ph. Eur. 8. OGYÉI irányelvek és tájékoztatások OGYÉI Inspektorátus Minisztérium OGYÉI MGyB Ph.Hg. VII. és VIII.

12 MI KAP FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYT? Gyógyszerkészítmény! Gyógyszeranyag az (ható- és segéd-anyagok) EU-ban önmagukban nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát Megfelelőségi tanúsítványt, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket pl. a WHO törzskönyvezi a hatóanyagokat is ( pre-kvalifikáció )

13 MI TÖRTÉNIK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉS SORÁN? Termékbesorolás ez gyógyszer? Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak szerződés a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

14 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK TÍPUSAI Kétféleképpen osztályozható 1. Véglegességük szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 2. Az eljárás kezdeményezője szerint

15 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK TÍPUSAI

16 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉSI ELJÁRÁS LÉPÉSEI A kérelem benyújtása Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató Forg. hozatal utáni felügyelet

17 A BEADVÁNY FELÉPÍTÉSE Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés) Beadvány összefoglalása Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia) Klinikai vizsgálatok

18 AZ ÉRTÉKELŐ JELENTÉS... Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg! Ma: Összefoglaló

19 AZ EGT GYÓGYSZER-ENGEDÉLYEZÉSE Centralizált Decentralizált (DCP) Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) Nemzeti eljárás

20 CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli Szakmai határidő +Rövid adm. felszólalás Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng.!

21 CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Kötelező: biotechnológiai hatóanyagok új hatóanyag HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere nagytechnikájú szer új, fontos indikáció vérkészítmények

22 CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Egy beadvány az EMA-hoz CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból) 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést Tagállam: felszólalási idő A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EUban tilos!

23 DECENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező Referencia -gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és Érintett gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a második körben nyújtják be

24 DECENTRALIZÁLT ELJÁRÁS: ÚJ GYÓGYSZERRE A referencia-tagállamban benyújtják Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) gyorsított elismerését (90 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés

25 KÖLCSÖNÖS ELISMERÉS VALAHOL MÁR BEJEGYZETT GYÓGYSZERRE Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést! A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90 nap alatt kiadja. Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) gyorsított elismerését 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EUdöntés

26 NEMZETI FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉSI ELJÁRÁS A gyógyszer értékelését az OGYÉI-OGYI végzi. Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes.

27 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉS Érintett tagországok Összes tagországot érintő Az eljárás típusa Centralizált eljárás Az eljárás határideje 210 nap + óra stop (ha van) Forgalomba hozatali engedély típusa Centralizált forgalomba hozatali engedély Több tagországot érintő Legalább egy tagállamban már van forg. eng. MRP A készítményre még nincs forg. eng. DCP Egy tagországot érintő Nemzeti eljárás Első értékelési Nemzeti tk:210 fázis: 120 nap AR: 90 nap Óra stop (ha van) kb. 90 Második értékelési MRP: 90 nap fázis: 90 Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár B Gyógyszerészet, 56, (2012) 210 nap Nemzeti forgalomba hozatali engedély

28

29 GENERIKUMOK A SZABADALOM LEJÁRATA UTÁN UGYANAZZAL A HATÓANYAGGAL ÉS GYÓGYSZERFORMÁVAL MÁS CÉGEK ÁLTAL IS KIFEJLESZTETT LÉNYEGILEG HASONLÓ / EGYENÉRTÉKŰ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK.

30 GENERIKUM nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel ( alapvetően hasonló ) az egyenértékűséget kell bizonyítani

31 ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG (DATA EXLUSIVITY) A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere)

32 ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG Azaz: én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket

33 ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak. Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata

34 ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül megtiltják az originátor klinikai vizsgálatainak dokumentációjára történő hivatkozást!

35 ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első forgalomba hozataltól! Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart!

36 SZABADALOM ÉS ADATKIZÁRÓLAGOSSÁG Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!) forgalomba hozni

37 AZ EU SZABÁLYOZÁSA, 1 Szabadalom Főszabályként itt is 20 év Centralizált eljárás: +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom Supplementary Protection Certificate, SPC Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

38 GYÓGYSZERRE VONATKOZÓ SZABADALOM AZ EU-BAN ,5 év Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC További 0,5 év SPC, ha gyermekgyógyá szati indikációt bizonyít

39 AZ EU SZABÁLYOZÁSA, év 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év! + 2 év forgalmazási kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

40 GYÓGYSZERRE VONATKOZÓ ADATKIZÁRÓLAGOSSÁG AZ EU-BAN év szabály Adatkizárólagossági periódus: hivatkozással nem nyújtható be Forgalmazási kizárólagosság: benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható További forgalmazási kizárólagosság, ha az első 8 év során új, fontos indikációt igazolnak Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt, hogy vény nélkül is biztonságos De összesen max. +1 év!

41 GYERMEKGYÓGYÁSZATI INDIKÁCIÓ Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha főszabály: van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta

42 BIOEGYENÉRTÉKŰSÉG A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax) A referencia-gyógyszerre kapott érték %-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervallumon

43 BIOEGYENÉRTÉKŰ ref. 125% ref. 100% ref. 80% egyik generikus 90% CI másik generikus 90% CI azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!

44 HASONLÓ BIOLÓGIAI BIOSIMILAR Hasonlít a biológiai referencia-gyógyszerre, de azzal (definíció szerint!) nem (lehet) egyenértékű biológiai gyógyszer mindig elegy, a (szűkebb értelemben vett) hatóanyago(ko)n kívül más fehérjéket is tartalmaz Elsősorban a nyersanyagok vagy a gyártási folyamat eltérése miatt Nem generikus bejegyzési eljárás, mert az eltéréseket jellemző kísérletes farmakológiai, toxikológiai és/vagy klinikai vizsgálatok eredményét is be kell nyújtani

45 HASONLÓ BIOLÓGIAI BIOSIMILAR Általában elfogadott: nem helyettesíthetők egymással (átállítás) de új beteg bármelyikre beállítható (Szemben a generikumokkal, amelyek elvben egymással helyettesíthetők!) A generikum fogalmának kiterjesztése biológiai gyógyszerekre = hasonló biológiai gyógyszerek

46 AZ EGYSÉGESÍTETT MŰSZAKI DOKUMENTÁCIÓ SZÁMOZÁSI RENDSZERE 1. Regional Administrative Information 1.1 ToC of Module 1 or overall ToC, including Module ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries 2.7 Clinical Summary

47 CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, Hatóanyag és késztermék minták Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg

48 CTD 2. Modul: Összefoglalók Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok)

49 CTD 3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok, és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék publikált és nem publikált)

50 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ ADATOK FRISSÍTÉSE (PERIODIC SAFETY UPDATE) a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6 havonként, a következő 3 éves időszakban évente, ezt követően ötévenként, forgalomba hozatali engedély megújításakor.

51 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK HAZÁNKBAN 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) 2. EU által kiadott (centralizált eljárás)

52 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!