Gyógyszer törzskönyvezés

Átírás

1 Az eljárásokkal kapcsolatos gyakorlati teendık és ezek cégekre gyakorolt hatása Dr Szabó Mónika Dr Horányi Tamás Gyógyszer törzskönyvezés A gyógyszer legalizálása megbízhatósága 1. Quality mindig ugyanaz a minıség 2. Safety mindig biztonságos 3. Efficacy mindig hatékony Bizonyítás: megfelelı dokumentációval Gyógyszer életciklusa 1

2 Törzskönyvezı feladatai: I. Regulatory Product Life Cycle Management Új gyógyszerek törzskönyvezése GYÁR: A törzskönyvezéshez szükséges részleges/ teljes dokumentáció összeállítása ld. Béres RT Képviselet: A gyár által összeállított dokumentáció (Module2-5) kiegészítése a Module 1-gyel (hazai elvárások) pl. Bayer HU Forgalomba hozatali engedély adatainak naprakészen tartása, fenntartás, visszavonás, kivonás Mellékhatás-jelentések (Idıszakos Biztonságossági Jelentés PSUR) Klinikai vizsgálatok engedélyeztetése Minıségbiztosítás - a meghatalmazott személy szerepe (QP) Törzskönyvezı feladatai: II. Regulatory Intelligence Jogszabályok, eljárások, gyakorlatok ismerete Kompetitor-termékek ismerete Gyógyszerterápiás ajánlások ismerete Törzskönyvezési stratégia támogatása Prelaunch, launch és post-marketing stratégia támogatása Törzskönyvezı feladatai: 3 III. Kapcsolattartás/ aktív részvétel Országos Gyógyszerészeti Intézet Vakszövetség MAGYOTT (Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezık Társasága) AIPM Regulatory WG (Association of Innovative Pharmaceutical Manufacturers) EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) közvetetten Cél: tájékozottság, versenyképesség, cég érdekek szakmai képviselete 2

3 Gyógyszerek törzskönyvezése: 1. új gyógyszer tk beadványa 2. fenntartás 3. felújítás 4. kivonás Gyógyszertörzskönyvezés EU-ban júl. 1-e elıtt, illetve Mo-on szept. 1-e elıtt más formátumú dosszié volt kötelezı: PART I-II-III-IV Ma: Common Technical Document (CTD) A beadvány jellegétıl függıen teljes dokumentációt ad be a kérelmezı pl. eredeti új készítmény esetében, vagy csak az 1. Modult + meghatározott modulokat, gyógyszer-családbıvítésnél, illetve generikus készítmények törzskönyvi kérelme esetében Beadványok alaki követelménye (ICH) - Európa, USA, Japán - Common Technical Document (CTD), magyarul Egységes Törzskönyvi Dokumentáció 5 modulból / fejezetbıl áll Az 1. Modul nem szerves része a CTD-nek, helyileg a forg. engedély tulajdonosa készíti el. 3

4 CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok Kérelmezıi levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, Hatóanyag és késztermék minták Magyar kísérıirat tervezetek: alkalmazási elıírás, betegtájékoztató, címkeszöveg CTD 2. Modul: Összefoglalók Minıségi adatok átfogó összegzésese (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok) 4

5 CTD 3. Modul: Minıségi adatok (hatóanyag, segédanyagok, és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenırzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különbözı toxicitások, mutagenitás, rákkeltıhatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék publikált és nem publikált) Törzskönyvezés folyamata A gyógyszer legalizálása megbízhatósága 1. Quality mindig ugyanaz a minıség 2. Safety mindig biztonságos 3. Efficacy mindig hatékony Bizonyítás: megfelelı dokumentációval Hatóság 1. Felfedezés 2. Fejlesztés 3. Gyártás 4.Disztribució Gyógyszergyár 5

6 1. FELFEDEZÉS Gyógyszergyár Hatóság 1. Kutató kémikus 2. Minıségbiztosító 3. Farmakológus (GLP) 4. Szabadalmi ügyvivı CTD Module 2., 3.S. - OGYI CTD Module 3.S. - OGYI CTD Module 2., 4. - OGYI Szabadalmi Hivatal (+CTD - Module 1- OGYI) 2. FEJLESZTÉS Gyógyszergyár Hatóság 1. Kutató kémikus 2. Technológus 3. Minıségbiztosító (GMP) 4. Klinikai vizsgáló(gcp) + Monitor 5. Szabadalmi ügyvivı CTD Module 1.,2., 3.P. - OGYI CTD Module 1.,2.,3.P. - OGYI CTD Module 3. - OGYI CTD Module 1., 2., 5. OGYI + ETT Szabadalmi Hivatal 3. GYÁRTÁS Gyógyszergyár Hatóság 1. Gyártás irányító 2. Minıségbiztosító (GMP) 3. Qualified Person 4. Pharmacovigilancia 5. Törzskönyvezı CTD Module 2., 3. - OGYI CTD Module 3. - OGYI CTD Module 1., 2., 3 - OGYI CTD Module 1., 2., 5. - OGYI OGYI (NDA, Variation, Renewal, Withdrawal) 6

7 4. Disztribució Gyógyszergyár, képviselet Hatóság 1. Minıségbiztosító 2. Törzskönyvezı 3. Farmakovigilancia 4. Orvos információ 5. Marketing 6. Árképzés (támogatás) OGYI, ÁNTSZ, ORFK, VPOP, EEKH OGYI, Vakszövetség, EAN kód OGYI, Rapid Alert OGYI, Versenyhivatal EBF, OGYI, Versenyhivatal ESKI, OEP, PM (és max ár miatt OGYI) Törzskönyvezési eljárások 1. NEMZETI ELJÁRÁS 2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised recognition procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP - mutual recognition procedure) b., Nemzetek feletti / KÖZPONTOSÍTOTT CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Forgalomba hozatali engedélyek: Nemzeti (1 és 2a) Közösségi (2b) 7

8 Nemzeti gyógyszertörzskönyvezés Mik a feltételei, mi szükséges hozzá? Hogyan lehet elkezdeni? A kérelmezı (Applicant) Nemzeti eljárás csak akkor lehetséges, ha 1. a kérelmezı a terméket csak Magyarországon kívánja forgalmazni. 2. a kérelmezı a korábban nemzetileg tkvzett gyógyszercsaládot szándékoznak bıvíteni (pl. új gyógyszerforma, hatáserısség). A kérelem dokumentációja 1. az Európai Bizottság: Felhívás a kérelmezıhöz 2B kötetében (Notice to Applicants Volume 2B) található Kérvényőrlapot 4 példányban - Kérvény őrlap - hiperlink 2. a kérelmet alátámasztó dokumentációt az 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 1. számú mellékletében elıírtaknak megfelelıen CTD (Egységes Törzskönyvi Dokumentáció - Common Technical Document) formátumban 3. fizetési bizonylatot (ld. Jogszabályok: 32/2005. (VIII. 11.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülı gyógyszerekkel kapcsolatos egyes engedélyezési eljárások során fizetendı igazgatási szolgáltatási díjakról), 4. további fontos információ a dosszié összeállításának részleteirıl a Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 7 részben található (példányszámok, nemzeti sajátosságok stb.). (pl. Hatóanyag- és késztermék minta analitikai bizonylatokkal) 5. a gyógyszerkészítmény tényleges forgalmazása akkor kezdhetı meg, ha véglegmintáját benyújtották, és OGYI azt elfogadta. Szabadalmi Nyilatkozat generikus kérelem esetén 8

9 Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 0. nap: a kérelem beérkeztével indul a folyamat a dokumentáció esetleges hiányosságairól hiánypótlásra felszólító levél megy a kérelmezı cégnek az óra megáll az OGYI 15 napot ad a kiegészítı dokumentáció beadási határidejeként amennyiben a cég nem válaszol a megadott határidın belül, az OGYI elutasítja a kérelmet a kiegészítések beérkeztével az óra újra indul 90. nap: az értékelı fıosztályok megküldik a beadványt érintı kérdéseket a cég 15 napos határidın belül megválaszolja azokat - amennyiben a cég nem válaszol a megadott határidın belül, az OGYI elutasítja a kérelmet szükség esetén a cég kérheti a határidı meghosszabbítását, ekkor a folyamat felfüggesztése miatt az óra megáll a beérkezett válaszdokumentáció alapján (esetleges felfüggesztés esetén az óra ekkor indul újra) az értékelı fıosztályok folytatják az értékelést amennyiben a dokumentáció nem megfelelı, az OGYI elutasítja a kérelmet 210. nap: forgalomba hozatali engedély kiadása 2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK - OGYI adja ki a forg. engedélyt a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP - mutual recognition procedure) Kölcsönös elismerésen alapuló eljárás ( Mutual recognition ) közösségi eljárás Idıben és lefolyásában egyeztetett nemzeti törzskönyvezési eljárások összessége, melynek lényege az Unióban az adott termékre elsıként megszerzett nemzeti forgalomba hozatali engedély más tagállam(ok) általi elfogadása, elismerése (közösségi eljárási szakasz). 1. Törzskönyvezı ország ún. Reference Member State (RMS) 2. Többi, ezt követı ország ún. Concerned Member State (CMS) 9

10 DCP Több tagországban zajló egyidejő forgalomba hozatalai engedélyezés az EGT tagállamaiban forgalomba hozatali engedéllyel még nem rendelkezı készítmény esetén. Bármely tagország választható referencia országnak. Magyarország kétféleképpen vehet részt az eljárásban: 1. referens tagállamként (Reference Member State RMS): - ha a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját elsıként az OGYI értékeli; 2. érintett tagállamként (Concerned Member State - CMS): ha az OGYI a többi tagállam illetékes hatóságaival egyszerre bírálja el - a referencia állam által készített értékelı jelentés alapján - a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját. Decentralizált Eljárás (DCP): Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1 Validációs periódus -14. naptól 0. napig CTS 2 Értékelési fázis I. 0. nap validáció 3 PVAR 70.nap az RMS megküldi az Elızetes Értékelı Jelentést (Preliminary Assessment Report PrAR) a CMS-eknek 4 CMS kommentek 100. nap CMS-ek megküldik kommentjeiket az RMS-nek 5 Clock stop 105. nap Kérelmezı megkapja a kérdéseket 6 Értékelés újra indulhat 106. nap RMS ítéli meg 7 Lezárulhat a DCP 120.nap CMS-eknek nincs több kommentje 8 Értékelési fázis II DAR 120. nap RMS megküldi a CMS-eknek az Értékelı Jelentés Tervezetet (Draft Assessment Report DAR) 9 CMS kommentek 145. nap CMS-ek megküldik kommentjeiket az RMS-nek 10 FAR - lezárulhat a folyamat 150. nap ha a CMS-eknek nincs több kommentje, az RMS elkészíti a Végleges Értékelı Jelentést (Final Assessment Report FAR) 11 az RMS rövid értékelést készít és továbbítja azt a CMS-eknek 180. nap 12 a CMS-ek megküldik végsı kommentjeiket 205. nap 13 lezárulhat a folyamat, ha a CMSeknek nincs több kommentje 210. nap 14 ellenkezı esetben CMDh (Coordination for Mutual Recognition and Decentralized Procedure) elé kerül az ügy MRP A forgalomba hozatali engedély honosítása közös eljárással több tagországban olyan készítmény esetén, amely a kérelem beadásának idıpontjában már legalább egy EGT-tagállamban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel Magyarország kétféleképpen vehet részt az eljárásban: 1. referens tagállamként (Reference Member State RMS): ha a forgalomba hozatali eljárás alapjául szolgáló engedélyt elsıként az OGYI állította ki; 2. érintett tagállamként (Concerned Member State -CMS): ha a forgalomba hozatali engedélyt az OGYI a többi tagállam illetékes hatóságaival egyszerre bírálja el a referencia állam által már jóváhagyott dokumentáció alapján. 10

11 MRP: Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1 Validációs periódus -14. naptól 0. napig CTS - a dokumentációt és az RMS (Referens Tagország) által írt Értékelı Jelentést (Assessment Report AR) megkapták a CMS-ek 2 Értékelési fázis 0. nap CMS (Érintett Tagország) validálta a dokumentációt 3 CMS kommentek 50.nap Kérelmezı megkapja a kérdéseket 4 Kérelmezı válaszol a hatóságok kérdéseire 60. nap 5 CMS kommentek 75. nap Kérelmezı megkapja a kérdéseket 6 Kérelmezı válaszol a hatóságok kérdéseire 80. nap 7 CMS kommentek 85.nap 8 az RMS lezárja a folyamatot, 90. nap ha a CMS-eknek nincs több kommentje 9 ellenkezı esetben CMDh (Coordination for Mutual Recognition and Decentralized Procedure) elé kerül az ügy DCP és MRP folyamat nemzeti fázisa RMS lezárja a folyamatot értesülnek a bevont hatóságok (CMS) és az RMS országban a kérelmezı ITT megszületnek a végsı kísérıiratok: CMS ORSZÁGOK ELINDÍTJÁK 5 NAPON BELÜL - A NEMZETI FÁZIST. A TÜKÖR FORDÍTÁS ALAPJÁN 30 NAPON BELÜL A CMS KIADJA A FORG.ENGEDÉLYT Törzskönyvezési eljárások Tagállamok közti nézetkülönbség esetén: minıség, hatásosság, relatív ártalmatlanság tekintetében súlyos közegészségügyi aggály Megoldási lehetıségek: Kérelem adott országban történı visszavonása Egyeztetı /döntıbíráskodási eljárás ( arbitration ) kezdeményezése EMEA/ChMP bevonásával (+ 210 nap); döntés Európai Bizottsági határozatként születik meg! 11

12 Törzskönyvezési eljárások 1. NEMZETI ELJÁRÁS 2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP - mutual recognition procedure) b., Nemzetek feletti / KÖZPONTOSÍTOTT CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Centralizált termékek Az Európai Unióhoz való csatlakozásunkkal a centralizáltan (központilag) engedélyezett gyógyszerek automatikusan Magyarországra is érvényes forgalomba hozatali engedélyt szereznek. A biotechnológiai úton készült gyógyszerek, valamint a daganat, ill. AIDS ellenes, továbbá a diabeteszben és neurodegeneratív betegségekben alkalmazott kémiailag új (tehát az EU-n belül még nem engedélyezett) készítmények esetében kötelezı ezt az eljárást kérni és az Orphan gyógyszerekre. Egyéb esetben, amennyiben a készítmény centrális értékeléséhez a feltételek adottak, de centrális értékelése nem lenne kötelezı, úgy a gyártó választhat, hogy milyen forgalomba hozatali eljárást kezdeményez. 12

13 Centralizált termékek A centralizált forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet közvetlenül a Londonban székelı EMEA-nak (European Medicines Agency) kell benyújtani. Ennek egyik bizottsága, a CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) tagállamonként egy képviselı - értékeli a benyújtott dokumentáció alapján a készítmény klinikai alkalmazhatóságát a kockázat/elıny mérlegelésével. Az engedélyezés tényérıl az Európai Bizottság határoz, amely minden tagállamra kötelezı érvényő. A gyógyszer tényleges forgalmazásáról azonban a gyártó maga dönthet. Centralizált Eljárás (CP): Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1 Pre-submission -7 hónappal a 0. nap elıtt Milyen gyógyszer, milyen kiszerelés,alkalmazási elıirat tervezet stb 2 Értékelési fázis 0. nap validáció 3 PAR 80.nap Rapporteur és Co-Rapporteur Preliminary Assessment Report CHMP-nek és a kérelmezınek 4 CHMP tagok egyéb észrevételei 100. nap Ami nem volt a PRA-ban 5 Kérelmezı megkapja a kérdéseket Clock Stop 6 hónap is lehet 120. nap Rapporteur és Co-Rapporteur Assessment Report és a CHMP tagok 6 Kérelmezı válaszol 121. nap 7 Értékelés - AR 150.nap Rapporteur és Co-Rapporteur 8 CHMP tagok kommentjei 170. nap 9 CHMP meeting + kérelmezı 180 nap Clock stop lehet 10 FAR - lezárulhat a folyamat 181. nap ha a CMS-eknek nincs több kommentje, az RMS elkészíti a Végleges Értékelı Jelentést (Final Assessment Report FAR) 11 Végsı kísérıiratok nap 12 Végsı CHMP AR 210. nap Forgalomba hozatali engedély kiadása Centralizált törzskönyvezés EMEA transzparens mőködés Elfogadás esetén EMEA honlapon: European Public Assessment Report (EPAR) Kérelmezınek: részletes értékelés megküldése Forg. hozatali engedély módosítása szintén EMEA által Kiadhatósági kategória - EMEA javaslat alapján de szintén nemzeti döntésen alapul! 13

14 Apróságok 2005 november 1 után törzskönyvezett termékekre (2011 január 1-tıl minden termékre!!): 1. Kötelezı Braille felirat a dobozokon 2. Kötelezı átadni a betegszervezeteknek a megfelelı formában a betegtájékoztatókat 3. Olvashatósági teszt a betegtájékoztatókra Összes termékre: Kötelezı a termékhiány bejelentése (OGYI, OEP és nagykereskedı részére ld lista honlap) Apropó. Intellectual Property (szellemi termékek védelme) 1. szabadalmi oltalom (patent protection) 20év 2. Kiegészítı oltalmi tanúsítvány (Summary Protection Certificate SPC) 6 év 3. Törzskönyvi adatkizárólagosság (data exclusivity) 6/8/10/10+1 év EU-irányelvben megfogalmazott és a magyar törzskönyvezési rendeletbe is átültetett szabály, melynek célja az innováció védelme és a generikus (alapvetıen hasonló) gyógyszerek törzskönyvezésének szabályozása. Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban 1. Nemzeti hatóság, OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, DCP vagy MRP) 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) 14

15 Forgalomba hozatal feltételei 1. Forgalomba hozatali engedély 2. ÁR (támogatott - OEP, nem támogatott (maximált ár) OGYI) 3. EAN kód 4. Áru (!!!) 5. Véglegminta elfogadott gyógyszerminıség,elfogadott leírás, beadott mock up, elfogadott címkeszöveg és betegtájékoztató Milyen eljárást válasszon a cég? Törzskönyvezési stratégia Milyen típusú hatóanyag, készítmény A kérelmezı/gyártó cég jellege Mely országokban kívánják forgalmazni Szakmai és személyi kapacitás (+pénzügyi) Szabadalmi helyzet Piacra bevezetés esélye (ár és támogatás) 15

16 Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) 16

17 OGYI- Forgalombahozatali engedély mellékletei Annex 1: 1. Összetétel 2. leírás- csomagolás 3. lejárati idı Annex 2: Kísérıiratok 1. Alkalmazási elıirat (szakmai) 2. Betegtájékoztató 3. Címkeszöveg 4. (Mock up) 17

18 OGYI- Forgalombahozatali engedély mellékletei BIZALMAS Annex 3: Részletesebb leírása Annex 1 1. Összetétel 2. leírás- csomagolás 3. lejárati idı Annex 4: Gyártóhelyek 1. Végtermék gyártó 2. Felszabadító hely 3. Hatóanyaggyártó 4. Biohasznosulás/egyenértékőség Forgalomba hozatali engedély mellékletei Nem bizalmas: Annex 1: Összetétel, leírás, Annex 2: Címkeszöveg, betegtájékoztató, alkalmazási elıirat (szakmai) 18

19 A gyógyszer kísérıiratai Product Information (PI) 1. Alkalmazási elıirat (Summary of Product Characteristics SmPC) A gyógyszer alkalmazás és a reklám / promóció alapja! 2. Betegtájékoztató (Patient Information Leaflet - PIL) 3. Címkeszöveg (labelling text Mock up) A törzskönyvezés A kísérıiratok helye a törzskönyvezésben koronája legérzékenyebb pontja legváltozóbb látványos része legfıbb információt adja a szakmának (eü) legfıbb információt adja a betegnek magas fokú precizítást, szakmai tudást igényel A kísérıiratok a CTD MODULE 1.3 része A kísérıiratok a Forg. engedély (OGYI) 2. melléklete 19