A lipoprotein anyagcsere zavarai Atherosclerosis. Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

Átírás

1 A lipoprotein anyagcsere zavarai Atherosclerosis Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

2 Exogén út Táplálékkal felvett zsír Bél Epesav és koleszterin Máj Mardék receptor Endogén koleszterin Tápanyaggal felvett koleszterin Endogén út LDL LDL-R ApoB -100 LDL-R Extrahepatikus szövet Chylomicron ApoE C-II B-48 Chylomicron maradék ApoE B-48 ApoE C-II B-100 VLDL IDL ApoE B-100 HDL ApoA-I A-II Plazma LCAT (lecitin koleszterin acyl transzferáz) Lipoprotein lipáz Szabad zsírsav Zsírszövet, izom Lipoprotein lipáz Szabad zsírsav Zsírszövet, izom 2

3 3

4 4

5 Lipoproteinek Apolipoprotein 1. Szolubilizálja a koleszterint/triglyceridet - foszfolipidek segítségével 2. Enzim kofaktor Lecitin koleszterin acyl transzferáz (LCAT) reguláció Lipoprotein lipáz (LPL) reguláció 3. Receptor kötést biztosít koleszterin felvétel és metabolizmus 5

6 6

7 Apolipoproteinek Apo Lipoprotein Funkció A-I A-IV B-48 B-100 C-II C-III E Apo(a) HDL/Chylomicron HDL/Chylomicron Chylomicron VLDL,IDL,LDL Chylomicron, VLDL, IDL, HDL Chylomicron, VLDL, IDL, HDL Chylomicron remnant, VLDL, IDL, HDL LCAT aktivátor A HDL kötődés ligandja és az apoproteinek transzfer folyamatában szerepel A chylomicronok fehérje komponense; postprandiális trigliceridek transzportja Nincs LDL receptor kötő domain-je A VLDL, IDL és LDL fehérje komponense. Az LDL receptor ligandja Éhezéskor az apo-b/vldl szállítja a triglycerideket LCAT és LPL aktivátor LPL inhibitor Lipoproteinek kötődését biztosítja az IDL, LDL (remnant - ApoB/E) receptorhoz E 4 - Alzheimer betegség Lipoprotein(a) fehérje komponense 7

8 Primér hyperlipoproteinémiák/hyperlipidémiák (Fredrickson vagy WHO szerint) Típus I. II-A. II-B. III. IV. V. Jellemzi Hyperchylomicronémia emelkedett chylomicron (CM) Hyperkoleszterinémia emelkedett LDL Kombinált hyperlipidémia emelkedett LDL és VLDL Dysbetalipoproteinémia emelkedett ß-VLDL Hypertriglyceridémia emelkedett VLDL & LDL, másodlagos okok Emelkedett VLDL és CM 8

9 Primér hyperlipoproteinémiák/hyperlipidémiák Hyperkoleszterinémia Hypertriglyceridémia Kevert hyperlipidémiák 9

10 Hyperkoleszterinémia 1. Monogénes familiáris hyperkoleszterinémia (IIa) (5% ) LDL receptor defektus LDLR gén defektusa (kb. 750 féle) Heterozygota 1:500 Plazma koleszterin mmol/l Achilles ín xanthoma Homozygota 1:1 millió Plazma koleszterin mmol/l Bőr xanthoma Familiáris Apo B-100 defektus ApoB-100 gén defektusa Az LDL szerkezete abnormális de az LDL receptor normális 1:1000 a heterozygoták aránya 10

11 Gln - Arg mutáció az Apo B-100-ban A klinikai képe hasonló a heterozygota monogénes familiáris hyperkoleszterinémiához Emelkedett LDL, nincs változás a TG szintben Szitoszterolemia Két ABC transzporter funkcióvesztéses mutációja miatt jön létre (ABC G5 és G8 kipumplálja a növényi szteroidot a bél-és májsejtekből) Növényi szteroidok akkumulációja fokozott GI abszorpció miatt Csökken a máj exkréció Autoszómális recessziv hyperkoleszterinémia ARH gén mutációja - LDL receptor aktivitás zavara - 1:10 millió Homozygota LDL receptor zavarhoz hasonlóan alakul a koleszterin szint 11

12 12

13 2. Familiáris kombinált hyperlipidémia / kevert hyperlipidémia (10% ) ld. később 3. Polygénes hyperkoleszterinémia (85% ) A koleszterin metabolizmust szabályozó fehérjék genetikai polimorfizmusa Fokozódik az apob, a koleszterin, epesav szintézis Mérsékelt hyperkoleszterinémia (6.5-9 mmol/l) Csökken az LDL receptor aktivitása vagy katabolizmusa Táplálkozásfüggő (cél: a koleszterin felvétel csökkentése) Előfordulása: gyakori 1:6 MI gyakori 13

14 4. A HDL izolált emelkedése (hyper alfalipoproteinemia) HDL funkciója A koleszterint a perifériáról (érfalban, makrofágokban felhalmozott) a májba szállítja HDL hatása az érfalra Közvetlen anti-oxidáns, gyulladáscsökkentő hatás Normalizálja a prosztacyclin termelést és fokozza fél-életidejét Csökkenti a cytokin-stimulációt követő sejtadhéziós molekula expressziót A Fredrickson beosztásban nem szerepel Véd a kardiovaszkuláris események bekövetkeztétől hosszú élettartam 14

15 15

16 16

17 Hypertriglyceridémia 1. Familiáris hypertriglyceridémia (IV) Autoszomális domináns betegség. A leggyakoribb zsíranyagcsere zavar Triglycerid: mmol/l HDL szint általában alacsony, de lehet normális is Oka: specifikus mutáció:? A májban nő a triglycerid (VLDL) szintézise Csökken a VLDL katabolizmus az apoprotein transzfer zavart szenved; ezért a HDL képzés csökken Atherosclerosis kialakulása - VLDL növekedés, vagy HDL hiány/csökkenés miatt 17

18 2. Familiáris lipoprotein lipáz defektus (I,V) Autoszomális recesszív betegség Chylomicron és triglycerid (> 8.5 mmol/l) szint emelkedett Chylomicron felszaporodás miatt hasi fájdalom, eruptív xantoma és lipémia retinalis alakulhat ki Oka: az LPL hiányzik vagy nem funkcionál, mert heparin elleni ellenanyag (a heparin az LPL kofaktora) keletkezik Gyakori pancreatitis A mikrocirkuláció akadályozott. A nem-esterifikált szabad zsírsavak irritálják a pankreász szövetet és gyulladás alakul ki 18

19 3. Familiáris Apo C-II defektus (I,V) Recesszív öröklődésű Homozygota: triglycerid mmol/l Pancreatitis gyakori Heterozygota: apo C-II szint csökkent %, normolipémia Oka: az LPL nem működik a nem funkcionáló apo C-II (LPL aktivátor) miatt, vagy csökken az LPL aktivitás (apo C-III emelkedett - LPL inhibitor) Emelkedik a chylomicron szint, fokozódik a VLDL és triglycerid szintézis a májban, amihez változó mértékű LDL katabolizmus zavar társul Terápia: zsír felvétel csökkentése 19

20 Kevert hyperlipidémiák 1. Familiáris kombinált hyperlipidémia (IIb) Autoszomális domináns öröklődésű; a MI-t túlélteken és elhízott betegekben gyakori Az elhízottakban a metabolikus szindróma gyakori: abdominális kövérség, hypertenzió, inzulin rezisztencia Biokémiai alapja:? Fokozódik az Apo-B100 szintézise és szekréciója VLDL és LDL szint nő VLDL LDL átalakulás károsodik; az LDL katabolizmus hatásossága csökkent LDL receptor normális 20

21 Inzulin rezisztencia Éhezési inzulin Éhezési glükóz Elhízás Testtömeg index Derék/csípő Metabolikus szindróma Lipidek HDL koleszterin TG,apoB,LDL-c HDL < 1 mmol/l; < 1.3 mmol/l TG > 1.7 mmol/l LDL > 2.6 mmol/l Vérnyomás Szisztolés Diasztolés Centrális elhízás cm cm Éhgyomri vércukor 5.6 mmol/l HBA 1C > 6.5 % Vérnyomás 130/80 Hgmm 21

22 2. Diszbéta hyperlipoproteinémia (III) Élettani körülmények között az LDL (ApoB/E) receptor csak Apo E 3 /E 4 fehérjével kapcsolódik és nincs kötődés Apo E 2 -vel A diszbéta hyperlipoproteinémia autoszomális-recesszív betegség Két genetikai zavar áll a diszbéta hyperlipoproteinémia hátterében: 1. Az ApoE 2 (E 2 /E 2 ) fenotípusra homozigóta betegek nem tudják a keringésből kivonni az IDL-t (a VLDL katabolizmus károsodott) és a CM maradékot (a chylomicron katabolizmus károsodott) 22

23 2. Emelkedett a VLDL és chylomicron szintézis Koleszterin: mmol/l Triglycerid: mmol/l Fokozott rizikó Érrendszeri betegség kialakulására Xanthomák megjelenésére (könyök, térd, far) A homozygota Apo E 2 előfordulása 1:5000, de csak 1:10000 arányban fejlődikkiazapo E 2 homozygotákban a III-as típusú hyperlipoproteinémia Feltételezett, hogy egyéb tényezők is közrejátszanak a kialakulásban: kövérség, diabetes mellitus, terhesség, vagy az Apo-B-t tartalmazó lipoproteinek túltermelése 23

24 Másodlagos hyperlipoproteinémiák I. Típus Dysglobulinémia, SLE Hypergammaglobulinémia (monoklonális, poliklonális) Dysgammaglobulinémia immundeficiencia: egy vagy több immunglobulin osztály zavara II-A. Típus Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushing szindróma, akut intermittáló poprphyria II-B. Típus Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushing szindróma III. Típus Hypothyreosis, SLE IV. Típus Dysglobulinémia, SLE, urémia, lipodisztrófia, hypopituitarizmus, nephrosis szindróma, diabéteszes hyperlipidémia V. Típus Lásd IV. Típus 24

25 Diabetes mellitus 1. Típusú diabetes mellitus Az inzulinopénia miatt másodlagosan VLDL és chylomicronok túltermelése Jól karbantartott diabetes esetén normális is lehet a lipid szint 2. Típusú diabetes mellitus: Inzulin rezisztencia és kövérség miatt atherogén (diabéteszes) diszlipidemia (hasonló eltérés található metabolikus szindrómában is) alakul ki 1.Az Apo-B tartalmazó liporoteinek (VLDL, IDL, LDL, chylomicron, lipoprotein(a) szintje fokozódik Az LDL III (vagy LDL c) (a legnagyobb denzitású és leginkább atherogén) 25

26 Lipoprotein(a) is az LDL-hez hasonlít (40% koleszterint tartalmaz) apo(a) segítségével kapcsolódik az apob-100-hoz Akut fázis fehérje a koncentrációja IL-6 hatására duplázódik Az athero-thrombosis helyén az alvadék fibrinolízisét gátolja. A plazminogénhez hasonló a szerkezete, de nincs proteolytikus aktivitása, de azzal versengve kötődik a plazminogén receptorhoz, a fibrinogénhez és a fibrinhez Plazminogén aktivátort kompetitív módon gátolja Potenciális kardiovaszkuláris rizikó tényező, de rutin mérése nem megoldott 2.Alacsony a HDL szint (fogyás hatására nő a HDL) 3.Hypertriglyceridémia (fokozott TG szintézis és VLDL szekréció) VLDL koleszterinben dúsabb (koleszterin észter transzfer protein hatására a HDL-ből koleszterin kerül VLDL-be) 26

27 Az inzulin-rezisztens zsírsejtek fokozottan bontják a TG-t a szabad zsírsavak mennyisége megnő a máj, izom és pankreász infiltrációja következik be Fokozza az inzulin rezisztenciát a májban és izomban Pankreászban csökken az inzulin szekréció a hosszantartó szabadzsírsav szint növekedése miatt (ld lipid és glükotoxicitást) VLDL VLDL maradék IDL LDL LDL-c TG-ben gazdag lipoproteinek 27

28 Hypothyreosis LDL receptorok down-regulációja - LDL/IDL csökkent receptormediált katabolizmusa Triglycerid katabolizmus és LPL aktivitás csökkent Vesebetegség (nephrosis szindróma) Fokozódik az LDL szintézise és szekréciója a májban Csökken a VLDL katabolizmusa Nephrosis szindrómában a HDL3 szint fokozódik, de azelőtt kiürül a vesén keresztül mielőtt a koleszterint felvenné Alkohol fogyasztás Ethanol metabolizmusa fokozza a NADH szintet a májban NADH fokozza a zsírsav szintézist és triglyceriddé való incorporációját - VLDL termelés emelkedett LPL aktivitás gátolt 28

29 Hyperkoleszterinémiával jár Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, elzáródásos máj betegség Hypertriglyceridémiával jár Diabetes mellitus, urémia, kövérség, SLE, alkohol, ösztrogén Kevert hyperlipidémiák Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushingszindróma, diuretikumok 29

30 Tuberoeruptiv xanthoma diszbétalipoproteinemiában Eruptiv xanthoma familialis hypertriglyceridemiában Familialis LCAT deficiencia Hyperchylomicronemia szindróma 30

31 31

32 32

33 Az ér endotélium kóros körülmények között Vazodilatáció Növekedés gátlása Anti-thrombotikus hatás Anti-inflammatoros hatás Antioxidáns hatás Vazokonstrikció Növekedés elősegítése Pro-thrombotikus hatás Pro-inflammatoros hatás Pro-oxidáns hatás 33

34 34

35 Endotél-dpendens vazodilatáció Acetilkolin, bradykinin repetorokon keresztül mediálódó hatás Endotél sejtre ható nyíróerők Endotél-indepepdens vazodilatáció Exogén NO donorok Közvetlenül a simaizmokra ható szerek (nitroglycerin, nitroprusszid-na, papaverin Endotél diszfunkció: több vazokonstriktor anyag képződik, mint vazodilatátáor 35

36 Normális Endotél sejt Vazodilatáció Antithrombogén Barrier funkció Gátló növekedési faktorokat szintetizál Símaizomsejtet gátol Atherosclerosis Vasokonstrikció Thrombogén Fokozott permeabilitás Serkentő növekedési faktorokat szintetizál Símaizomsejt Kontraktilis tulajdonság (myofibrillumok ) Vasoaktiv anyagokra reagál Szekretoros tulajdonság(golgi) Növekedési faktorokat szekretál Kötőszöveti mátrixot szekretál Makrofág Nincs jelen a subintimában Lipid felvétel - habos sejt (foam sejt) Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok Proteázok Thrombocyta Nincs jelen a subintimában További thrombocyta toborzása Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok T lymphocyta Nincs jelen a subintimában Makrofágokat aktivál Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok Interleukin -2 36

37 Arteriosclerosis Arteriosclerosis Gyakori betegség; minden méretű artéria megvastagodása és megkeményedése. A magas vérnyomás vagy diabetes mellitus kísérője Mönckeberg-féle kalcifikáló media sclerosis A musculáris artériák sclerosisa (50 év felett) a lumen nem érintett; atherosclerosisban igen Atherosclerosis A nagy és középnagy muszkuláris és elasztikus artériák fokális, megvastagodott, kemény (lipidben gazdag) intima léziója az intimában zsír és símaizomsejtek akkumulációja miatt atheroma vagy atherosclerotikus lézió alakul ki Az atherosclerosis krónikus gyulladásos elváltozás 37

38 A mechanikai stress talaján kialakuló endotél diszfunkció hatására módosult lipoproteinek és kötőszövet akkumulációja jön létre az intimában Az atherosclerosis a koszorú, a cerebrovaszkuláris és a perifériás verőereket károsítják leggyakrabban Jellemzi az indolens kezdet és lefolyás, de a komplikációk gyorsan alakulnak Csak bizonyos érszakaszok érintettek plakk képződés (hemodinamikai ok) A koronáriákban szűkület, az aortában tágulat mutatható ki. A simaizomsejtek eredete a test felső részén neuroectodermális a test alsó részén mesenchymális Kialakulása 6 fázisra osztható 38

39 Lézió Progresszió Növekedési mechanizmus Kialakulás Tünet Kezdeti lézió Izolált, makrofág-eredetű habos sejtek felszaporodása Zsírcsík (fatty streak) Főként intracelluláris lipid felszaporodás Köztes lézió Kevés EC zsír, kötőszövet, símaizomsejt felszaporodás Atheroma EC lipid és kötőszövet felszaporodás Növekedés főként lipid akkumuláció révén Az első évtizedtől kezdve A harmincas évektől kezdve Tünetmentes Fibroatheroma Lipid mag és vékony fibrotikus tok vagy főként kalcifikáció vagy főként fibrózis Komplikált lézió Sérülés, hematoma-vérzés, trombus Símaizomsejt és kollagén akkumuláció révén Thrombosis hematoma A negyvenes évektől kezdve Tünetmentes is lehet, de általában tünetet okoz 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 Hypertenzió 1. Az atherosclerosis lipoprotein akkumuláció és hemodinamikai stress miatt kialakuló gyulladásos megbetegedés. Monocyta és T sejt felszaporodással kezdődik e két hatásnak kitett helyen 44

45 Endotél felszín sérülése bizonytalan első lépések Áramlási stress az erek ellágazásánál vagy turbulens áramlás kialakulásakor Lamináris áramlás NO expressziót eredményez (vazodlilatáció) és gátolja a gyulladásos és az adhéziós molekulák expresszióját Rizikó faktorok Oxidált alacsony denzitású lipoprotein (LDL) Dohány glycoprotein Glikált protein (HBA1c - diabetes mellitus) Chlamydia pneumoniae vagy virális infekció Homocystein Cytokinek Fokozott LDL permeabilitás Fokozott lipoprotein akkumuláció szubendotéliálisan Kemotaktikus és adhézió molekulák felszabadulása Monocyta kitapadás a sérült endotél felszínre 45

46 2. A makrofágok Sc és TL receptorai aktiválódnak, amelyek az intracelluláris koleszterin akkumulációban és az immun aktiváció megindításában játszanak szerepet plakkon belül. Makrofágok 1. Scavenger receptor (ScR)-mediált oxidált LDL endocytosis/uptake habos sejt alakul ki 2. Toll-like (TL) receptorok makrofág aktiváció proinflammatoros mediatorok, szabad gyök, és proteolytikus enzimek képződése plakk ruptúra és thrombosis 3. Antigén prezentáció a T sejteknek és a makrofágok válaszolnak a T sejtek által termelt cytokinekre 46

47 3. A plakk T sejtjei adaptiv immunválaszt indítanak meg a lokális antigenek ellen és Th 1 effektor válasz alakul ki; a makrofágok aktiválódnak.? Chlamydia pneumoniae CMV 47

48 4. A Th 1 sejtekből és makrofágokból felszabaduló proinflammatoros cytokinek fontos pro-atherogén molekulák. 5. Anti-atherosclerotikus immunválaszért a B sejtek (az oxidált lipoproteinek ellen termelt ellenanyagok) és a regulatoros T sejtek felelősek (anti-inflammatoros cytokinek termelése). 48

49 A plakk növekedése Simaizomsejtek vándorolnak az intimába a tunica mediából és ott szakaszosan (plakk sérülés hatására) proliferálnak, kötőszövet termelés következtében EC mátix akkumuláció figyelhető meg. A plakk kifelé növekszik pozitív érfal remodeláció. Amíg a plakk a lamina elastica interna 40%-nál nem nagyobb nincs áramlási akadály, az ér kompenzatórikusan megnagyobbodik a plakk kifelé nő Angiogenesis További leukocyta bejutást eredményez a plakkba, de az erek a plakkon belül sérülékenyek Plakk mineralizáció kalcifikáció 49

50 A plakkon belül dinamikus egyensúly alakul ki: növekedését az IL-1 és TNF vs. IFN-gamma közötti egyensúly határozza meg Lipoproteinek ki- és bekerülnek (LDL-HDL) Extracelluláris matrix kialakulása (IL-6 IF-gamma) Az oxidált LDL cytotoxikus hatású makrofág és endotél sejt pusztulás alakul ki (denudáció) A subendoteliális sejtek kapcsolatba kerülnek a plazma lipoproteinekkel és thrombocyta növekedési faktorral (PDGF) Plakk fisszúra 50

51 Véralvadás és thrombosis kialakulása 1.A plakkban levő mikroerek hozzájárulnak a komplikációk kialakulásához Vérzés, thrombosis (szöveti faktor {VII} függő) Monocyta/makrofág kijutás Ca felszaporodás (osteocalcin és osteopontin) Simaizomsejtek szerepet játszanak a plakk elmeszedésében 2. a keringő vér hozzájárul a thrombosis kialakulásához Metabolikus: lipoproteinek, katekolaminok, diabetes mellitus Plazma: szöveti faktor, PAI-1 3. a vér rheológiai tulajdonságai Áramlási stress (sztenózis, vazokonstrikció, bifurcatio) 51

52 Gyulladás Proteáz Fibrinogén Endothél apoptosis Dizintegrinek: MMP Sejt közötti anyag bontása, Kollagén szintézis VVT aggregáció Viszkozitás Ruptúra Szöveti faktor Lipid mag Koaguláció oxldl Atherosclerotikus plakk sérülés Thrombosis Nyíróerő vwf, fibrinogén Thr aktiváció, aggregáció Szimpatikus aktivitás Katekolaminok Atherothrombosis 52

53 Ruptúrára hajlamos plakk Vékony a kötőszövetes tok, kevés a simaizomsejt, sok a lipid, makrofág és a T sejt a plakkban Sok gyulladásra utaló jel T sejt aktiválódás - INF-gamma expresszió - simaizomsejt proliferáció gátlása Makrofág -TNF, IL-1 - kötőszövetes tok vékonyodása Stabil plakk Vastag kötőszövetes tok Plakk sérülés és gyógyulás ciklikus ismétlődése Trombin simaizomsejt és fibroblast proliferációt idéz elő 53

54 A fibrotikus tok ruptúrája Az intimális felszín eróziója A ruptúrára hajlamos plakk 2/3-ban a fibrotikus tok ruptúrája 1/3-ban az intimális felszín eróziója (nőkön gyakoribb) mutatható ki 54

55 Rizikó faktorok Endothél diszfunkció, endothél sérülés, aktiválódás, Adhéziós molekulák (ICAM, VCAM), kemoattraktánsok, mitogének, növekedési faktorok termelése (IL-6, TNF-α) Endothél sejt permeabilitás, makrofág, símaizomsejt, T lymphocyta szaporulat, thrombocita aktiváció (vwf), adhézió és aggregáció Kezdeti lézió, zsíros csík, pre-atheroma MMP aktiválódás Vérzés thrombus, Atheroma: lipid mag + kötőszöveti sapka Tömeges kötőszövet képződés, Komplikált lézió Fibroatheroma 55

56 Az atheroma sorsa és komplikációk Áramlást akadályozó stabil sztenózis A plakk átmérő az ér 60%-t eléri a plakk nem növekszik Stabil tünetek Claudicatio intermittens, angina pectoris terheléskor Instabil plakk Instabil angina pectoris, TIA 56

57 Erős kötőszövetes sapka: PDGF TGF-ß 57

58 Aktivált makrofágok, T sejtek, és mastocyták találhatók a plakk ruptúra környezetében és a léziót destabilizáló anyagokat képeznek: proinflammatoros cytokinek, proteázok, véralvadási faktorok, szabadgyökök, és vasoaktiv molekulák. Ezek megakadályozzák a stabil kötőszövetes tok kialakulását, károsítják annak kollagénjét, és trombus képződést indítanak meg. Ezzel elősegítik a plakk aktiválódását, megrepedését, thrombosis kialakulását, és ischemia létrejöttét. Háromféle proteáz szerepe bizonyított a plakk aktiválódásban: mátrix metalloproteináz (MMP), cystein proteázok, és chymáz. Szerepük pontosabb megismerése az atherosclerosis terápiájában is új távlatokat nyithat meg 58

59 6. A plakk gyulladása proteáz szekrécióhoz, szövetkárosodáshoz, és plakk ruptúrához vezethet. Az így kialakuló thrombosis ischemiát és infarktust okozhat. 7. C-reaktív protein (ld később), és a gyulladás egyéb markerei diagnosztikailag felhasználhatók a cardiovaszkuláris rizikó megbecsülésére és monitorizálására 8. A terápiában használt sztatinok, csökkentik a myocardiális infarktus rizikóját, mérséklik a gyulladást valamint a plazma koleszterin szintet. 59

60 Atherosclerosis pathogenesise Prekurzor lézió zsírcsíkok megjelenése a nagy erekben Extracelluláris lipid akkumuláció Leukocyta (monocyta) toborzás és akkumuláció Intracelluláris lipid akkumuláció habos sejt képződés Az atheroma kialakulása Simaizomsejt migrációja az intimába a tunica mediából és szakaszos proliferációja Simaizomsejt apoptosis Extracelluláris mátrix akkumulációja Angiogenesis Kalcifikáció Az atherosclerosis komplikációi Stabil sztenózis Progresszív növekedés viszonylag ritka (a MI 15%-a) Thrombosis A fibrotikus tok sérülése Szuperficiális erózió 60

61 61

62 Az atherosclerosis rizikó faktorai Framingham Heart Study Wilson et al. Circulation 1998, 97: Seven Countries Study Keys: Seven Countries: A Multivariate Analízis of Death és Coronary Heart betegség,harvard Univ. Press

63 Az atherosclerosis rizikó faktorai 1. Nem változtatható rizikó faktorok Kor Nem Öröklött/családi tényezők 2. Potenciálisan változtatható rizikó faktorok Gyógyszerekkel és/vagy életmód változtatással Hyperlipoproteinémia Hypertenzió Diabetes mellitus Életmód változtatással Dohányzás Elhízás Testmozgás hiánya 3. Újabb kockázati tényezők Hemosztázis/thrombosis markerek Infekciók, gyulladásos markerek Homocystein szint emelkedése 63

64 Nem változtatható rizikó faktorok Kor Kor előrehaladtával progresszíven nő Nem Férfiakban 5 x gyakoribb, mint a pre-menstruumban levő nőkben, ha nincs diabetes mellitus, hyperlipidemia, vagy súlyos hypertenzió Az ösztrogén pótlás hatásossága nem bizonyított Öröklött/családi tényezők Családi anamnesis Polygénes meghatározottságú 55 év alatt van jelentősége 64

65 Potenciálisan változtatható rizikó faktorok Gyógyszerekkel és/vagy életmód változtatással befolyá-solható tényezők Hyperlipoproteinémia Hypertenzió Diabetes mellitus Életmód változtatással befolyásolható tényezők Dohányzás Elhízás Testmozgás hiánya 65

66 Hyperlipoproteinémia - Atherogén diszlipidemia ld korábban Hypertenzió: Az 50. életév felett a hypertenzió fontosabb rizikó faktor, mint a hyperkoleszterinémia Mechanikai stress endotél diszfunkció fokozott koleszterin depozíció fokozott lizoszomális aktivitás fokozott sejtpusztulás Plakk ruptúra következik be a fokozott áramlási stressz nyíróereje miatt Antihypertenzív gyógyszerek mellékhatása (pl., diuretikumok) miatt a lipid szint emelkedik; a glükóz tolerancia romlik és az inzulin rezisztencia fokozódik Lipid-neutrális antihypertenzívumok használata ajánlatos (pl., ACE gátlás) 66

67 Diabetes mellitus Atherogén diszlipidemia ld korábban Inzulin rezisztencia Hyperinzulinémia inzulin-szerű növekedési faktor sejt proliferáció vazokonstrikció hypertenzió Vaszkuláris komplikációk diabetes mellitusban A MI előfordulása kétszerese, a lábgangrena szerese a normálisnak Fokozott TxA 2 termelés és válaszkészség (in vitro) és csökkent PGI 2 termelés A glikozilált kollagén thrombogénebb, mint a normális kollagén Fokozott a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) szintje 67

68 Dohányzás Carboxy HB szöveti O 2 szállítás csökken csökken a lizoszómális aktivitás csökken az LDL degradáció Szénmonoxid endotél károsodás Nikotin katekolamin felszabadulás thrombocyta aggregáció Véralvadás (fokozott viszkozitás, és fokozott fibrinogén szint) változás Alacsony HDL Magas LDL és triglycerid 68

69 Elhízás Inzulin rezisztencia hyperinzulinémia fokozott TG & koleszterin szint Hyperinzulinémia, hypertenzió, hyperlipidémia, alacsony HDL és törzsre lokalizálódó kövérség (Falstaff-típus) Fiatal korban a kövérség alacsony kockázatú rizikó faktor az atherosclerosis kialakulására Testedzés, mozgás hiányos életmód Ülő életmód miatt Kövérség Hypertenzió Glükóz intolerancia Hypertriglyceridémia Alacsony HDL koleszterin szint 69

70 Újabb kockázati tényezők 1.Hemosztázis/thrombosis markerei Hypercoagulabilis állapot A szöveti faktor, a fibrinogén szintézis és thrombocyta termelés fokozott Fibrinogén szint emelkedett A cigarettázás fokozza fibrinogén szintet A fibrinogén egy akut fázis protein gyulladás von Willebrand faktor (vwf) antigén Fibrinolízis gátlása Plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) szint emelkedett Szöveti plazminogén aktivátor (t-pa) szint emelkedett Lipoprotein(a) gátolja Lipoprotein(a) szint emelkedett (magas szint Lp(a) feketékben) 70

71 Plasminogen activator Lp(a) PAI-1 Plasminogen Plasmin Antiplasmin Fibrin FDP 71

72 2.Infekciók, gyulladásos markerek Szisztémás gyulladás:az artéria fal gyulladása (autoimmun válasz) Fokozódik a C-reaktív protein (CRP), fibrinogén szint és FVS szám A C-reaktív protein: Akut fázis fehérje IL-6 hatására szabadul fel a májból A C-reaktív protein meghatározás Perspektivikus értéke: atherosclerosis, mint gyulladásos megbetegedés. Mérhető, kockázatjelző (?) Hátránya: alacsony specificitás más gyulladásos állapotok esetén (fertőzés, krónikus tüdőbetegség) Helyi gyulladás: Monocyták, makrofágok akkumulációja Kórokozók Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori Cytomegalovirus, Herpesvirus (Herpes simplex) 72

73 73

74 3.Homocystein szint növekedése Methionin lebontás melléktermékeként keletkezik Újra hasznosítható Fólsav, B 6 és B 12 vitamin adásával Kóros körülmények között Direkt endotél károsodást hoz létre Fokozza az LDL oxidációt Homocystein + LDL - habos sejt oxigén szabad gyök képződés Endotél diszfunkció Sima izomsejt proliferáció Lipid peroxidáció, oxidált LDL Fokozza a trombus képződést 74

75 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz polimorfizmus 75

76 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz polimorfizmus Az europid rassz 15%-a homozigóta (667 C T) 25%-os homocisztein szint emelkedést eredményez Ischemiás szívbetegségek kockázata nő A későbbiekben megválaszolandó Önálló kóroki szerepe van-e atherosclerosis kialakulásában? Érbetegség markere-e? Összefügg-e más rizikó tényezővel? 76

77 77

78 Gyulladás Diabetes mellitus, dyslipidemia Dizintegrinek: MMP Sejt közötti anyag bontása, Kollagén szintézis Vérnyomás változás Proteáz Fibrinogén Endothél apoptosis Ruptúra DM, RR, ülő életmód VVT aggregáció Homocystein fibrinolizis zavar Szöveti faktor Lipid mag Viszkozitás Koaguláció Diabetes mellitus dyslipidemia oxldl Atherosclerotikus plakk sérülés Nyíróerő Hyperglikémia Diabetes mellitus vwf, fibrinogén Thr aktiváció, aggregáció Thrombosis Dohányzás Szimpatikus aktivitás Katekolaminok Stressz (érzelmi, fizikai) Atherothrombosis 78

79 Az atherosclerosis szövődményei Szív ischemiás szívbetegség Csendes ischemia, angina, akut koronária szindróma Agy cerebrovaszkuláris betegség Tranziens ischemiás attack, agyi érkatasztrófa (szélütés, stroke) Aorta és perifériás artériák Abdominális/mellkasi aneurysma Claudicatio intermittens Halálozás Myocardiális ischemia vagy MI (70%) Cerebrovaszkuláris betegség (10-17%) Aorta aneurysma ruptúra (10%) 79

80 Az artériás magas vérnyomás (hypertenzió) kórélettana Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

81 Myokardium pumpafunkció Plazmatérfogat Humorális tényezők Adrenerg aktivitás Arterioláris izomtónus Szívfrekvencia Kontraktilitás Pulzusvolumen Na-egyensúly Aldoszeron Katekolaminok Angiotenzin-II Kininek Prosztaglandinok α-adrenerg konstrikció ß-adrenerg dilatáció Autoreguláció Intracelluláris Ca 2+ Perctérfogat Perifériás érellenállás Vérnyomás A vérnyomás szabályozásában szerepet játszó élettani tényezők Hemodinamikai faktorok Reflex mechanizmusok Központi idegrendszeri szabályozás Vazodilatátor mechanizmusok Vese szabályozás 2

82 3

83 A vérnyomás változása felnőttkorban A szisztolés vérnyomás a kor előrehaladtával kb. a 70-es évekig növekszik a nyugati civilizációban A diasztolés nyomás 50 éves korig nő 50 év alatt a diasztolés nyomás a legjobb kórjelző között a szisztolés a diasztolés és a pulzusnyomás (a szisztolés és diasztolés vérnyomás közti különbség) egyaránt jó kórjelző 60 felett a pulzusnyomás a legjobb kórjelző A magas vérnyomás (hypertenzió) definíciója felnőttekben a szisztolés vérnyomás 140 Hgmm vagy magasabb vagy a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy magasabb Felnőttek 25-35%-át érinti A 70 évesek 60-70%-a hypertenziós 4

84 Pulzusnyomás 5

85 Vérnyomás értékek Európa Vérnyomás (Hgmm) Szisztolés Diasztolés Optimális vérnyomás < 120 és < 80 Normális vérnyomás és/vagy Magas normális vérnyomás és/vagy Hypertenzió 1. fokozat és/vagy Hypertenzió 2. fokozat és/vagy Hypertenzió 3.fokozat 180 és/vagy 110 Izolált szisztolés hypertenzió 140 és < 90 Journal of Hypertension 2007, 25: European Society of Hyertension; European Society of Cardiology 6

86 Vérnyomás értékek USA 7

87 Vérnyomás (Hgmm) Szisztolés Diasztolés Optimális vérnyomás < 120 < 80 Pre-hypertenzió Hypertenzió 1. Stádium Stádium Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, és Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 289:2560,

88 A magas vérnyomás kezelésekor kívánatos célértékek Vérnyomás (Hgmm) Szisztolés Diasztolés Hypertenzió esetén < 140 < 90 Izolált szisztolés hypertenzióban < Diabetes mellitusban < 130 < 85 Veseelégtelenségben < 130 < 85 Proteinuria esetén (>1g/nap) < 125 < 75 The Sixth Report of the Joint National Committee (JNC-VI) on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med.1997;157:

89 Cardiovaszkuláris rizikó (10 évre vonatkoztatva) MS metabolikus szindróma OD szerv károsodás 10

90 Fehérköpeny effektus Ambuláns vérnyomásméréskor: normális vérnyomás Kezelt hypertóniás nők között gyakrabban fordul elő 11

91 A vérnyomás diurnális változása A vérnyomás éjszaka csökken Élettani körülmények és hypertenzió esetén Folyamatos hypertenzió Nincs diurnális változás Diabetes mellitusban az autonóm szabályozás zavara miatt alakul ki (diabeteses neuropátia) tachycardia van éjszaka is; a légzési arrhythmia is megszűnik A tachycardia miatt a bal kamra igénybevétele nagy fokozott 12 halálozással jár

92 Esszenciális (primér, idiopátiás) hypertenzió 13

93 Esszenciális hypertenzió Honnan ered az esszenciális elnevezés? Korábban a vérnyomás progresszív növekedését szükségszerűnek vélték a normális vérkeringés biztosításához (100 + életkor vérnyomás [Hgmm]) Az esszenciális hypertenzió fő jellegzetességei A hypertenzió éves korban jelentkezik A családban már előfordult hypertenzió A vérnyomás a diagnózis felállításakor: < 180/ < 110 Hgmm Tünetet nem okoz, nincs célszerv károsodás, a laboratóriumi eredmények és a fizikális lelet is normális lehet A hypertenzió kontroll: életmód változtatással és/vagy gyógyszerrel elérhető és fenntartható 14

94 Az esszenciális hypertenzió kialakulásában szerepet játszó fontosabb tényezők Genetikai tényezők Fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás Renin Környezeti tényezők: fokozott sóbevitel/sóérzékenység, obesitás és inzulin rezisztencia Generalizált sejtmembrán defektus 15

95 Genetikai tényezők szerepe 1.Multifaktoriális okokra vezethető vissza Családi halmozódás, környezeti tényezők A népesség vérnyomásbeli variabilitásában kb % a genetikai meghatározottság A hypertenzió 4x gyakoribb az 55 évnél fiatalabbakon, ha a családban már előfordult hypertenzió A gének és környezeti tényezők között bonyolult összefüggés sejthető, ami megmutatkozik A gén-gén interakcióban (episztázis) és gén-környezet interakcióban A túlzott sófogyasztás és kalóriabevitel vonatkozásában 16

96 2. Monogénes eredetű vérnyomáseltérések a Mendel szabályok szerint öröklődnek (ld. Szekunder hypertenzió) Genetikai tényezők vizsgálata: a vérnyomás szabályozásban szerepet játszó fehérjék kódoló génjeinek vizsgálata A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer komponenseit meghatározó gének Angiotenzinogén (AGT) polymorfizmusa Az AGT gén M235T (methionin-threonin csere) variánsa esetén magasabb keringő angiotenzin szint Az M235T mutáció gyakoribb hypertenziósokban Az ACE gén inzerciós/deléciós polymorfizmusa A deléciós allél esetén magasabb az ACE aktivitás magasabb lesz a vérnyomás 17

97 A vesetubulusok sótranszportját befolyásoló fehérjét (α-adducin) kódoló gén Az α-adducin gén zavarakor gyakoribb a sóérzékenység az alacsony renin szinttel kísért hypertenzióban (Gly 460 Trp) ß 2 adrenerg és dopamin receptor gének vizsgálata 18

98 Fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás szerepe Folkow teória Stressz hatására nő a katekolamin szint és/vagy fokozódik stresszre adott presszor válasz Genetikai meghatározottság A fokozott szimpatikus aktivitás kapcsolatban lehet a pszichés stresszel, elhízással és a magas nátrium felvétellel Elhízásban a fokozott szimpatikus aktivitás kompenzatoros jelenség: a szervezet több zsírt éget azon az áron, hogy vazokonstrikció, hypertenzió és renális só-és vízretenció alakul ki 19

99 Baroreceptor reguláció defektusa: fokozódik a szimpatikus és csökken a paraszimpatikus tónus (Főként fiatal hypertenziósokban) Hyperkinetikus keringés Gyors szívműködés, fokozott perctérfogat (kb. a hypertenziósok 40%-ában kimutatható) Kialakult (fixált) hypertenzióban már nincs hyperkinetikus keringés. Az átmenetben szerepet játszik ß 2 adrenerg receptorok down-regulációja A szív csökkent compliance-e (csökkent verőtérfogat) Az artéria fal hypertrófiája 20

100 A renin szerepe Alacsony-renin hypertenzió (20-25%) Alacsonyabb renin-angiotenzin II szint is elégséges a normális só-vízháztartás fenntartásához A mellékvesében fokozott angiotenzin II érzékenység és válasz tapasztalható; az ilyen egyének fokozottan érzékenyek a sóbevitelre EC volumen nő (nem ismert mineralokortikoid?) Normális vagy fokozott sóbevitelkor hypertenzió alakul ki Afrikai-amerikaiakban, diabetesekben és idősekben gyakori Magas-renin hypertenzió (15%) Fokozott adrenerg tónus hatására másodlagosan alakul ki Kezelésében angiotenzin receptor (AT 1 ) gátlás hatásos 21

101 Alacsony-renin hypertenzió 22

102 Angiotenzin II AT 1 -receptor Vazokonstrikció Perifériás & centrális szimpatikus aktivitás Adrenalin és noradrenalin felszabadulás Na reabszorpció Aldoszteron felszabadulás Renális véráramlás Simaizomsejt proliferáció Vazokonstrikció Vér volumen Cardiovaszkuláris remodeláció Vérnyomás 23

103 Nem modulált renin szinttel járó hypertenzió (a maradék) A renin szint alacsony vagy magas lehet Lényege: a renin-angiotenzin rendszer regulációjának zava a vesében és a mellékvesében A nem modulált renin szinttel járó hypertenzió további jellegzetességei Családi halmozódás: hypertenzió és MI Genetikusan meghatározott (angiotenzinogén, ACE, aldoszteron szintáz gén zavara) A mellékvese angiotenzin II válasza csökkent Nagyfokú az inzulin rezisztencia (ld. később) Fokozott TG és koleszterin szint Gyakran fordul elő férfiakban és postmenopauzális nőkben 24

104 Fokozott sóbevitel/sóérzékenység szerepe Magas nátrium felvétel és/vagy a vese csökkent nátrium exkréciója A vese nátrium exkréciójának veleszületett defektusa lehet az esszenciális hypertenzió egyik alapja A legtöbb monogénes hypertenzió kapcsolatban áll a vese nátrium exkréciójának romlásával (ld. szekundér formáknál) A mineralokortikoid aktivitás fokozódik A tubularis nátrium transzport rendszer károsodik NaCl és az esszenciális hypertenzió kapcsolata A hypertenziósok kb. 60%-a sóérzékeny (10 Hgmm vérnyomás növekedés sóbevitel hatására) 25

105 A vese nem képes a NaCl-t kiválasztani, de a nem NaCl formában történő sóbevitel nem növeli a vérnyomást sóérzékeny hypertenziósokban sem (?) A só restrikció jótékony hatású idős, főként szisztolés hypertenzióban (mert elsősorban a szisztolés vérnyomást csökkenti) A vese nátrium exkrécióját csökkenti Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása Angiotenzin II fokozza vesetubulus nátrium reabszorpciót közvetlenül és közvetve az aldoszteron felszabaduláson és a szimpatikus idegrendszeren keresztül 26

106 A szimpatikus idegrendszer aktiválódása A nephron szám veleszületett csökkenése (alacsony születési súly) Ischemiás nephronok jelenléte (fokozott vas afferens tónus fokozott renin aktivitás) Extracelluláris volumen expanziója ér ellenállás krónikus fokozódása (a véráramlás autoregulációja) Volumen expanzió serkenti a Na +,K + -ATPase inhibitor (pl.,ouabainszerű anyag) felszabadulást Serkenti a vese nátrium exkrécióját de egyben fokozza értónust is, mert serkenti a nátrium-kálcium cserét az erek símaizomsejtjeiben 27

107 Ajánlott Na felvétel ,8 3,2 2,9 NaCl (g/nap) Na (mmol/nap) 50 éves korig év 71 év felett A sóérzékenység a kor előrehaladtával fokozódik 28

108 29

109 30

110 Anya-magzat-környezet kölcsönhatás Alacsony születési súly Strukturális ér és vesekárosodás Fokozott glükokortikoid érzékenység Endotél sejt zavarok Károsodik a vese fejlődése Hypertenzió 31

111 Lehetséges mechanizmusok sóérzékeny hypertenzióban A cytoskeletális fehérje szerkezetének megváltozása (alfaadducin) Ion transzporterek változása Na anyagcserét befolyásoló endokrin hatások változása (ouabain v. digitálisz szerű faktor) Egyéb sók (K, Ca, Mg) bevitele csökkentheti a vérnyomást Természeti népeknél, ahol a táplálkozási K:Na arány > 3, a hypertenzió előfordulása 1% (a nyugati diétában az arány < 0.4) 32

112 Obesitás és inzulin rezisztencia hatása A testtömeg gyarapodása fokozza a hypertenzió kialakulásának rizikóját. Az abdominális obesitás inzulin rezisztenciával és hyperinzulinémiával jár Elhízott hypertenziósok inzulin szintje háromszorosa a nem hypertenziós kontrollnak Esszenciális hypertenzióban szenvedőknél az inzulin rezisztencia arányos hypertenzióval és 50-60%-ban van inzulin rezisztencia A hyperinzulinémia a következő módon járulhat hozzá a hypertenzió kialakulásához: 1. Közvetlenül fokozza a szimpatikus aktivitást és az érfal katekolamin érzékenységét 2. Az inzulin direkt mitogén hatása miatt (IGF) simaizomsejt hypertrófia alakul ki 33

113 3. A vese tubulusokban 30-40%-al csökken a Na kiválasztása, mert az inzulin csökkenti a sóürítést növekszik az egésztest Na tartalom 4. Ion transzport változások generalizált sejtmembrán defektus miatt (ld később) 5. Elősegíti a nem modulált renin szinttel-járó hypertenzió kialakulását Fokozódik a leptin szint obesitásban Leptin növeli a vérnyomást a szimpatikus idegrendszer stimulációján keresztül Metabolikus szindróma alakul ki (ld.korábban) Obesitás, hypertenzió, glükóz intolerancia, diabetes mellitus, hyperlipidemia 34

114 Inzulin rezisztencia Ér simaizom Megváltozott membrán transzport Fokozott Ca a cytosol-ban Fokozott érreaktivitás Hyperinzulinemia Adrenerg rendszer aktiválódása Renális Na retenció Simaizom hypertrófia Izom, zsír, máj Hyperinzulinémia Hypertenzió 35

115 Sejtmembrán defektus szerepe Generalizált sejtmembán defektus (30-50%-ban) A vörösvértest, a fehérvérsejt és a thrombocyta membránon kimutatható több iontranszport mechanizmus károsodik Az intracelluláris Na és Ca tartalom fokozódik az AT-II és NA érösszehúzó hatására érzékenyít Fokozódik a Na/H antiporter aktivitás intracelluláris ph nő + fokozott Ca protein szintézis és sejt proliferáció fokozódik Artériafal (tunica media) elváltozása hypertenzióban Strukturális Vastagodás (megnövekszik a media állomány) Nincs sejtosztódás, de a media állományban a kötőszövet felszaporodik Remodeláció (a media állomány nem változik, átmérő csökken) 36

116 Átmérő Nyugalmi Ellenállás Átmérő Kontrakció Ellenállás Ellenállás változás Normális Hypertenzió

117 Na + Na + IC Ca 2+ Alkalózis 38

118 39

119 Genetikai hatások Környezeti tényezők A vese Na homeosztázisának zavarai Na kiválasztás csökkenése Funkcionális vazokonstrikció Az ér símaizomzat növekedési és strukturális zavara Só- és víz retenció Plazma és EC térfogat Natriuretikus hormon Ér reaktivitás Érfal vastagsága PERCTÉRFOGAT PERIFÉRIÁS ELLENÁLLÁS HYPERTENZIÓ 40

120 41

121 Szekunder magas vérnyomás (szekunder hypertenzió) 42

122 A szekunder hypertenzió típusai Renális hypertenzió Renoparenchymális hypertenzió Renovaszkuláris hypertenzió Renint szekretáló tumor miatt kialakuló hypertenzió Vese eredetű monogénes hypertenzió Endokrin hypertenzió Mellékvese eredetű Mineralokortikoid hypertenzió Glükokortikoid hypertenzió Pheochromocytoma Egyéb endokrin zavarok Fokozott pajzsmirigy működés Fokozott mellékpajzsmirigy működés Akromegália Orális kontraceptívumok Egyéb másodlagos okok miatt kialakuló hypertenzió Terhességi toxémia Coarctatio aortae Izolált szisztolés hypertenzió 43

123 Renális hypertenzió Közös jellemző: Fokozott renin aktivitás 1. Renoparenchymális hypertenzió A kisebb renális arteriolákra és kapillárisokra lokalizálódó lézió Kórbonctanilag közös az artéria lumen szűkülete, a kialakulási mechanizmus különböző vaszkulitisek és akut glomerulonephritis kis erek gyulladása Krónikus glomerulonephritis, intersticiális nephritis, diabeteses nephropatia a nephronok száma csökken, arteriolosclerosis és hyalinosis Hydronephrosis fokozott a thromboxan és endotelin termelés Post-transzplantációs hypertenzió a fentiek valamint a prednison és cyclosporin vazokonstriktiv és vazo-obliterativ hatása A funkcionáló nephronok száma csökken sóürítés csökken Hypoxia stimulálja a renin szekréciót 44

124 2. Renovaszkuláris hypertenzió Az egyik leggyakoribb szekundér hypertenzió forma(1-2%) A veseér sztenózisa miatt alakul ki a hypertenzió (ischemiamediált renin-angiotenzin-aldoszteron stimuláció) Formái 1. Unilaterális veseartéria betegség Fibromuszkuláris intima diszplázia (fiatal betegekben) vagy atherosclerotikus plakk (idősebb betegekben a renovaszkuláris hypertenzió 90%-a) miatt alakul ki A fokozott angiotenzin II és aldoszteron szint krónikus ischemia kialakulását eredményezi, ezért az ellenoldali vese is hypertenzív károsodását (nephrosclerosis) szenved A sztenózist korán meg kell szüntetni, másként a hypertenzió megmarad a sebészi korrekció után is 45

125 2. Bilaterális veseartéria betegség (ischemiás nephropátia) A vese funkció akut csökkenése: ACE inhibitor adása miatt kialakuló hirtelen vérnyomáscsökkenés miatt 3. Atheroembóliás vesebetegség a renovaszkuláris hypertenzió és ischemiás nephropátia tüneteit utánozza Angiográfia és érműtét után fordul elő Renovaszkuláris hypertenzió gyakran akkcelerált és malignus 3. Renin szekretáló tumor Ritka, eddig kb. 50 esetet ismerünk (!) 46

126 Proximális tubulus 60% Na visszaszívás (többféle transzporterrel) Na-H csere (NHE) Renális tubuláris acidózis Ozmotikus diuretikumok Szénsav anhidráz inhibitorok Disztális tubulus 7% Na visszaszívás Na-Cl cotranszport (NCC) Gitelman és Gordon szindróma Thiazid diuretikum Gyűjtőcsatorna Vastag szegmentum 30% Na visszaszívás Na-K-2Cl cotranszport (NKCC) Bartter szindróma Kacsdiuretikumok 2-3% Na visszaszívás Epiteliális Na csatorna (ENaC) Liddle szindróma Glükokortikoiddal szupprimálható hyeraldoszteronizmus Látszólagos mineralokortikoid túlsúly Mineralokortikoid receptor konstitutív aktiválódása K kímélő diuretikumok 47

127 Vese eredetű, monogénes öröklődésű hypertenziók Disztális tubulus zavara (hyperkalémia + metabolikus acidózis) Na-Cl cotranszporter fokozott működése (2-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmus vagy Gordon szindróma) Gyűjtőcsatorna zavara (hypokalémia + metabolikus alkalózis) Epitheliális Na-csatorna fokozott működése, funkciónyeréses mutációja (Liddle szindróma) Csökken a csatorna inaktivációja nő a Na visszaszívás (K és H pedig elvész) Epitheliális Na-csatorna fokozott aktiválódása mineralokortikoidok vagy mineralokortikoid receptor hatására Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) 48

128 Aszimetrikus kromoszóma átkereszteződés a 11ß-hidorxiláz promoter régiójában Látszólagos mineralokortikoid túlsúly 11ßhidroxiszteroid dekarboxiláz (11ßHSD2) elégtelensége miatt nem bomlik le a kortizol; A kortizol serkenti a mineralokortikoid receptort és ez az epitheliális Na-csatorna + Na-K-ATP-áz aktivitás fokozódását eredményezi Mineralokortikoid receptor konstitutív aktiválódása A receptor mutáció miatt a mineralokortikoid receptor nem specifikus az aldoszteronra, hanem azt egyéb 21hidroxiszteroidok is képesek aktiválni (pl. progeszteron) 49

129 Disztális kanyarulatos csatorna Gordon szindróma Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus Vastag szegmentum Barttin Ca érzékelő receptor Látszólagos mineralokortikoid túlsúly Kortikális gyűjtőcsatorna 50

130 Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) 51

131 Mineralokortikoid többlet I. Mineralokortikoid többlet alacsony plazma renin aktivitással 1. Magas aldoszteron szinttel járó hypertenzió (klasszikus primér hyperaldoszteronizmus) Féloldali aldoszteron termelő adenoma (Conn szindróma) Kétoldali mellékvese hyperplasia (idiopátias hyperaldoszeronizmus) Ritkán előforduló formák Primér noduláris mellékvese hyperplasia Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) Aldoszteron termelő karcinóma (mellékvese vagy ovárium) 52

132 A magas aldoszteron szinttel járó hypertenziót jellemzi Alacsony renin szint Diasztolés magasvérnyomás (Na retenció miatt) Metabolikus alkalózis Hypokalémia renális K vesztés miatt (30 mmol/l felett) 2. Alacsony aldoszteron szinttel járó hypertenzió 11ß, és 17ß hidroxiláz hiánya (kongenitális adrenális hyperplázia) Hypertenzió (ACTH-mediált DOC akkumuláció) hypergonadizmus, hypokalémia Epitheliális Na-csatorna fokozott működése, funkciónyeréses mutációja (Liddle szindróma) Látszólagos mineralokortikoid túlsúly 53

133 II. Mineralokortikoid többlet magas plazma renin aktivitással szekundér hyperaldoszteronizmus 1.Általában hypertenzióval jár Renovaszkuláris betegségek (atherosclerotikus - 70%), fibromuszkuláris disz/hyperplázia (25-30%) Coarctatio aortae Renin-szekretáló tumorok 54

134 2. Általában normo- vagy hypotenzív állapottal jár Csökkent keringő vérvolumen miatt Gitelman szindróma Bartter szindróma Pseudohypoaldoszteronizmus I. típusa Diuretikumok ismételt használata Csökkent effektív keringő vérvolumen miatt Pangásos szívbetegség Májcirrhosis, nephrosis szindróma 55

135 56

136 Disztális kanyarulatos csatorna Bartter-1 Bartter-3 Bartter-2 Vastag szegmentum Barttin Bartter-4 Ca érzékelő receptor Bartter-5 Kortikális gyűjtőcsatorna 57

137 Renovaszkuláris és malignus hypertenzió Magas Magasabb Magas Alacsony Alacsony Magas Magas Vazokonstrikció hypotézis Plazma renin Perifériás ellenállás Aldoszteron szint Plazma térfogat Perctérfogat Urea, hematokrit Viszkozitás Primér aldoszteronizmus Alacsony Magas Alacsony-magas Magas Magas Alacsony Alacsony Volumen hypotézis 58

138 Glükokortikoid hypertenzió A glükokortikoid túltermelés ritkán előforduló zavara: Cushing szindróma (ld korábban) Pheochromocytoma (ld korábban) Egyéb endokrin zavarok Fokozott pajzsmirigy működés Fokozott mellékpajzsmirigy működés Veseparenchyma pusztulása nephrocalcinosis miatt Akromegália Orális kontraceptívumok 59

139 Ösztrogén 8Renin szubsztrát 8 Angiotenzin II Progeszteron Mineralokortikoid hatás 8 ALDOSZTERON Vazokonstrikció Na retenció Magas vérnyomás 60

140 Egyéb ok miatt kialakuló hypertenzió Terhességi toxemia Utolsó trimesterben jelentkezik, ödéma, proteinuria, koagulációs zavarok kíséri Fokozott érzékenység angiotenzinre és noradrenalinra Coarctatio aortae a kongenitális szívbetegségek kb. 7%-a Tünetei Fejfájás Magas vérnyomás a karokon és alacsony vagy mérhetetlen a lábakon (hideg lábak és claudicatio) Látható pulzáció a nyakon vagy a mellkasfalon A coarctatio miatt a kollaterális keringés zöreje a mellkason történő hallgatózáskor hallható 61

141 Atherosclerotikus eredetű magas vérnyomás vagy izolált szisztolés hypertenzió (ISH) 55 év felett jelentkezik, és a leggyakrabban előforduló hypertenzió forma idősekben Oka: az aorta disztenzibilitása az aorta pulzushulláma megváltozik 62

142 63

143 Az aorta pulzushulláma Előre haladó hullám Visszafelé haladó hullám Fiatal korban Idős korban A pulzushullám gyorsasága 15 m/sec 5m/sec Előre haladó hullám: a szisztole hatására alakul ki Visszafelé haladó hullám: a perifériáról a szív felé irányul Fiatal korban az aorta elaszticitása miatt a hullám a diasztole idejére esik fokozza a koronária áramlást A perifériás ér pulzushulláma Idős korban a aorta rigiditása miatt már a szisztole alatt érvényesül megemeli a szisztolés nyomást fokozza a szív munkáját és szívelégtelenség kialakulásához vezethet Csökken a 64 diasztolés nyomás romlika

144 Izolált szisztolés magasvérnyomás 65

145 Betegség Vese artéria sztenózis Veselégtelenség Primér aldoszteronizmus Cushing szindróma Pheochromocytoma Orális kontraceptívum Coarctatio aortae Mediátorok renin, aldoszteron renin, GFR aldoszteron kortizol, renin szubsztrát katekolaminok ösztrogén, renin szubsztrát renin, aldoszteron Kórélettani mechanizmus Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perctérfogat (Na retenció) Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perctérfogat (Na retenció) Perctérfogat (Na retenció) Perctérfogat (Na retenció) Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perctérfogat (Na retenció) Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perctérfogat (Na retenció) Perifériás érellenállás (vazokonstrikció) Perctérfogat (Na retenció) 66

146 67

147 A hypertenzió szövődményei 68

148 A hypertenzió szövődményei Az atherosclerosis súlyosbodása (kb. 30%) Közvetlenül hat az erekre a magas vérnyomás (pl.: endotél diszfunkció), de más rizikó faktorokkal együttesen is. Az erekre kifejtett hatás szisztémás; a tünetek mégis csak a célszervekben jelentkeznek (szív, agy, vese, retina) A célszervek károsodása (> 50%) 1. Instabil angina, myocardiális infarktus és akut ischemiás szívhalál 2x gyakoribb hypertenzióban szenvedőknél 2. Pitvar fibrilláció a szívelégtelenség beharangozója Az atherosclerosis súlyosbodása és a fokozott utóterheléshez történő strukturális adaptáció miatt csökken a koronária keringés. 69

149 3. Szívelégtelenség szisztolés vagy diasztolés elégtelenség Korlátozott diasztolés relaxáció diasztolés szívelégtelenség, megtartott szisztolés funkcióval Bal kamrai hypertrófia és kamrai remodeláció (pl. MI után) akut bal kamrai szisztolés elégtelenség (tüdőödéma) 4. Abdominális aorta aneurysma, dissecáló aorta aneurysma Akcelerált atherosclerosis és az aorta falra ható fokozott pulsatilis stressz miatt 5. Perifériás érbetegség Főként cigarettázókban és diabetes mellitusban 70

150 6. Látásromlás, vakság A retina erek arteriosclerosisa, ischemiás látóideg károsodás, retina bevérzések és papilla ödéma Atherosclerotikus embólus zárja el a retina artériákat Az atherosclerosis miatt csökken a véráramlás vénás stasis retinopátia 7. Hypertenzív encephatopáthia agyi vaszkuláris érkatasztrófák (stroke) Az arcus aortae az a. carotis és a cerebrális artériák atherosclerosisa thrombotikus vagy emboliás ischemiás stroke Kis penetráló subcortikális cerebrális erekben leukoaraiosis (periventricularis leukoencephalopátia) és lacunáris vérzések Súlyos hypertenzió esetén intraparenchymális és subarachnoidális vérzés 71