EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK

Átírás

1 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK szerepe a kardiovaszkuláris kórképekben

2 AZ ELŐADÁS FELÉPÍTÉSE I. Kardiovaszkuláris rendszer áttekintése és jelentősége II. Kardiovaszkuláris rendszer és extracelluláris vezikulák KAPCSOLATA 1. Fiziológiás keringő extracelluláris vezikula mintázat 2. EV, mint kóroki tényező 3. EV, mint korai biomarker 4. EV, mint terápiás eszköz kardiovaszkuláris kórképekben 2

3 ELŐADÁS CÉLKITŰZÉSE AZ EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK ÉLETTANI, PATOFIZIOLÓGIAI, DIAGNOSZTIKAI ÉS TERÁPIÁS JELENTŐSÉGÉNEK ÁTTEKINTÉSE A KARDIOVASZKULÁRIS RENDSZER SZEMSZÖGÉBŐL 3

4 KARDIOVASZKULÁRIS RENDSZER JELENTŐSÉGE 17,5 millió 1. 80% ember haláláért felelős évente halálok világszerte Akut miokardiális infarktus Stroke 4

5 KARDIOVASZKULÁRIS MEGBETEGEDÉSEK 2. Agyi érbetegségek 1. Szívkoszorúér megbetegedései 3. Perifériás artériás megbetegedések 4. Mélyvénás trombózis és tüdőembólia 5. Veleszületett szív megbetegedések 6. Reumás szív megbetegedések Kardiovaszkuláris rizikót növelő megbetegedések: Hipertónia Diabetes mellitus Preeclampsia 5

6 AZ ELSŐ IN VIVO KÍSÉRLET: SEJT ÉS A SEJTBŐL SZÁRMAZÓ EV HATÁS VIZSGÁLATA 1. + Infarktus körüli zónába 5*10 5 hesc-pg őssejt terápia beültetett sejt rövid időn belül eltűnik KEDVEZŐ HATÁS: endogén javítás/ regenerálás 2. INDUKÁLT SZÍVINFARKTUS VÁRAKOZÁSI IDŐ NAP + Kontroll médium 3. Immunhiányos egértörzs Rj/NMRI-Foxn1nu/Foxn1nu + 5*105 hesc-pg-ből származó EV kezelés KEDVEZŐ HATÁS: endogén javítás/ regenerálás Kezelést követő 6. héten: Génexpressziós, szövettani és ultrahang vizsgálat Kervadec et al ( /j.healun ) 6

7 FIZIOLÓGIÁS KERINGŐ EXTRACELLULÁRIS VEZIKULA MINTÁZAT ÉLETTANI ÁLLAPOT SEJT HOMEOSZTÁZIS STRESSZ PATOLÓGIÁS ÁLLAPOT MIKROVEZIKULA mintázat 1. Trombocita 2. Endotél 3. Granulocita 4. Erythrocita VÉRALVADÁS GYULLADÁS ENDOTÉL MŰKŐDÉS HIPERKOAGULABILITÁS PROINFLAMMATORIKUS ÁLLAPOT ENDOTÉL DISZFUNKCIÓ Nők Foszfatidilszerin + MV (prokoaguláns) P-szelektin+ MV Tromobocita + MV Endotélium + MV Gustafson et al ( /s ) 7

8 MEGVÁLTOZOTT KERINGŐ EV MINTÁZAT Fokozott kardiovaszkuláris rizikó és kardiovaszkuláris eseményeket követően EV szám nő Szívkoszorúér betegség Szívelégtelenség Perifériás artériás betegség Hipertónia Diabetes mellitus Metabolikus szindróma Preeclampsia Gyógyszerkezelés: Pl. aspirin, clopidogrel Yin et al ( /j.ejphar ) 8

9 ATHEROSCLEROSIS (1) 9

10 Klinikai tünetek Endotél diszfunkció Klinikailag tünetmentes ATHEROSCLEROSIS (2) Kezdeti lézió Szövettanilag ép; Izolált habos sejtek, Mf infiltráció Zsírosodás Intracelluláris lipid akkumuláció Átmeneti lézió Intracelluláris lipid akkumuláció; Extracelluláris zsírlerakódás Atheroma Intracelluláris lipid akkumuláció; Extracelluláris zsírlerakódás Első évtizedtől Második évtizedtől Főként lipid lerakódás Fibroatheroma Extracelluláris zsír lerakódás ok; Fibrotikus / elmeszesedett rétegek Complex léziók Felszíni sérülés; Hematóma / vérzés; thrombosis Harmadik évtizedtől Simaizom proliferáció; kollagén lerakódás 10

11 ATHEROSCLEROSISBAN SZEREPET JÁTSZÓ EV (1) Az atherosclerotikus plakk több mint fele fehérvérsejt eredetű. Endotél eredetű EV MMP2, MMP9, Neovascularisatio Gyulladásos sejt toborzás Plakk eredetű EV CD40L, I-CAM1 Trombocita eredetű EV Fehérvérsejt eredetű EV Proliferációt, Viabilitás, Migráció (re)vascularisatio Proinflammatorikus hatás Yin et al ( /j.ejphar ) 11

12 ATHEROSCLEROSISBAN SZEREPET JÁTSZÓ EV (2) SIMAIZOM HOMEOSZTÁZIS NEM-KALCIFIKÁLÓ EV KALCIFIKÁLÓ EV KALCIFIKIÁLT KOLLAGÉN MÁTRIX KÓROS Goettsch et al ( /CIRCRESAHA ) Krohn et al ( /JP271338) 12

13 AKUT MIOKARDIÁLIS INFARKTUS (AMI) Kór Összvezikula szám Trombocita EV Eritrocita EV Endotél EV Fehérvérsejt EV Akut koronária szindróma Monocita Hivatkozás Skeppholm,2012; Matsumoto,2004; Montoro-Garcia, 2013; Giannopoulos,

14 SZÍV EREDETŰ EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK SÉRÜLT MIOKARDIUM (AMI) mir-1 és mir-133a Normál szérum CK és kardiális troponin mellett CD63+ EV-ben: mir34, mir192, mir194 Yin et al ( /j.ejphar ) Barile et al 2016 ( /eurheartj/ehw304) 14

15 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK HÁLÓZATA INFARKTUSBAN Emanueli et al ( /j.vph ) 15

16 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK: FÓKUSZBAN A SZÍV REZIDENS MAKROFÁGOK Emanueli et al ( /j.vph ) 16

17 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK ÉS A STROKE ISCHAEMIÁS ÉS HAEMORRHAGIÁS STROKE mir133b védő hatást fejt ki strokeban Yin et al ( /j.ejphar ) Zhang et al (/ /JCI8113) 17

18 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK ÉS A STROKE ISCHAEMIÁS ÉS HAEMORRHAGIÁS STROKE mir133b védő hatást fejt ki strokeban Yin et al ( /j.ejphar ) Zhang et al (/ /JCI8113) 18

19 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK ÉS A STROKE ISCHAEMIÁS ÉS HAEMORRHAGIÁS STROKE mir133b védő hatást fejt ki strokeban Yin et al ( /j.ejphar ) Zhang et al (/ /JCI8113) 19

20 SZÍVELÉGTELENSÉG CD14 SerpinF2 SerpinG1 Apoptotikus endotél sejt eredetű MV Aktivált endotél eredetű MV Berezin et al ( /j.dsx ) Zhang YN et al ( /journal.pone ) 20

21 HIPERTÓNIA (1) 21

22 HIPERTÓNIA (2) HIPERTÓNIA Kardiovaszkuláris stressz Nő az ér nyírófeszültsége Megváltozott intercelluláris kommunikáció Endotél diszfunkció / Stressz szignál amplifikáció / Rizikó növekedés Ayers et al ( /CS ) 22

23 DIABETES MELLITUS (1) 23

24 DIABETES MELLITUS (2) November év -5 év 0 év Diagnózis 5 év 10 év 15 év Diabetes mellitus világnapja Béta sejt funkció Inzulin rezisztencia Inzulin szekréció Posztprandiális glükóz Éhgyomri glükóz Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények Prediabetes 2-es típusú diabetes mellitus 24

25 DIABETES MELLITUS (3) Az endotél eredetű MV mennyiségileg és minőségileg eltérő Goettsch et al ( /CIRCRESAHA ) 25

26 PREECLAMPSIA KERINGŐ EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK MAGZATI RÉSZ Decidua ANYAI RÉSZ Myometrium SPIRÁLIS ARTÉRIA REMODELLING ANYAI VÉR 26

27 KERINGŐ EV MINTÁZAT ÖSSZEFOGLALÓ Idő: stimulus és a vérvétel közötti idő Ayers et al ( /CS ) 27

28 KERINGŐ EV BIODISZTRIBUCIÓJA Keringő EV clearance: Patkányba injektált Ch jelölt MV 80%-a 5 perc alatt eliminálódott és 55%-át a májsejtek vették fel. Ayers et al ( /CS ) 28

29 EV BIOMARKER KARDIOVASZKULÁRIS KÓRKÉPEKBEN Biomarker: objektíven mért, normális biológiai funkciót, patogén folyamatot, vagy terápiás beavatkozásra adott farmakológiai választ felmérő mutató Jelentősége: korai felismerés és terápiás döntés segítése Számos tanulmány összefüggést talált a Framingham rizikó (kardiovaszkuláris esemény rizikója) és a keringő EV között: CD144+ MV prognosztikus értékű egy multi marker panelben a magas rizikójú heterogén szívkoszorúér beteg populációban CD31+/AxV+ MV összefüggést mutatnak a kardiovaszkuláris halálozás rizikójával és a revaszkularizáció szükségeségével, stabil szívkoszorúér betegpopulációban. Yin et al ( /j.ejphar ) 29

30 GYÓGYSZERHATÁS A KERINGŐ EV MINTÁZATRA Statinok: csökkentik PLT, FVS és endotél eredetű MVk számát lipid független úton (rho kináz útvonalon keresztül) Clopidogrel szint fordítottan arányos a PLT MV szinttel Csökkenti az endotél eredetű MV szintet (P2Y12 rec ADP kemoreceptor kötődik irreveribilisen PLTen) Aszpirin csökkenti a keringő PLT és endotél sejt eredetű MV szintet Pioglitazon (PPARgamma agonista) csökkenti endotéliális MV számot metabolikus szindrómában (nukleáris receptorok befolyásolásán keresztül) Yin et al ( /j.ejphar ) Connor et al ( / ) 30

31 31

32 ÖSSZEGZÉS (1) KEDVEZŐ HATÁSOK KÁROS HATÁSOK Extracellular Vesicles in Health and Disease Szerkesztette: Paul Harrison,Chris Gardiner,Ian L. Sargent 32

33 ÖSSZEGZÉS (2) Citokin termelés Adhéziós molekula expresszió GYULLADÁS Adhéziós molekula ligand expresszió Citokin termelés Endotél sejt Leukocyta Extracelluláris vezikula VÉRALVADÁS Monocyta Aktiváció TF expresszáló MV kibocsátás Endotél sejt ÉRFAL FUNKCIÓ

34 ÖSSZEGZÉS (3) CÉLSEJT JELLEGZETES VEZIKULA CARGO STIMULÁLT SEJT 34

35 KITEKINTÉS 1. Kórisme Kulcsfontosságú jellemző keringő EV alcsoport azonosítás 2. Kórjóslat Azonosított vezikulapopuláció szintjének követése 3. Kezelési stratégia Szöveti reparációt/ regenerációt elősegítő EV-al való kezelése 35

36 36

37 EXTRACELLULÁRIS VEZIKULÁK IGÉRETES ORVOSTUDOMÁNYI ALKALMAZÁSAI 37

38 38