HYPERTONIA ÉS OBESITAS

Átírás

1 1 HYPERTONIA ÉS OBESITAS Benczúr Béla dr., Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Hetényi Géza Kórház, Kardiológia, Szolnok A világ fejlett országaiban egyre inkább pandémiássá váló obesitas, valamint az ezzel együttjáró anyagcsere-eltérések jelentősen fokozzák a cardiovascularis betegségek kockázatát. Az elmúlt évtizedekben felismertük annak a jelentőségét, hogy a halmozott cardialis rizikófaktorok társulása nem véletlenszerű, együttes fennállásuk ugyanakkor az egyes rizikófaktorok kockázatnövelő hatását megsokszorozzák. Ennek megfeleleőn ezt a klinikai entitás számos elnevezést kapott a vizsgáló illetve kezelőorvos szemszögétől függően: X syndroma, inzulin-rezisztencia syndroma, metabolikus, dysmetabolikus vagy hypertenzív syndroma. Az egymás szinonimájaként használható elnevezéstől függetlenül a hangsúly a nagy mértékben fokozott szív-érrendszeri (CV) rizikón van, hiszen a gyakran még csak látens, esetleg manifeszt diabetes és az atherogén lipidkonstelláció miatt a legszigorúbb célértékek elérésére kell törekedni mind a vérnyomás, mind a metabolikus paraméterek vonatkozásában. Kezelése komplex: a rendkívül fontos életmódbeli (nem-gyógyszeres) beavatkozások mellett korszerű vérnyomáscsökkentő kombinációk, erélyes antilipémiás és antidiabetikus kezelés szükséges a korai CV események elkerülése érdekében. Dr. Benczúr Béla Bevezetés A világ egyik fele éhezik, a másik fele koplal. vagyis amíg a fejlődő országokban ma is mindennapos gond az éhínség, az alultápláltság, addig a világ szerencsésebbik felén (valamilyen meggondolásból hazánkat is az iparilag fejlett országok közé szokás sorolni) rohamosan terjed az obesitas, köszönhetően az egészségtelen életmódnak. Ebbe ugyanúgy beleértendő a finomított szénhidrátok illetve telített zsírsavak nagy mennyiségű fogyasztása, az ülő életmód és a testmozgás hiánya, a túlzott alkoholfogyasztás, valamint bizonyos pszichés tényezők (stressz, szorongás, depreszszió). A létrejövő obesitas jelentőségét az adja, hogy a további CV rizikótényezők (hypertonia, diabetes, dyslipidaemiák) korai kialakulását nagymértékben elősegíti, melyek aztán igen gyorsan elvezetnek a klinikailag manifeszt érbetegségekig. Néhány adat az obesitásról A legpontosabb statisztikák az amerikai populációról állnak rendelkezésre, azonban semmi okunk nincs feltételezni, hogy a hazai adatok hízelgőbbek x. oldal

2 2 lennének. A felnőtt lakosság 34 %-a obes, ami 2006-ban 72 millió embert érintett (1. ábra). 1. ábra obesitas 70 %-ban szerepet játszik a CV megbetegedések és az obstruktív alvási apnoe etiológiájában, de hozzájárul pl. az emlő- és a vastagbélrák kialakulásához is. Tekintettel arra, hogy az obesitashoz társuló egyéb anyagcsere-eltérések valamint a hypertonia igen gyakran együtt járnak, a cikk során a továbbiakban a metabolikus syndromának nevezett klinikai entitással foglalkozunk. A metabolikus syndroma értelmezése 1 A középkorú populációban (40-59 év) még roszszabb a helyzet: 40 % feletti a túlsúlyosak illetve elhízottak aránya. Érdekes módon a szegényebbek között hatszor gyakoribb az elhízás, mint a tehetősebbek között. A legfőbb okok között első helyen a mozgásszegény életmód áll az Egyesült Államokban is, a lakosság 78 %-a nem mozog eleget, 25 %-uk pedig teljesen mozgásszegény, illetve ülő életmódot folytat. Sajnos a probléma már a gyermekkorban elkezdődik: több mint 9 millió 6 évnél idősebb gyerek túlsúlyos, és az ő körükben a legnépszerűbbek a gyorsétkezdék a magas kalóriatartalmú, CH-ban és zsírokban gazdag kínálatukkal, valamint egyre fiatalabb korban ismerkednek meg a számítógéppel és az internettel, egyre több időt töltenek a TV előtt miközben a sport, a rendszeres testmozgás rohamosan háttérbe szorul. Könnyű elképzelni, mi történik majd, ha ez az obes nemzedék a felnő. A következmények igazán súlyosak: hiszen a 2-es típusú diabetes előfordulása, mely az esetek 80 %-ában összefügg az obesitással, az elmúlt 17 esztendőben 76 %-kal növekedett a közötti korosztályban. A túlsúlyosak 25 %-a hypertoniás, míg az Az ezredforduló után is érvényben maradt az a Raeventől származó feltételezés, miszerint az atherosclerosis kialakulásáért felelős, egyidejűleg fennálló, különböző metabolikus és vascularis eltérések között kauzális összefüggés van, melyek hátterében az inzulinrezisztencia/hyperinzulinaemia játssza az összekötő kapocs szerepét. 2 Ezeket az eltéréseket Reaven 1988-ban metabolikus syndromának nevezte, de más elnevezések is használatosak (X syndroma, inzulinrezisztencia-syndroma, multimetabolikus syndroma, halálos négyes, stb.) (2. ábra) Az újabb adatok szerint legalább ennyire fontos a visceralis zsírszövet sokrétű endokrin funkciója (leptin, rezisztin, adiponektin, TNF-α szekréciója), 3,4 az endothel-dysfunkció kialakulása (vasoconstrictio, proliferatio, inflammatio, emelkedett CRP-szint, csökkent endogén fibrinolysis és fokozott coagulatio; ennek mértékét jól jelzi pl. a magasabb vwfag-szint). Emellett kiemelt jelentőséget tulajdonítunk a RAAS-rendszer és a sympathikus idegrendszer fokozott működésének is. Az egyes patofiziológiai tényezők a rendkívül bonyolult, összetett folyamat egy-egy mozaikkockáját jelentik, és bár tisztul a kép, távolról sem mondható teljesnek. A legújabb kutatások pl. körvonalazták a PPAR-rendszer szerepét, mely további Praxis, évf. x. szám

3 3 Hyperglycaemia: a jéghegy csúcsa 2. ábra Hyperglycaemia Hypertonia Károsodott fibrinolysis Atherogen dyslipidemia Inzulinrezisztencia Hyperinlulinemia Inflammatorikus folyamatok Abdominalis (centrális) obesitas magyarázattal szolgálhat a metabolikus syndroma és az atherosclerosis kapcsolatáról, valamint a prevenció terápiás lehetőségeiről (PPAR: peroxiszóma proliferátor aktivált magreceptorok, melyek különböző mesterséges ligandok, gyógyszerek hatására bizonyos génszakaszok expressziójának modulálásával komoly szerepet tölthetnek be az inzulinrezisztencia, a szénhidrát- és lipidmetabolizmus befolyásolásában és az atherosclerosis prevenciójában). 5 Habár a metabolikus sy hátterében álló önálló etiológiai tényező egyértelmű szerepe ellentmondásos, a syndroma egyedülálló jelentősége alig vitatható 6 (még akkor is, ha az ADA és az EASD korábban kétségbe vonta a létezését és a hasznát), 7 hiszen segít beazonosítani azokat az egyéneket, akiknek kifejezetten nagy a rizikója a CV betegségek illetve a diabetes kialakulása szempontjából. A metabolikus syndroma által képviselt fokozott rizikó többszöröse annak, mint a syndroma egyes összetevőinek együttes rizikóértéke. Ráadásul az egyes komponensek mérhető értéke sok esetben nem éri el az adott rizikótényező diagnosztikus küszöbértékét (pl. normális vagy enyhén emelkedett, határérték összkoleszterin, de emellett alacsony HDL és emelkedett trigliceridértékek jellemzik a metabolikus syndroma atherogén dyslipidaemiának nevezett lipidösszetételét). A metabolikus syndroma epidémiás méreteket öltött az utóbbi években, az Egyesült Államokban %-os az életkorhoz igazított prevalenciája, 8 de világszerte egyre elterjedtebb, gyakorlatilag minden harmadik hypertoniás betegben megtalálható, és még diabetes hiányában is jelentősen fokozza a CV és renális események kockázatát. Jelenléte szorosan összefügg a hagyományos valamint az újabb rizikófaktorokkal éppúgy, mint az egyre nagyobb jelentőségű preklinikus x. oldal

4 4 (tünetmentes) szervkárosodásokkal. Éppen emiatt nem lehet maradéktalanul egyetérteni azzal a hazai állásponttal, mely szerint a metabolikus syndroma ugyan fokozott esélyt jelent arra, hogy a nagy rizikófaktorok kialakuljanak, és a nagy CV kockázatú csoportba lépjen be a beteg, de önmagában a metabolikus syndroma nem jelent nagy kockázatot, csak akkorát, ami az egyes rizikófaktorokból adódik. 9 A metabolikus syndroma diagnosztikus pilléreit számtalanszor újrafogalmazták10, az etiológiát leginkább megvilágító és legjobban használható kritérium-rendszert az IDF (International Diabetes Federation) definiálta 2005-ben 11 (3. ábra). Ennek értelmében a diagnózis felállításában alapvető a centrális obesitas és az inzulinrezisztencia, mint a metabolikus syndroma kialakulásában legfontosabb oki tényezők. Metabolikus syndroma atherogén dyslipidaemia A diabeteshez társuló, illetve metabolikus syndomára jellemző, egyre gyakrabban előforduló lipideltérések általában kombinált hyperlipidaemiák, a fiatalkori koszorúér-betegség egyik legfőbb rizikófaktorai, hiszen egyes statisztikák szerint a fiatal (50 év alatti) coronaria-beteg férfiakban mintegy 50 %-os az előfordulásuk. Ez a lipidkonstelláció (atherogén dyslipidaemia) a postprandialis, trigliceridekben gazdag lipoprotein remnant-partikulumok plazmaszintjének emelkedésével (VLDL, IDL), a HDL szintjének csökkenésével, mérsékelten magas LDL-szinttel, és az LDLmolekulákon belül a kicsi, sűrű LDL-frakció ( small dense LDL) arányának emelkedésével és kóros A metabolikus szindróma 3. ábra A metabolikus szindróma diagnosztikus kritériumai: Centrális obesitas: a derékbőség alapján meghatározva (európai fehér nő 80 cm, férfi 94 cm; más etnikumokban a határértékek ettől eltérnek), emellett még kettő tényező jelenléte a következő eltérések közül: - emelkedett trigliceridszint: 1,7 mmol/l, vagy trigliceridszintet csökkentő kezelés; - csökkent HDL-koleszterin-szint: nőben <1,3 mmol/l, férfiban <1,0 mmol/l, vagy HDL-koleszterin-szintet növelő kezelés; - emelkedett vérnyomás: 130 Hgmm szisztolés, illetve 85 Hgmm diasztolés érték, vagy vérnyomáscsökkentő kezelés; - emelkedett éhgyomri plazmaglükózszint: 5,6 mmol/l, vagy 2-es típusú diabetes, illetve vércukorszint-csökkentő kezelés. Praxis, évf. x. szám

5 5 apoa-1, apo-b100 metabolizmussal jár. Mint ismeretes, a small dense LDL a leginkább atherogén lipidfrakció, hiszen az LDL-receptorokhoz nehezen kötődik, így a keringésből történő eliminálása kisebb, mint a nagyobb méretű, kisebb sűrűségű LDL-molekuláké (4. ábra). kialakulása rendkívül bonyolult, összetett folyamat, melyben a dyslipidaemia, a hyperglycaemia, a gyulladásos citokinek, a felgyorsult lipidperoxidáció, a prothrombotikus állapot, az erek endothelialis simaizomsejtjeinek kóros változása más metabolikus eltérésekkel együtt vezet az érbetegséghez. Az LDL infiltrációja a subendotheliumban 4. ábra IDL: közepes denzitású lipoportein LDL: alacsony denzitású lipoportein SD LDL: kicsi, sűrű (small dense) LDL IDL LDL R VLDL SD LDL VLDL VLDL: igen alacsony denzitású lipoprtein R: LDL-receptor LDL SD LDL A small dense LDL ugyanakkor könnyen diffundál be a subendothelialis térbe, könnyen oxidálódik (oxidatív stressz). Az emelkedett cholesterin-szint hatására termelődő különböző adhéziós (VCAM, ICAM) és kemoattraktív molekulák (M-CSF, MCP) hatására odasereglő monocyták szintén átjutnak az endotheliumon, macrophagokká válva bekebelezik az ox. LDL-t, és kialakul a habos sejt (foam cell). Az oxidált LDL képezi tehát az atherosclerosis egyik, kezdeti lépését, emellett az endogén fibrinolysis gátlásával (PAI-1) és a thrombotikus folyamatok serkentésével az atherothrombosis irányába hat. Látható tehát, hogy metabolikus syndromában illetve diabetesben az atherosclerosis Metabolikus syndroma hypertonia A hypertonia igen gyakori metabolikus syndromában: a PA MELA populációs felmérésben 12 a metabolikus syndromás betegek 80 %-ában volt a vérnyomás a magas-normális vagy a valóban emelkedett tartományban. Ez a tény önmagában megmagyarázza, hogy miért olyan gyakoriak ezekben a betegekben a vérnyomás-emelkedéshez köthető preklinikus szervkárosodások (BK-hypertrophia, arteriás stiffening, fokozott renális albumin-ürítés). A vérnyomásemelkedés egyértelműen összefügg az abdominális obesitással és az inzulin-rezisztenciával, a háttérben a sympatikus idegrendszer túlműködése, x. oldal

6 6 a renin-angiotenzin-aldoszteron tengely aktiválódása, a renalis Na-transzport zavara és a korai endotheldysfunctio húzódik. Ehhez járulnak az érfalban lejátszódó fokozott gyulladásos és oxidatív folyamatok, valamint a csökkent endogén fibrinolysis húzódik, ez is magyarázhatja az igen korai szövődmények, preklinikus szervkárosodások gyakori előfordulását. Nem alkoholos steatohepatosis - NASH Az angolszász irodalomban a nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) elnevezés használatos arra a klinikai entitásra, mely a legfőbb oka a hepatikus mortalitásnak és egyértelműen a metabolikus syndroma szervi manifesztációjának 13 tartható. Az NAFLD egyértelműen összefügg a fokozott CV mortalitással, elsősorban az inzulin-rezisztenciának köszönhetően, mely akár az atherosclerosis korai mediátorának is tekinthető. Pathogenezisében alapvető szerepe van tehát az inzulin-rezisztenciának, melynek hatásárára fokozódik a hepatikus zsírlerakódás. Feltételezhető, hogy a májenzim-eltérések és a metabolikus syndroma komponensei között is szoros az összefüggés (emiatt pl. semmiképpen nem kontraindikált a sztatin-terápia emelkedett transzaminázok láttán, hiszen azok éppen a háttérben húzódó komplex anyagcserezavar jellemzői, javulásuk pedig döntően a megkezdett sztatinterápiától várhatóak). Érdemes említést tenni az adiponektinről, mely a zsírsejtek által termelt, kedvező hatású adipokinnek tekinthető. Hatására javul az inzulin-szenzitivitás, csökken az inflammáció és ezáltal antiatherosclerotikus tényezőnek tartjuk. A keringő adiponektin-szint fordítottan korrelál az inzulinrezisztenciával, és érthetően alacsony NAFLD-ben. Metabolikus syndroma célszerv-károsodások Számos epidemiológiai tanulmány igazolta, hogy a a BK-hypertrophia előfordulása jóval gyakoribb metabolikus syndromában, ami érthető is, ha végig gondoljuk, hogy a syndroma elemei egyenként is fokozzák a BK-hypertrophia kockázatát. Érdekesség, hogy ez az összefüggés nőkben kifejezettebb, és részben független a BK-i izomtömeget meghatározó hemodinamikai tényezőktől, pl. a 24-órás vérnyomásprofiltól. 14 A kóros renális albumin-ürítés pevalenciája szintén jelentősen fokozott hypertoniás, metabolikus syndromás betegekben olyannyira, hogy a microalbuminuria az egyik újabb ismérve a syndromának. A microalbuminuria és a hyperinzulinaemia, mint az inzulin-rezisztencia megjelenése szoros összefüggést mutat, de nemcsak diabetesesekben, hanem a nemdiabeteses hypertoniásokban is megfigyelhető. Ugyancsak gyakori a glomerulus filtrációs ráta (GFR) csökkenése, ráadásul a metabolikus syndroma komponenseinek a száma lineárisan összefügg a 60 ml/min alatti GFR-értékkel. 15 Bizonyított tény, hogy az aorta pulzushullám terjedési sebessége (PWVao), mely az artériás stiffness markere és a CV morbiditás és mortalitás független prediktora, emelkedettebb értéket mutat metabolikus syndromás hypertoniásokban. Ez az összefüggés független a kortól és a systolés vérnyomástól. A metabolikus syndroma az aorta korfüggő rugalmatlanná válásának gyorsabb progressziójával is összefüggést mutat, ami jelzi, hogy a metabolikus syndroma felgyorsítja a fiziológiás vascularis öregedést. 16 Természetesen a carotis atherosclerosis (nagyobb IMT illetve plakkok jelenléte) is összefügg a metabolikus syndroma jelenlétével. Praxis, évf. x. szám

7 7 Metabolikus syndroma és cardiovascularis rizikó A felsorolt összefüggések egyértelművé teszik, hogy a metabolikus syndroma önmagában nagy rizikót jelent, ennek ellenére meglepően kevés vizsgálat foglalkozott önálló prognosztikus szerepével. Ezek nagy része viszont igazolta, hogy a metabolikus syndroma fennállása független prediktora a CV eseményeknek 17,18 és az összmortalitásnak, még akkor is, ha az egyéb rizikófaktorokat figyelembe vesszük. Ugyanakkor az ELSA-tanulmány (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) jól beállított hypertoniás populációjában a CV kimenetel szempontjából nem volt különbség a metabolikus syndromás és a nem metabolikus syndromás betegek között, amely arra utal, hogy a hatékony vérnyomáscsökkentő kezelés ellensúlyozni képes a metabolikus syndroma által képviselt fokozott rizikót novemberében 9 hazai tudományos társaság részvételével egy Terápiás Konszenzus Konferenciára 20 került sor, melynek során a 2003-as európai 21 és tengerentúli 22 irányelveket vették elsősorban figyelembe. Ennek értelmében a kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében el kell végezni az individuális kockázatbesorolást, mert ez határozza meg a választandó kezelést, illetve annak agresszivitását. A besoroláskor nagy kockázatú kategóriába tartozik minden manifeszt érbeteg (koszorúér-, agyér- illetve perifériás érbeteg), de önálló entitásként megjelent a diabetes, valamint a metabolikus syndroma. A diabetes valójában sokkal inkább kardiovaszkuláris betegségnek, semmint rizikófaktornak fogható fel, hiszen a diabetes fennállása olyan nagy mértékben növeli a szív-érrendszeri rizikót, mint a nem diabetesesekben a lezajlott myocardialis infarctus. 23 Ezt a tünetmentes nagy rizikójú kategóriát a novemberi III. Kardiovaszkuláris Konszenzus 24 is változatlanul meghagyta. Az egyes vérnyomáskategóriákban a globális CV kockázatot felmérő táblázat megmutatja, mekkora val kell az adott egyén esetében számolnunk a rizikófaktorok illetve szövődmények jelenléte esetén. Ha 2-nél több rizikófaktor áll fenn, illetve akár még tüneteket nem okozó (preklinikai) célszervkárosodások mutathatóak ki, már nagy t jelentő állapotról van szó. Ugyanezt a nagy többlet kockázatot képviseli a diabetes vagy a metabolikus syndroma fennállása is. Ez terápiás szempontból egyrészt azt jelenti, hogy már a magas-normális kategóriában ( /80-89 Hgmm) meg kell kezdeni a kezelést, másrészt a szokásosnál szigorúbb célértéket kell(ene) elérni: 130/80 Hgmm alattit. Ezt a célt azonban sokszor igen nehéz elérni, többszörös kombinációra lehet szükség, ráadásul a gyógyszerek metabolikus hatásait sem hagyhatjuk figyelmen kívül (5. ábra). Kezelés 25 A metabolikus syndroma kezelése részben azt a célt szolgálja, hogy a CV és renális események bekövetkeztének nagy kockázatát csökkentsük, másrészt megelőzzük a metabolikus syndromás betegekben a 2-es típusú diabetes vagy a hypertonia kialakulását. A hatékony kezelés ugyanakkor lassítja vagy megállítja a korai célszerv-károsodások progresszióját, melyek a súlyos kimenetelű CV események kialakulásának kockázatát hordozzák. A patomechanizmus számos elemének ismeretében a terápiának gátolni kell a háttérben húzódó etiológiai tényezőket, így igen hangsúlyos a nem-gyógyszeres terápia (életmód-változtatás), mely hatékonyan képes csökkenteni a viscerális obesitast, valamint önmagában vagy gyógyszerekkel együtt megakadályozni az inzulin-rezisztencia kifejlődését és a testsúly gyarapodást. Elengedhetetlen ugyanakkor a syndroma egyes összetevőinek a következetes gyógyszeres kezelése is. x. oldal

8 8 Rizikóbesorolás az átlagos rizikóhoz képest (ESH 07) 5. ábra Szisztolés/diasztolés vérnyomás (Hgmm) Állapotok/ vérnyomás Nincs rizikófaktor 1-2 rizikófaktor Több mint két rizikófaktor, célszerv károsodás, diabétesz mellitus, metabolikus szindróma Társbetegség > >110 Normális Vérnyomás Átlagos rizikó Kis Közepes többlet rizikó Nagy Emelkedettnormális vérnyomás Átlagos rizikó Kis Hypertonia 1 stádium Kis Közepes többlet rizikó Hypertonia 2. stádium Közepes Közepes többlet rizikó Hypertonia 3. stádium Nagy Nagyon nagy Nem-gyógyszeres kezelés (életmódváltás) Elsődleges a testsúly csökkentése részben a megfelelő alacsony kalóriatartalmú diéta, részben a rendszeres fizikai aktivitás bevezetésével. Mérsékelt kalóriacsökkentés segítségével (napi cal) reális célkitűzés lehet a testsúly 7-10 %-os csökkentése 6-12 hónap alatt. Emellett napi minimum 30-perces közepes intenzitású testmozgásra van szükség. Az étrendet a telített zsírsavak, transz-zsírsavak és a koleszterin csökkentett bevitele kell, hogy jellemezze. Emellett csökkenteni kell a finomított CH-ok fogyasztását, helyettük sok zöldség, gyümölcs és növényi rostok, valamint telítetlen zsírsavakat tartalmazó (főleg a tengeri halak) étrend fogyasztása javasolt. Jótékony hatásúak az olajos magvak (mandula, dió, mogyoró) valamint a fekete csokoládé is. A dohányzást és a túlzott alkoholfogyasztást el kell hagyni, bár a rendszeres, kis mennyiségű minőségi vörösbor fogyasztása előnyös hatású. Antihypertenzív kezelés A vérnyomás beállításának a nonfarmakológiai beavatkozásokon kell alapulnia: diéta, rendszeres fizikai aktivitás, testsúly-csökkentés, melyek javítják az izmok véráramlását. Az életmódváltoztatáson túl olyan gyógyszeres kezelést kell alkalmazni, mely csökkenti az inzulin-rezisztenciát. Emiatt elsősorban az ACE-inhibitorok, ARB-k jönnek szóba, (általánosságban érdemesebb a RAASgátlókról beszélni, hiszen a terápiás arzenál hamarosan Praxis, évf. x. szám

9 9 kibővül a renin-gátló aliskirennel, melytől ugyanilyen jótékony metabolikus hatásokat várhatunk). A szigorú célérték elérése biztosan kombinációs kezelést tesz szükségessé, de semmiképpen ne a RAAS-t különböző szinten gátló szereket kombináljuk egymással a jobb vérnyomáskontroll érdekében: inkább kisdózisú diuretikum (HCTZ vagy még előnyösebb az indapamid), vagy Ca-antagonista jöhet szóba neutrális anyagcsere-hatásaik miatt (amlodipin vagy akár verapamil is). A béta-blokkoló/diuretikum kombinációt kerülnünk kell mind a kedvezőtlen metabolikus hatásaik, mind a CV-kimenetelre kifejtett mérsékeltebb előnyeik miatt (gondoljunk az ASCOT-study eredményeire). Természetesen a béta-blokkolók vonatkozásában éles megkülönböztetést kell tennünk a klasszikus és az korszerűbb béta-blokkolók között: előbbiek vazokonstriktor tulajdonságaik (atenolol, metoprolol, bisoprolol) mellett kedvezőtlen metabolikus profillal rendelkeznek, szemben a vazodilatátor, egyben metabolikusan előnyös szerekkel (carvedilol 26 és nebivolol 27 ), ezáltal kifejezetten előnyös lehet alkalmazásuk metabolikus syndromában, diabetesben. Antilipaemiás kezelés Az atherogén dyslipidaemiára jellemző lipidkonstelláció esetén is az elsődleges cél az LDLcélérték elérése, erre leginkább sztatin adásával van esélyünk. A sztatinok a HMG-CoA-reduktáz enzim blokkolásával gátolják a cholesterin-szintézist, ugyanakkor az LDL-receptorok expresszióját fokozva elősegítik az LDL-cholesterin eliminációját. Ezen túlmenően számos, mérhető paraméterekkel kevésbé vizualizálható hatásuk van, melyeket összefoglalóan pleiotróp hatásoknak nevezünk (endothelfunkció javítása, antithrombotikus, proliferációt gátló, antiinflammatorikus hatások), melyek feltehetően A metabolikus syndroma korszerű kezelése 6. ábra Károsodott Glucose Tolerancia PPAR Agonista Éhomi VC 2 órás VC Éhomi Insulin 2 órás Insulin Centrális Obesitas, HLP Fibrát Sztatin HDL-C TG Derékcsípő arány BMI Hypertonia Systolés RR Diastolés RR RAAS-gátlók ÉLETMÓDVÁLTOZTATÁS x. oldal

10 10 kulcsszerepet játszanak a sztatinok jelentős kockázatcsökkentő, vaszkuloprotektív hatásában. Fentiek alapján úgy is fogalmazhatunk, hogy a szatin kellő dózisú alkalmazása metabolikus syndromában (is) gyakorlatilag elengedhetetlen természetesen a megfelelő biztonsági kautélák betartása mellett (mely azonban semmiképpen nem jelentheti pl. a tünetmentes, mérsékelt nagyságrendű transamináz- vagy CK-érték emelkedés túldimenzionálását, ld. a NASH-ról írt szakaszt). Ha a sztatin alkalmazása mellett a TG-szint nem normalizálódott, vagy a HDL-szint még alacsony, fibráttal való kombinálás jöhet szóba (elsősorban fenofibrát). Megfelelően szoros kontroll és elővigyázatosság mellett csekély a rizikója a kombinált antilipaemiás kezelés súlyosabb mellékhatásainak (myopathia, rhabdomyolysis). Normális (LDL-) cholesterinszint esetén metabolikus syndromában, diabetesben fibrát lehet az elsőként választott szer, amennyiben a TG-érték jelentősen emelkedett. Az utóbbi évek kutatásai tisztázták a PPAR-rendszer (peroxiszóma proliferátor aktivált magreceptorok) szerepét a diabetes illetve a dyslipidaemiák kialakulásában. A PPAR-receptorok különböző mesterséges ligandok, gyógyszerek hatására bizonyos génszakaszok expressziójának modulálásával komoly szerepet tölthetnek be az inzulinrezisztencia, a szénhidrát- és lipidmetabolizmus befolyásolásában és az atherosclerosis prevenciójában. A fenofibrátról bebizonyosodott, hogy aktiválni képes a PPARα-t, ezáltal fokozza az apoa-i-et, valamint a lipiprotein-lipázt, míg gátolja az apoc-iii-at kódoló génszakaszok expresszióját: ennek hatására emelkedik a HDL-cholesterin-szint, növekszik a LPL-aktivitás, és csökken a TG-gazdag partikulumok koncentrációja. A kombinált lipidszintcsökkentő kezelés metabolikus syndromában elsősorban nem a hazánkban egyre divatosabb sztatin-ezetimib kombinációt jelenti: a metabolikus syndromások kombinált hyperlipidaemiájának (vagyis amikor nemcsak a koleszterin- ill. LDL-érték emelkedett, hanem a TG is) kezelésében értelemszerűen nincs helye egy, a kizárólag a koleszterin tápcsatornából való felszívódását gátló vegyületnek, az ezetimibnek. A kombináció a sztatin-fibrát együttadását jelenti, a hármas kombinációnak sem elméleti megfontolások, sem a biztonságossági tapasztalatok hiánya miatt jelenleg nincs helye a terápiában. Az ezetimib egyébként is csak akkor jön szóba, ha egy betegben, akinek egyébként indokolt a sztatin-kezelés, azt kellő dózisban adva hónapok után sem sikerül a célértéket elérni (ekkor változatlan sztatin-dózis mellett kombinálhatjuk ezetimibbel), illetve panaszok vagy súlyos, klinikailag releváns laboratóriumi mellékhatások miatt a sztatint nem tolerálja (ekkor a sztatin dózisának csökkentése, esetleg másik sztatin alkalmazása mellett jön szóba ezetimib, extrém ritkán akár monoterápiában is.) A sztatint egyáltalán nem toleráló betegben (az ő számuk extrém ritka.) ezetimib-fibrát kombináció elméletileg szóba jön, ám a kellő súlyú evidenciák és tapasztalatok hiányában rendkívül körültekintően szabad ehhez a kezeléshez nyúlni. Arról nem is beszélve, hogy ebben az esetben a sztatinok alkalmazásától várt, az LDL-célérték elérésén túli non-lipid hatásokra kellő bizonyíték hiánában nem számíthatunk. PPAR-γ agonisták A peroxisoma proliferátor-activált gamma típusú magreceptor szabályozza azokat a géneket, melyek az adipocyták differenciálódását, a zsírsavak felvételét és tárolását, valamint a glükóz felvételét szabályozzák, ezenkívül szerepük van az intravascularis lypolysisben is. A thiazolidin-dionok, melyek a PPAR-γ ligandjaiként hatnak, fokozzák Praxis, évf. x. szám

11 11 a lipogenesist a zsírszövetben, csökkentik a szérum szabad zsírsav tartalmát, de növelik a subcutan zsírszaporulatot és a testsúlyt. Ugyanakkor fokozzák az adiponektin-szintet, ezáltal csökkentik a hepatikus inzulin-rezisztenciát, a máj zsírtartalmát és glükóztermelését, ezáltal csökken a plazma glükóz- és inzulinszintje, de ugyanúgy a TG-szint is, míg a HDLkoncentráció nő. A thiazolidin-dionok csökkentik a független CV rizikómarkernek számító vascularis gyulladásos és protrombotikus tényezők, mint a CRP- és a PAI-1- szintet is. A glitazonok (thiazolidin-dionok másik elnevezése) a 2-es típusú diabetes kezelésében használatosak, de nem kaptak törzskönyvi engedélyt az inzulin-rezisztencia kezelésére, a manifeszt diabetes megelőzésére, a Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) study meggyőző eredményei ellenére sem. 28 Alkalmazásuknak sokszor a testsúlynövekedés szab gátat, pedig ez egyértelműen a viscerális zsírszövet mobilizálásából és a subcutan zsír- és folyadékretencióból adódik. Ez utóbbi ugyanakkor fokozza a pangásos szívelételenség kockázatát. 29 A közelmúltban felmerült a gyanú, hogy a rosiglitazone fokozhatja a CV-események előfordulását, egyértelmű konklúzió azonban a kis esetszám miatt egyelőre nem vonható le. 30 Endocannabinoid C1 receptor blokkolók Ígéretes, új terápiás modalitást jelenthet az endocannabinoid rendszer jelentőségének felismerése, mely az étvágy, az energiaforgalom és metabolizmus folyamataiban játszik kitüntetett szerepet. Specifikus blokkolása a központi idegrendszerben (CB1-receptor gátló rimonabant-kezelés) az étvágy csökkenését, a lipogenesis visszaszorítását és fokozott energia-leadást tesz lehetővé. A metabolikus syndroma minden komponensére kedvező hatást figyeltek meg rimonabant alkalmazása során. A testsúly- és derékkörfogat csökkenése mellett csökkent a plazma glükóz- és TG-szintje, valamint az inzulin-rezisztencia is. Következtetések Az obesitas, illetve az ezen alapuló metabolikus syndroma igen gyakori eltérés, mely számos CV rizikófaktor halmozott, közös etiológiájú jelenlétét jelenti. Ez a konstelláció jelentősen nagyobb CV rizikót képvisel, mint az egyes tényezők rizikóértékének összege, emiatt jóval korábban megkezdett, jóval szigorúbb célértékekre törekedő kombinált kezelésre van szükség a korai célszerv-károsodások progressziójának lelassítása, a manifeszt súlyos érrendszeri események kivédése érdekében. A kezelés alapja és elengedhetetlen eleme ugyanakkor az életmódváltás, mert a nonfarmakológiai intervenció nélkül a legkorszerűbb gyógyszeres kezelés nem lesz kellően hatékony. Irodalomjegyzék 1. Kékes E. A metabolikus szindróma kezelése. Háziorvos Továbbképző Szemle 2004;9: Raeven GM. The role of insulinresistance in human disease. Diabetes 1988;37: Piemonti L, Calori G, Mercali A. Fasting plasma leptin, Tumor Necrosis Factor alfa Receptor 2 and Monocyte Chemoattracting Protein concentration in a population of glucose tolerant, and glucose intolerant women. Diab Care 2003;26: Mattison R, Jensen M. The adipocyte as an endocrine cell. Curr Opin Endocrinol & Diab 2003;10:5.n 5. Mudaliar S, Henry R. PPAR agonists in health and disease: a patophysiologic and clinical overview. Curr Opin Endocrinol & Diab 2000;9(4): Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005:365: Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2005;28: x. oldal

12 12 A szerző elérhetősége: Dr. Benczúr Béla Cím: Hetényi Géza Kórház Rendelőintézet, Kardiológiai Osztály 5000, Szolnok Tószegi út 21. Tel.: 56/ Cottrell DA, Marshall BJ, Falko JM. Terápiás lehetőségek a dyslipidaemia kezelésére diabetes mellitusban és metabolikus szindrómában. Curr Op Card (magyar kiadás). 2004;1: Czuriga I, Kancz S, Karlóczai K, Zámolyi K. A Kardiológiai Szakmai Kollégium állásfoglalása: A cardiovascularis betegségek megelőzése a napi orvosi gyakorlatban. Kardiológiai Útmutató, március 10. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285: International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. def _update2006.pdf 12. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension 2007; 49: Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med 2007; 24: de Simone G. State of the heart in the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15: Navarro J, Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Fernandez-Perez C, Bonet A, Gonzalez-Esteban J, on behalf of the group of investigators of the ERIC-HTA Study. Metabolic syndrome, organ damage and cardiovascular disease in hypertension. The ERIC-HTA study. Blood Pressure 2007; 16: Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G, Pucci G, et al. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45: Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, Gemelli F, Marchesi S, Porcellati C, Mannarino E. Prognostic value of the metabolic syndrome in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Dekker JM, Girman C, Rhodes T, Nijpels G, Stehouwer CD, Bouter LM, Heine RJ. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005; 112: Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H, Tang R, Cuspidi C, Carugo S, Mancia G. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intimamedia thickness. J Hypertens 2007; 25: Karádi I.: A kardiovaszkuláris Terápiás Konszenzus Konferencia lipidcsökkentő ajánlásai az ateroszklerózis prevenciójára és kezelésére. Metabolizmus 2004;1: De Backer et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur H J 2003;24: Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002;106(25): Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. N Engl J Med 1998;339: Karádi I.: A III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia lipidcsökkentő ajánlásai az ateroszklerózis prevenciójára és kezelésére. Metabolizmus 2008;Suppl A:A1-A Redon J, Cifkova R, Laurent S, Nilsson S, Narkiewicz K, Erdine S, Mancia G, on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension: The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J Hypertens 2008, 26: Bakris et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. JAMA 2004;292: Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, Turhan H, Yilmaz MI, Ozcan O, Yaman H, Isik E, Fici F.: Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine, and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypert 2006;24: DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370: Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: Praxis, évf. x. szám