AZ AUTONOM ÉS SZENZOROS NEUROPATHIA GYAKORISÁGA ÉS

Átírás

1 AZ AUTONOM ÉS SZENZOROS NEUROPATHIA GYAKORISÁGA ÉS RIZIKÓFAKTORAI FRISSEN FELFEDEZETT 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN ÉS PRIMER BILIARIS CIRRHOSISBAN Dr. Keresztes Katalin Készült: Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I.Sz. Belgyógyászati Klinika Ph.D. program: 1/2 "A cardiovascularis adaptáció klinikai vizsgálata ép és kóros körülmények között" Opponensek: Prof. Dr. Pogátsa Gábor, MTA doktora, Professor Emeritus, Ph.D., D.Sc. Dr. Pánczél Pál egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Elnök: Prof. Dr. de Chatel Rudolf egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Gerő László egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Halmos Tamás c. egyetemi tanár, MTA doktora Témavezető: Prof. Dr. Kempler Péter Programvezető: Prof. Dr. Monos Emil Semmelweis Egyetem Budapest 2005

2 Tartalomjegyzék RÖVIDÍTÉSEK...5 I. BEVEZETÉS...6 I. 1. A neuropathia, mint interdiszciplináris kórkép...6 I. 2. Az autonom és szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége...6 I. 3. Az autonom neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők...8 I. 4. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége...11 I. 5. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal...12 I. 6. Az autonom neuropathia összefüggése a hypertoniával...13 I. 7. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők...15 I. 8. A neuropathia jellemzői krónikus májbetegségekben...16 II. CÉLKITŰZÉSEK...19 III. A VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK...20 III. 1. A betegbeválasztás feltételei...20 III. 1. a. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...21 III. 1. b. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata primer biliaris cirrhosisban...21 III. 2. A kardiovaszkuláris autonom neuropathia vizsgálata...22 III. 2. a. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek...22 III. 2. b. A korrigált QT-távolság mérése...24 III. 2. c. A szívfrekvencia variabilitás analízise...25 III. 3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése...27 III. 4. A szenzoros neuropathia vizsgálata...28 III. 5. Statisztikai elemzés...29 IV. EREDMÉNYEK...29 IV. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban...29 IV. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban...31 IV. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...33 IV. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben

3 IV. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...35 IV. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban...38 IV.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban...40 IV. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel...42 IV. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel...43 IV. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban.44 IV. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban...45 V. MEGBESZÉLÉS...48 V. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban...48 V. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban...49 V. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...50 V. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...51 V. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben...52 V. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban...54 V.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban...56 V. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel...57 V. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel...58 V. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban...58 V. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban...59 VI. KÖVETKEZTETÉSEK...61 VII. ÖSSZEFOGLALÁS...63 Summary...64 VIII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS...65 IX. IRODALOMJEGYZÉK...67 X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE

4 X. 1. Az értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó saját közlemények...94 X. 2. Az értekezés témájához közvetve kapcsolódó saját közlemények...95 X. 3. Könyvfejezet...97 X. 4. Idézhető előadáskivonatok

5 RÖVIDÍTÉSEK ABPM ambulatory blood pressure ambuláns vérnyomás monitorozás monitoring ALT alanine aminotransferase alanin aminotranszferáz AMA antimitochondrial antibody antimitokondriális antitest AN autonomic neuropathy autonom neuropathia AST aspartate aminotransferase aszpartát aminotranszferáz CPT current perception threshold áramérzet küszöbérték EKG electrocardiogram elektrokardiogram ERCP endoscopic retrograde endoszkópos retrográd cholangiopancreatograhy kolangio-pankreatográfia HF high frequency magas frekvenciájú HRV heart rate variability szívfrekvencia variabilitás HRVTI heart rate variability a szívfrekvencia variabilitás triangular index háromszög indexe HbA1c glycosylated haemoglobin glikált hemoglobin LF low frequency alacsony frekvenciájú ma milliamper milliamper PBC primary biliary cirrhosis primer biliaris cirrhosis QTc corrected QT-interval korrigált QT-távolság SD standard deviation standard deviáció TP total power teljes spektrum 5

6 I. BEVEZETÉS I. 1. A neuropathia, mint interdiszciplináris kórkép A neuropathia az esetek döntő többségében nem önálló kórkép, hanem más betegségek részjelenségeként, illetve szövődményeként jelentkező tünet vagy tünetegyüttes. Napjainkban a neuropathiák közel egyharmadát diabeteses, egyharmadát alkoholos eredetűnek tartják, a harmadik harmadot kitevő ritkább kórokok közé pedig több száz betegség tartozik (1). Az igen szerteágazó etiológiából is adódik, hogy a neuropathia a lehető legszélesebb értelemben vett interdiszciplináris témakör; a szerteágazó klinikai tünetegyüttes egyes összetevői elsősorban a neurológia és belgyógyászat határterületét érintik, de a problémakör sebészi, érsebészi, reumatológiai, ortopédiai, gyermekgyógyászati, urológiai és rehabilitációs aspektusai is igen nagy gyakorlati jelentőségűek. A belgyógyászaton belül a neuropathia elsősorban a diabetológia, a kardiológia, a hepato-gasztroenterológia, az endokrinológia és a hematológia területét érinti. A neuropathia határterületi problémáival összefüggésben felmerülő gyakorlati klinikai kérdések vezettek arra az elhatározásra, hogy a neuropathia klinikai jellemzőit, esetleges közös vonásait cukorbetegekben és krónikus májbetegekben is vizsgáljam. I. 2. Az autonom és szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége Az autonom és szenzoros neuropathia az alapvetően progrediáló jellegű neuropathia formák közé tartozik (2), klinikai és prognosztikus jelentőségére elsősorban az elmúlt két évtizedben, de ezen belül is leginkább az utóbbi években derült fény (3-8). A kilenc legfontosabb követéses vizsgálat összesített eredményei szerint a diabeteses autonom neuropathia ötszörösére növeli a halálozást: az autonom idegrendszeri károsodásban szenvedők 5.8 éves mortalitása 29 %-nak, míg a neuropathiától mentes betegeké 6 %-nak bizonyult (9). Egy későbbi, a legnagyobb epidemiológiai vizsgálatok eredményét áttekintő tanulmány is alátámasztotta, hogy a kardiovaszkuláris autonom neuropathia jelenléte ötszörösére növeli a cukorbetegek 5 éves halálozását (10). Nagyon hasonló a krónikus májbetegekben végzett első követéses vizsgálat (11) eredménye is: Hendrickse és mtsai négy éves utánkövetés során AN 6

7 fennállásakor 30 %-nak, míg annak hiányában 6 %-nak találták a halálozást. A májtranszplantációra váró betegek prognózisában az AN fennállása már 10 hónapos utánkövetés során is meghatározó jelentőségű: AN fennállása esetén 27 % volt a halálozás, annak hiányában egyetlen haláleset sem történt (12). Ez alapján felvetődött, hogy az autonom neuropathia fennállása előrehaladott májbetegségben a korai májtranszplantáció indikációját képezze. Ezek a megfigyelések egyben arra is utalnak, hogy nem az alapbetegség, hanem valójában az annak szövődményeként kialakuló autonom idegrendszeri károsodás a rossz prognózis meghatározó tényezője. Közelmúltbeli megfigyelések egyértelművé tették, hogy az autonom neuropathia következményeként jelen lévő QT-távolság megnyúlás cukorbetegekben (9,13,14) és krónikus májbetegekben (15,16) is a halálozás emelkedéséhez vezet. Ma már bizonyított, hogy az éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradásának (17) és a kifejezett vérnyomás variabilitásnak (18) is szerepe van a kardiovaszkuláris halálozás növekedésében. A vegetatív idegrendszeri károsodás rossz prognózisát már évtizedekkel ezelőtt felismerték, a perifériás szenzoros neuropathia prognosztikus jelentőségére azonban csak az elmúlt években derült fény. Elsőként Forsblom és mtsai 9 éves követéses vizsgálatban (19), majd Coppini és mtsai (20) 14 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát a halálozás független előrejelzőjének találták. Érdekes, hogy a neuropathia mindkét fenti tanulmányban egyértelműbb összefüggést mutatott a halálozással, mint a nephropathia. A perifériás neuropathia rossz prognózisát erősíti meg az a közelmúltbeli tanulmány is, amelyben 6 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát az újonnan kialakuló alsó végtagi fekély és a halálozás legérzékenyebb előrejelzőjének találták (21). A rossz prognózis egyik fontos összetevője, hogy a cukorbetegeken végzett amputációk 50-75%-ért a diabeteses neuropathiát teszik felelőssé (22,23), az amputációt követő ötéves halálozás eléri a %-ot (24). A rossz prognózist is figyelembe véve tűztük ki célul az autonom és szenzoros funkció átfogó vizsgálatát frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben és primer biliaris cirrhosisban, mivel erre vonatkozó vizsgálatok eddig még nem történtek. 7

8 I. 3. Az autonom neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők Az autonom neuropathia rossz prognózisáért felelős tényezők még napjainkban sem teljesen tisztázottak. A nyugalmi tachycardia, amely az autonom neuropathia egyik legkorábbi és leggyakoribb tünete, az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai alapján önmagában is a kardiovaszkuláris-, és az összhalálozás emelkedéséhez vezet (25,26). Közelmúltbeli irodalmi adatok alátámasztják, hogy a coronariasclerosis gyors progressziója önmagában is együtt jár a szívfrekvencia emelkedésével és a szívfrekvencia variabilitás csökkenésével (27). A tachycardia, illetve a progresszív atherosclerosis és károsodott autonom funkció következtében csökkent koszorúér áramlás együttesen elősegítik a myocardialis infarctus létrejöttét és fájdalmatlan lezajlását (28). A rossz prognózist magyarázza a tünetmentes ischaemia (8,29-34) és a fájdalmatlan szívinfarktus (35) gyakoribb előfordulása, a keringés és légzés - főként a perioperatív és periintubációs időszakban megfigyelt - hirtelen leállása (36), valamint az autonom neuropathiával összefüggésben megfigyelt major kamrai ritmuszavarok és hirtelen halálesetek (37-40). A súlyos kardiovaszkuláris események bekövetkezése szempontjából az autonom neuropathia és a silent ischaemia együttes előfordulása jelenti a legnagyobb rizikót. Valensi és mtsai 4.5 éves utánkövetéses vizsgálata során (30) az egyidejűleg autonom idegrendszeri károsodásban és silent ischaemiában szenvedő cukorbetegek 50 %-ában fordult elő valamely súlyos kardiovaszkuláris esemény. A néma infarctus magyarázhatja a cukorbetegek magasabb posztinfarctusos halálozását is (41,42), mivel a típusos tünetek elmaradása késleltetheti a helyes diagnózis felállítását és a megfelelő kezelés idejekorán történő elkezdését (7). Ráadásul az autonom idegrendszer károsodása növeli a kamrai ritmuszavarok és az infarctust követő kardiovaszkuláris események kockázatát is (43,44). Ebből a szempontból is lényeges klinikai megfigyelés, hogy cukorbetegekben autonom neuropathia fennállása esetén a coronariák csökkent vazodilatációs készségét mutatták ki (28,45). A kamrai ritmuszavarok gyakoribb előfordulását összefüggésbe hozzák a QT-távolság vegetatív idegrendszeri károsodásban gyakran megfigyelhető megnyúlásával (13), illetve a QT-diszperzió növekedésével (46). Figyelemre méltó e szempontból, hogy munkacsoportunk korábbi vizsgálatai során a korrigált QT-távolság megnyúlásának 8

9 mértéke és az autonom neuropathia súlyossága között egyértelmű pozitív összefüggést igazoltunk mind 1-es és 2-es típusú diabetesben (47), mind pedig alkoholos és nem alkoholos eredetű krónikus májbetegségekben is (48). Korábban szívmegálláson átesett, organikus szívbetegségben nem szenvedő betegekben a légzési arrhythmia beszűkülését és a QT-távolság megnyúlását mutatták ki, a szerzők véleménye szerint a szívmegállás az autonom neuropathia következménye lehetett (49). Implantált kardioverterdefibrillátorral rendelkező betegek vizsgálata során a megnövekedett QT-diszperzió a kamrai tachyarrhythmiák legérzékenyebb előrejelzőjének bizonyult (50). Az elmúlt években 1-es típusú (14,51-53) és 2-es típusú diabetesben is megerősítették a QTtávolság megnyúlása és a halálozás közötti közvetlen összefüggést; utóbbiban a QTtávolság megnyúlása (54) és a QT-diszperzió növekedése (55,56) egyaránt a halálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult. Közelmúltbeli adatok felhívják a figyelmet, hogy a QT-távolság megnyúlása és a QT-diszperzió növekedése az esetek jelentős részében már a diabetes felfedezésekor is jelen van, és a cardialis halálozást előrejelző értékük még a mélylégzést, illetve felállást kísérő szívfrekvencia-változás beszűkülésének prediktív értékét is meghaladja (57). A QT-távolság megnyúlása az átlagnépességben (58), a 65 év feletti populációban (59,60), valamint krónikus májbetegekben (15,16) és stroke-on átesett betegekben (61) is a halálozás független előrejelzőjének bizonyult. Tekintettel a QT-távolság megnyúlásának prognosztikus jelentőségére, frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben is fontosnak tartottuk az autonom neuropathia és a QT- távolság közötti kapcsolat tisztázását. A vérnyomás és szívfrekvencia cirkadián ritmusának megváltozásáért nagyrészt a szimpato-vagalis egyensúly felborulása - a vagus tónus éjszakai növekedésének elmaradása és a következményes relatív szimpatikus túlsúly - tehető felelőssé (62-65). Az autonom idegrendszeri károsodással összefüggő non-dipper jelenség is a halálozás emelkedésével jár (17,66) és cukorbetegekben az acut ischaemiás események napszaki előfordulásának megváltozását eredményezheti (67). Az autonom neuropathia és a cirkadián vérnyomásváltozások összefüggését vizsgálva bebizonyították, hogy a diurnális ritmus megváltozása hypertoniás cukorbetegekben is az autonom neuropathia függvénye (68). A paraszimpatikus neuropathia esszenciális hypertoniában (69), krónikus májbetegségekben (70,71) és primer autonom diszfunkcióban (72) is meghatározó jelentőségű a diurnális ritmus beszűkülésében. A vérnyomás és 9

10 szívfrekvencia éjszakai csökkenésének elmaradása számos következménnyel jár, közülük legfontosabb a bal kamra hypertrophia kialakulása. A bal kamra hypertrophia önmagában is a kardiovaszkuláris halálozás egyik fontos előrejelző tényezője, ami az arrhythmia hajlam fokozásán keresztül még tovább növeli a kardiovaszkuláris rizikót. Non-dipper hypertoniásokban igazolták, hogy a paraszimpatikus neuropathia és következményes bal kamra hypertrophia is a QT-távolság megnyúlását eredményezi, ami a kamrai ritmuszavarok és ezen keresztül a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával jár (73). Autonom neuropathia fennállásakor a bal kamra hypertrophia kialakulása már normotoniás diabetesesekben is megfigyelhető (74). A vérnyomás variabilitás jelentőségét a célszervek károsodása és a hypertoniás betegek kardiovaszkuláris rizikója szempontjából az elmúlt években ismerték fel (18,75). Munkacsoportunk eredményei is alátámasztják (76), hogy a vérnyomás variabilitás növekedése az autonom szabályozás egyensúlyzavarával, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodásával függ össze (77). A szimpatikus neuropathia következményeként fellépő orthostaticus hypotonia is a mortalitás növekedéséhez vezet (78,79). Ebben szerepet játszhat, hogy az orthostaticus vérnyomásesés hajlamosít a bal kamra hypertrophiájára (80). Ezt az összefüggést támasztják alá azok a korábbi megfigyelések is, amelyek az orthostaticus hypotonia, valamint a diurnális vérnyomásváltozás beszűkülése közötti összefüggést igazolták (64,81). Az orthostaticus hypotonia rossz prognózisát magyarázhatja, hogy idősek körében a felállást követő systolés vérnyomásesés az elesések független előrejelzője (82). A rossz prognózishoz hozzájárulhat, hogy az autonom neuropathia részeként előbb a diastolés, majd a systolés funkció is károsodik (83-86). Hazánkban a diastolés funkció korai, autonom funkciózavarral összefüggő károsodását cukorbetegekben Jermendy és mtsai írták le (87). Az autonom idegrendszer károsodása diastolés diszfunkciót eredményez normotoniás diabetesesekben is, a diastolés funkciózavar mértéke szoros összefüggést mutat a neuropathia súlyosságával (88,89). A prognózis szempontjából jelentősége lehet annak is, hogy a kardiovaszkuláris autonom neuropathia prothrombotikus állapottal jár együtt; cukorbetegekben neuropathia fennállása esetén fokozott thrombocyta aktivációt igazoltak (90,91). Figyelmet érdemel az a klinikai megfigyelés is, ami egyértelmű kapcsolatot talált az 10

11 önmagában is rossz prognózisú obstruktív alvási apnoe szindróma és a kardiovaszkuláris autonom neuropathia között (92). I. 4. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége Az autonom neuropathia rossz prognózisát az elmúlt években egyre inkább a szívfrekvencia variabilitás (HRV) beszűkülésével hozzák összefüggésbe (93), ami a vegetatív idegrendszeri károsodás legkorábbi és legérzékenyebb jele (94-96). A HRV vizsgálatával a szívfrekvencia szimpato-vagalis szabályozása jól jellemezhető (97-99). Az ATRAMI vizsgálat (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) eredményei felhívták a figyelmet, hogy postinfarctusos betegekben a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése a hirtelen szívhalál egyéb rizikótényezőktől független előrejelzőjének tekinthető (100). A Framingham Heart Study keretében nagy populációban igazolták, hogy a HRV beszűkülése az emelkedett összhalálozás prediktív tényezője és prognosztikus értéke van az újonnan jelentkező szívbetegségek (acut myocardialis infarctus, angina pectoris, congestiv szívelégtelenség) tekintetében is (101,102). A bal kamra hypertrophiával összefüggésbe hozható emelkedett mortalitás hátterében is felvetődik a beszűkült szívfrekvencia variabilitás szerepe, mivel hypertoniásokban fordított összefüggést találtak a szívfrekvencia variabilitás csökkenése és a bal kamrai tömeg index növekedése között (103). A szívfrekvencia variabilitás beszűkülése krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekben egyértelmű összefüggésben van a betegség súlyosságával (104), és a hirtelen halálozás szempontjából is független rizikótényezőnek tekinthető (105). A hyperinsulinaemiával összefüggő fokozott kardiovaszkuláris kockázat kialakulásában is jelentős szerepe lehet a szívfrekvencia variabilitás beszűkülésének, mivel már mérsékelt fokú hyperinsulinaemia is a szívfrekvencia spektrum magas frekvenciájú komponensének csökkenését eredményezi, miközben az alacsony frekvenciájú összetevő érdemben nem változik (106). Ebből arra a következtetésre jutottak, hogy a hyperinsulinaemia a szívben csökkenti a vagus hatást, és szimpatikus dominanciát eredményez, ami az egyik legjelentősebb arrhythmogén tényező. 11

12 Figyelemre méltó, hogy az alacsony szívfrekvencia variabilitás a közép-, és időskorú átlagnépességben is az összhalálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult (101,107). I. 5. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal Az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai igazolták, hogy az autonom neuropathia leggyakoribb tünete, a nyugalmi tachycardia szoros összefüggést mutat a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal ( ). Kiderült, hogy a szívfrekvencia emelkedése hyperglycaemiával, hyperinsulinaemiával, a szérum össz-koleszterin és triglicerid szintjének emelkedésével, a HDL-koleszterin szint csökkenésével, túlsúllyal, a hematokritérték emelkedésével és hypertoniával jár együtt (108). Ennek fényében egyáltalán nem meglepő, hogy a szívfrekvencia emelkedése a kardiovaszkuláris halálozás növekedéséhez vezet (25,26). Az autonom neuropathiával összefüggésbe hozott legsúlyosabb tünetek valójában nagyrészt egybeesnek a legfontosabb keringési eredetű halálokokkal. Több nagy epidemiológiai vizsgálat is alátámasztotta, hogy 1-es típusú diabetesben a kardiovaszkuláris kockázati tényezőknek jelentős szerepe van a neuropathia létrejöttében ( ). A Pittsburgh vizsgálatban (111) a hypertonia, az emelkedett LDL-, és csökkent HDL-koleszterin érték a neuropathia független előrejelző tényezőjének bizonyult. Az 1-es típusú cukorbetegség szövődményeit és rizikófaktorait felmérő legátfogóbb epidemiológiai tanulmányban, az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálatban, több mint 3000 beteg megfigyelése során egyértelművé vált, hogy az autonom neuropathia előfordulása szoros kapcsolatban van a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal. Az autonom idegrendszeri károsodás egyértelmű pozitív összefüggést mutatott az életkorral, a diabetes időtartamával, a diastolés vérnyomásértékkel, a szérum össz-koleszterin, LDL-koleszterin, és triglicerid szintjével, valamint a microalbuminuriával és a dohányzással. A szérum HDL-koleszterin szintje és az autonom neuropathia között szignifikáns negatív összefüggést találtak (114). Első alkalommal sikerült igazolni az autonom diszfunkció és a kardiovaszkuláris betegségek előfordulása közötti egyértelmű kapcsolatot is. Az EURODIAB Prospektív Szövődmény Vizsgálat 7.3 éves követésének 2005 januárjában közzétett eredményei 12

13 alapján a HbA1c értéken kívül a hypertonia és a perifériás szenzoros neuropathia, illetve a retinopathia fennállása bizonyult az autonom neuropathia legmegbízhatóbb előrejelzőjének (115). A perifériás neuropathia az életkorral, a diabetes időtartamával, az anyagcserehelyzettel és a legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal volt összefüggésben (112), a prospektív tanulmány eredményei szerint ugyanezek a tényezők egyúttal a perifériás neuropathia kialakulásának előrejelzői is (116). Nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei igazolták, hogy az autonom funkció beszűkülésének prediktív értéke van a kardiovaszkuláris betegségek (117) és a 2-es típusú diabetes (118,119) későbbi előfordulása szempontjából is. Ezek az összefüggések alátámasztják, hogy az autonom neuropathia a fokozott kardiovaszkuláris kockázat markerének tekinthető (120). Az előzőekben részletezett összefüggések alapján nyilvánvaló, hogy az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorainak feltérképezése és minél átfogóbb kontrollálása a további szövődmények megelőzésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet. Ezekből a megfontolásokból kiindulva vizsgáltam az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben, valamint primer biliaris cirrhosisban, különös tekintettel, hogy e betegcsoportokban a kockázati tényezők átfogó értékelésére még nem került sor. I. 6. Az autonom neuropathia összefüggése a hypertoniával A szimpatikus idegrendszeri aktivitás fokozódásának fontos szerepet tulajdonítanak az esszenciális hypertonia patogenezisében is ( ). A szimpatikus túlműködést különösen fontosnak tartják a hypertonia korai, hiperkinetikus keringéssel járó szakaszának kialakulásában (122). Az emelkedett szívfrekvencia és a magas vérnyomás életkortól független, szoros összefüggését több, nagy betegszámú populációs vizsgálat is bizonyította (108,110,124). A korai paraszimpatikus károsodás következtében kialakuló relatív szimpatikus túlsúly már a hypertonia megjelenését megelőzően a szívfrekvencia növekedését eredményezi (125). Az autonom funkciózavar szerepét a hypertonia létrejöttében a hagyományos reflexteszteknél érzékenyebb HRV analízis segítségével is megerősítették ( ). Az 13

14 Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) vizsgálat 9 éves utánkövetése során a csökkent szívfrekvencia variabilitás a későbbi hypertonia megbízható előrejelzőjének bizonyult (130). A közelmúltban a szívfrekvencia variabilitás beszűkülését igazolták hypertoniára genetikailag hajlamos, de még normotenzív egyénekben is (131), ami ugyancsak megerősíti az autonom idegrendszeri károsodás szerepét a hypertonia létrejöttében. A csökkent glukóztolerancia és az emelkedett vérnyomásértékek között megfigyelt szoros összefüggést ( ) leginkább az inzulinrezisztencia és következményes hyperinsulinaemia hatásával magyarázzák (133,136,137). A hyperinsulinaemia ugyanakkor szoros kapcsolatban van az autonom idegrendszer károsodását jelző szívfrekvencia emelkedéssel (109). Az inzulinrezisztencia, a hypertonia, és az autonom idegrendszeri szabályozás közötti ok-okozati kapcsolatot vizsgálva többen a szimpatikus idegrendszeri aktivitás fokozódását tartják az inzulinrezisztencia és hypertonia elsődleges, közös okának (123,138,139). Az autonom idegrendszeri károsodás elsődleges szerepét támasztják alá azok a közelmúltbeli nagy epidemiológiai vizsgálatok is, amelyek az autonom funkciózavart a később kialakuló hypertonia (130) és 2-es típusú cukorbetegség (118,119) kialakulása szempontjából egyaránt megbízható előrejelzőnek találták. Az említett eredmények alapján nem meglepő, hogy az elmúlt években diabeteses betegekben is egyértelmű kapcsolatot találtak az autonom diszfunkció és a hypertonia között (62,65,113,140,141). Igazolódott, hogy az autonom neuropathia súlyossága szoros összefüggésben van a vérnyomás emelkedés mértékével 1-es-, és 2-es típusú diabetesben (65,113, ), valamint csökkent glukóztoleranciában is (145). Az autonom neuropathia és a hypertonia közötti kapcsolatot egyre inkább az autonom idegrendszeri károsodással összefüggő emelkedett éjszakai vérnyomásértékekkel és megváltozó renalis hemodinamikával, végeredményben a nephropathia jelenlétével magyarázzák ( ). Normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben is egyértelmű összefüggést igazoltunk az autonom neuropathia és az emelkedett 24-órás ABPM paraméterek között (76), ami megerősíti az autonom neuropathia és hypertonia vesekárosodástól független, szoros összefüggését (65,140,149). Saját vizsgálatunkban az eseti vérnyomásértékek alapján normotoniás, 1-es típusú diabeteses betegekben is egyértelmű összefüggést igazoltunk az autonom neuropathia és 14

15 az emelkedett 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) jellemzői között (143,144). Eredményeink alátámasztják, hogy a domináló paraszimpatikus károsodás következtében létrejövő relatív szimpatikus túlsúly vezet a hypertonia kialakulásához (150). Ugyancsak szoros összefüggést találtunk az autonom neuropathia és az emelkedett 24-órás ABPM paraméterek között az eseti vérnyomásértékek alapján normotoniás, hypertoniáról nem tudó csökkent glukóztoleranciájú (145), valamint 2-es típusú diabeteses betegekben is (76). Ezek az adatok felhívják a figyelmet az ABPM jelentőségére az autonom neuropathiás betegek hypertoniájának korai kiszűrésében, a hypertoniás betegek kardiovaszkuláris rizikójának felmérése céljából pedig érdemes elvégezni az autonom funkció vizsgálatát is. I. 7. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők Ma már egyértelműen elfogadott, hogy a diabeteses láb legjelentősebb kóroki tényezője a diabeteses neuropathia (151,152), ezen belül is a szenzoros neuropathia szerepét meghatározónak tartják (153,154). Az elmúlt években több hosszmetszeti vizsgálat is megerősítette, hogy a perifériás neuropathia jelenléte az újkeletű lábfekély (155,156) kialakulásán kívül a halálozásnak is a legjobb előrejelzője (21). A cukorbetegek hospitalizációjára az esetek közel egynegyedében a diabeteses láb szindróma miatt kerül sor (157). Napjainkban a nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk felét cukorbetegeken végzik (158), ami egyúttal azt is jelenti, hogy a cukorbetegekben végzett alsó végtagi amputációk aránya nagyságrendekkel ször - gyakoribb a nem diabetesesekhez képest (159,160). A cukorbetegeken végzett amputációk %-ért a diabeteses neuropathiát teszik felelőssé (22,23). Ötéves követés alatt az amputált diabeteses betegek %-án kerül sor az azonos oldali végtag újabb amputációjára, az amputációt követő ötéves halálozás eléri a %-ot (24). A NEURODIAB (Neuropathy Study Group of the EASD) adatai szerint (161) napjainkban az USA-ban a perifériás neuropathia szövődményeivel (alsó végtagi fekély, amputáció) kapcsolatos költségek azonos nagyságúak a diabetes kezelésével kapcsolatos egyéb költségek összegével. A prognózist meghatározó tényezők között figyelemre méltó az is, hogy szenzoros neuropathia fennállása esetén az időskorúak elesési kockázata húszszorosára emelkedik 15

16 (162). Tekintve, hogy a szenzoros neuropathia az osteoporosis önálló rizikófaktorának tekinthető (163), az elesések kockázatának jelentős fokozódása miatt a csonttörések kockázata is magasabb lesz. Az osteoporosis és a szenzoros, illetve autonom neuropathia közötti szoros összefüggés ( ) prognosztikus jelentősége még inkább szembeötlő, ha figyelembe vesszük, hogy a csont ásványianyag tartalmának csökkenése független túlélési markernek bizonyult (167). Nyilvánvaló tehát, hogy a szenzoros neuropathia korai stádiumban történő felismerése és megfelelő kezelése a diabeteses láb prevenciójának, az amputációk megelőzésének és ezen keresztül a kezelési költségek hatékony csökkentésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet (152). Ezekből a megfontolásokból kiindulva vizsgáltam a szenzoros neuropathia gyakoriságát és rizikófaktorait, illetve az autonom funkcióval való összefüggését frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben. A prognosztikus jelentőség ismeretében érdemesnek tartottam a szenzoros neuropathia átfogó vizsgálatát primer biliaris cirrhosisban is, mivel a rizikófaktorok feltérképezése és lehetőség szerinti befolyásolása ebben a betegcsoportban is a megelőzés hatékony eszköze lehet. I. 8. A neuropathia jellemzői krónikus májbetegségekben Az alkohol dózisfüggő toxikus hatása az autonom és szomatikus idegrendszerre jól ismert (168). Az alkoholista betegek jelentős részében májbetegség is kialakul, ami önálló kóroki tényezőként tovább súlyosbítja a neuropathiát (169,170). Munkacsoportunk igazolta elsőként, hogy az autonom neuropathia kimutatható nem alkoholos eredetű idült májbetegségekben is ( ). Az idült májbetegségek tehát, az etiológiától függetlenül, önálló kóroki tényezők a neuropathia kialakulásában és fenntartásában (48,70,172, ). A neuropathia súlyossága az alkoholos, és nem alkoholos eredetű krónikus májbetegekben is szoros összefüggést mutat a májbetegség súlyosságával (12,171,173, ). Az autonom idegrendszeri károsodásnak krónikus májbetegekben is szerepe van a vérnyomás és szívfrekvencia cirkadián ritmusának megváltozásában (71). A közelmúltban összefüggést találtak az egész nap folyamán alacsony vérnyomásértékek és a primer biliaris cirrhosist (PBC) jellemző krónikus fáradtság között (180). 16

17 Munkacsoportunk elsőként igazolta, hogy az autonom neuropathia előfordulása, valamint súlyossága és a QT-távolság megnyúlása között alkoholos, és nem alkoholos eredetű idült májbetegségekben is egyértelmű összefüggés van (48,181). A QT-távolság megnyúlása a májbetegség etiológiájától függetlenül, egyedül a májbetegség súlyosságával, és a következményes autonom idegrendszeri károsodás súlyosságával mutat öszefüggést (16). Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti kapcsolatot már májbeteg gyermekekben is megerősítették (182). Adataink arra utalnak, hogy a szimpatikus diszfunkció mellett a paraszimpatikus neuropathia is hozzájárul a QT-távolság megnyúlásához (183,184). A QT-távolság megnyúlásának krónikus májbetegekben is prognosztikus jelentősége van: alkoholos, és nem-alkoholos eredetű májkárosodásban szenvedőkben is szoros összefüggést találtak a QT-távolság megnyúlása és a hirtelen halálesetek, illetve a halálozási arány emelkedése között (15,16). Májcirrhosisos betegekben a portalis hypertonia létrejöttében fontos szerepet tulajdonítanak a hiperdinamikus keringésnek (185). A hiperdinamikus állapotot alacsony szisztémás vaszkuláris rezisztencia, emelkedett systolés volumen és az ugyancsak emelkedett szívfrekvencia következtében emelkedett perctérfogat, és következményesen emelkedett plazmavolumen jellemzi. Kialakulásának pontos oka továbbra sem tisztázott, magyarázataként a közelmúltban elsősorban a vazodilatációs elmélet került előtérbe (186,187). A májcirrhosishoz csatlakozó hiperkinetikus állapot esetén kétségtelenül a splanchnicus keringés fokozódása áll előtérben, de hangsúlyozni kell, hogy a szisztémás keringés fokozódásáról van szó. Ennek alapján vetettük fel hipotetikusan az autonom neuropathia potenciális kóroki szerepét a hiperdinamikus keringés létrejöttében (169,174,188). Feltételezésünk szerint a vazodilatáció egyik lehetséges oka az arterio-venosus shuntkeringés fokozódása lenne a szimpatikus neuropathia következtében. Ugyanakkor a paraszimpatikus károsodás következtében létrejövő tachycardia hozzájárulhat a tüdő-, bőr-, és izom-keringés ugyancsak kimutatható fokozódásához. A szívfrekvencia variabilitás beszűkülését a kardiovaszkuláris betegségeken kívül az elmúlt években már krónikus májbetegségekben is kimutatták (70,176,178,179). Tekintve, hogy primer biliaris cirrhosisban az autonom funkció átfogó, a hagyományos reflex-teszteket és a HRV-t is magába foglaló vizsgálatára még nem került sor, 17

18 munkám egyik célkitűzése az autonom funkció átfogó értékelése volt PBC-ben. A hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás hypotonia és az autonom funkció között feltételezett összefüggés további tisztázása céljából az autonom funkciót jellemző paramétereket a 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás során talált vérnyomásértékekkel is összevetettük. 18

19 II. CÉLKITŰZÉSEK A bevezetésben részletezett megfontolásokból kiindulva, a következő kérdésekre kerestem választ: 1. Milyen az autonom neuropathia gyakorisága és súlyossága frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban? 2. Milyen gyakori és milyen jellemzőkkel bír a szenzoros neuropathia frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben? 3. Van-e összefüggés frissen felfedezett1-es típusú diabetesben az autonom és szenzoros károsodás között? 4. Melyek az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1- es típusú diabeteses betegekben? 5. Kimutatható-e összefüggés a QT-távolság megnyúlása és az autonom idegrendszer károsodása között frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben? 6. Milyen gyakori az autonom neuropathia és kimutatható-e a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése primer biliaris cirrhosisban? 7. Milyen gyakori, és mi jellemzi a szenzoros károsodást primer biliaris cirrhosisban? 8. Kimutatható-e összefüggés az autonom funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között? 9. Van-e összefüggés a szenzoros funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között? 10. Milyen kapcsolat van az autonom és szenzoros funkció között primer biliaris cirrhosisban? 11. Kimutatható-e kapcsolat az autonom funkció és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil között primer biliaris cirrhosisban? 19

20 III. A VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Vizsgálataimat a Semmelweis Egyetem I. Belklinika Neuropathia Laboratóriumában megjelent, az előzetes felvilágosítást követően írásos beleegyezést adó betegek körében végeztem. Jelen munkában a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegek és a primer biliaris cirrhosisban szenvedők vizsgálatának eredményeit szeretném összefoglalni. Tekintve, hogy az autonom tesztek eredményét az életkor és a nem alapvetően befolyásolja (189,190), a betegcsoportok adatait életkorban és nemben illesztett egészséges kontroll személyek eredményeivel hasonlítottam össze. III. 1. A betegbeválasztás feltételei Valamennyi vizsgált beteg és kontroll személy sinusritmusban volt, a nyugalmi EKG minden esetben normális volt. A kórelőzmény, a részletes - neurológiai statust is magába foglaló - fizikális vizsgálat, nyugalmi EKG és mellkas rtg alapján tüdőbetegség, hypertonia, ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség, vitium és az autonom tesztek eredményét befolyásoló ritmuszavar minden esetben kizárható volt. A beválasztás feltétele volt a normoalbuminuria, a szérum kreatinin érték minden esetben 120 umol/l alatti volt. A QT-távolságot potenciálisan befolyásoló szérum elektrolit eltérés kizáró kritériumként szerepelt. A beválasztásra kerülő személyek esetében az aktuálisan vizsgált betegségen kívül (frissen felfedezett 1-es típusú diabetes, primer biliaris cirrhosis) kizárható volt minden egyéb olyan - endokrin, hepatikus, neurológiai vagy pszichiátriai (beleértve az alkoholizmust is) - kórfolyamat fennállása, ami mai ismereteink szerint neuropathia kialakulásához vezethet. A neuropathia, illetve Cardiotens vizsgálatot megelőző 48 órában a betegek - az inzulint kivéve - minden olyan gyógyszer szedését kihagyták, ami az autonom vagy szenzoros funkciót esetleg befolyásolhatta volna. A tanulmányban résztvevő minden személyt felkértünk, hogy a vizsgálatot megelőző 12 órában az erőteljes fizikai terheléstől, a dohányzástól, koffein, és alkoholfogyasztástól tartózkodjon. A vizsgálatra a délelőtti órákban, a diabeteses betegek esetében a reggeli inzulin beadását és a reggelit követően (a májbetegeknél is egy könnyű reggeli étkezést követően), leghamarabb 1 óra elteltével került sor. 20

21 III. 1. a. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben Negyven frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 34.7 ± 11.3 év, életkor tartományuk: év, a férfi/nő arány: 21/19 volt. Az 1-es típusú diabetest a klasszikus klinikai tünetek és az 1999-es WHO kritériumoknak megfelelő vércukor értékek alapján diagnosztizáltuk. A cukorbetegség felismerése óta 3.1 ± 1.1 hónap telt el, az átlagos HbA1c érték 10.4 ± 3.2 % volt. A betegek klinikánk diabetológiai szakrendelésén rendszeresen gondozott, a gondozás során ambuláns neuropathia szűrővizsgálatra küldött betegek közül kerültek beválasztásra. Azoknál a betegeknél, akiknél akut anyagcsere kisiklás kapcsán került a cukorbetegség felismerésre, a neuropathia vizsgálatot leghamarabb a ketoacidózis rendezését követő 2 hét múlva végeztük el. A kontroll személyek részben klinikai dolgozóink, részben egészséges hozzátartozóik köréből kerültek ki. A kontroll csoportot 25 egészséges személy alkotta, akiknek átlagéletkora 38.3 ± 12.8 év, életkor tartományuk: év, a férfi/nő arány: 14/11 volt. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés vizsgálatát már évekkel korábban elkezdtük, mint a rizikófaktorokat értékelő tanulmányt. E miatt a neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggést nem az előzőekben ismertetett betegcsoportban végeztük. Ebben a tanulmányban huszonhét frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 23 ± 7 év, életkortartományuk: év, a férfi/nő arány: 17/10 volt. III. 1. b. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata primer biliaris cirrhosisban A vizsgálatba bevont betegek klinikánk hepatológiai járóbeteg szakrendelésének rendszeresen gondozott betegei közül kerültek ki. Huszonnégy primer biliaris cirrhosisban (PBC) szenvedő nőbeteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 60.4 ± 7.1 év, életkor tartományuk: év volt. A PBC diagnózisát a típusos klinikai és laboratóriumi jellemzők mellett minden esetben az AMA M2 pozitivitás és a májbiopsziás lelet is megerősítette. Az extrahepatikus epeúti obstrukció kizárása 21

22 céljából minden esetben hasi ultrahang és ERCP (endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia) is történt. A betegség súlyosságát a szövettani klasszifikáció alapján határoztuk meg: 2 esetben I-es stádiumú, öt betegben II-es stádiumú, 12 esetben III-as stádiumú, a további 5 betegben IV-es stádiumú májbetegség igazolódott. A kontroll csoportot 20 egészséges nő alkotta, akiknek átlagéletkora 59.3 ± 6.8 év, életkor tartományuk: év volt. III. 2. A kardiovaszkuláris autonom neuropathia vizsgálata A frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben az autonom funkciót az öt standard kardiovaszkuláris reflex-teszt segítségével vizsgáltuk, mivel a tanulmány kezdetekor a szívfrekvencia variabilitás analízisére még nem volt lehetőségünk. A primer biliaris cirrhosisban végzett tanulmányunkban az autonom funkciót a kardiovaszkuláris reflex-tesztek mellett a 24-órás szívfrekvencia variabilitás elemzésével is értékeltük. III. 2. a. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek A vizsgálatokat az eredeti Ewing szerinti diagnosztikus protokollt (191,192) minimálisan módosítva végeztük. A San Antonio Consensus Statementben foglaltak szerint (193,194) e tesztek alkalmasak az autonom neuropathia szűrésére és a progresszió megítélésére; megbízhatóak, reprodukálhatóak, prognosztikus értékűek és az egyes tesztek eredményei egymással korrelációban vannak. Megfelelően képzett vizsgáló kezében a hagyományos reflex-tesztek biztonságos és hatékony diagnosztikus eszköznek bizonyultak az autonom funkció megítélésében (7,195). A standard tesztek eredményét a később kifejlesztett, igen szenzitív spektrális analízis paramétereivel összehasonlító vizsgálatok bizonyították, hogy a két módszerrel kapott eredmények jól korrelálnak egymással (94,196,197). Ezek az adatok igazolták, hogy az öt standard teszt megfelel az autonom funkció napi klinikai gyakorlatban történő vizsgálatára, és ugyanakkor a tudományos igényeket is kielégíti. A vizsgálatokat az Innomed Kft. személyi számítógépen alapuló EKG felvevő-kiértékelő rendszere segítségével végeztük és értékeltük (198). 22

23 A mélylégzéssel összefüggő szívfrekvencia-változás vizsgálata során a beteg 6/perc frekvenciával lélegzik fél percen keresztül, miközben folyamatos EKG felvétel készül. A belégzés alatti legrövidebb és a kilégzés alatti leghosszabb RR távolságnak megfelelő maximális, illetve minimális pillanatnyi frekvencia különbségét értékeljük. A felállást közvetlenül követő szívfrekvencia-változás, az ún. 30/15 hányados vizsgálata során a vizsgált személy 3 perc nyugodt fekvés után, segítség nélkül 5 sec alatt feláll, miközben (és az álló helyzet felvételét követően még egy percig) folyamatos EKG felvétel készül. Normál körülmények között a felállást követően (maximálisan az azt követő 10. és 20. ütés között) a frekvencia emelkedik, majd relatív bradycardia alakul ki, ennek maximuma a 25. és 35. ütés között van. A 30/15 hányadost a 30. vagy akörüli ütésnek megfelelő leghosszabb, és a 15. vagy akörüli ütésnek megfelelő legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A Valsalva manőver során a vizsgált személynek a szájába vett, gumicsővel összekötött vérnyomásmérő segítségével kell zárt glottis mellett 15 másodpercen keresztül 40 Hgmm nyomást tartania. Ez alatt és még további fél percig EKG felvétel történik. A Valsalva hányadost a feszülést követő leghosszabb és a feszülés alatti legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A program két Valsalva manőver egymást követő elvégzését biztosítja, és a két mérés eredményének átlagát adja meg. A tartós kézizomfeszülés (sustained handgrip) során a változatlan perifériás ellenállás melletti szívfrekvencia fokozódás gyors vérnyomásemelkedéshez vezet. A gyakorlatban kézi dinamométer segítségével meghatározzuk a maximális akaratlagos erőkifejtés nagyságát, majd a vizsgált személynek 3 percen keresztül ezen érték 30 %- ának megfelelő erőt kell kifejtenie. A vizsgálat előtt és alatt percenként vérnyomásmérés történik, a kiértékelés során a diastolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A felállást követő vérnyomásváltozás vizsgálata során 10 perc pihenés után fekvő helyzetben, majd a felállást követően 1, 3, és 5 perccel történik vérnyomásmérés. Az értékeléskor a systolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ, és kóros értékeit az 1. táblázat tartalmazza. 23

24 1. táblázat A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ, és kóros értékei (192) Reflex-teszt Normális érték Határ érték Kóros érték Paraszimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Mélylégzést kísérő szívfekvenciaváltozás (ütés/min) Valsalva manővert követő szívfekvencia- változás (Valsalva hányados) Felállást követő szívfekvencia- változás (30/15 hányados) Szimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Felállást követő systolés vérnyomásváltozás (orthostasis teszt) (Hgmm) Tartós kézizomfeszülést kísérő diastolés vérnyomásváltozás (handgrip teszt) (Hgmm) < > A számítógépes program lehetővé teszi az autonom idegrendszeri károsodás súlyosságának megítélését is (198). A nemzetközileg is elfogadott pontrendszer (199) alapján, egy-egy teszt esetében a normális eredményt 0 ponttal, a határértéket 1 ponttal és a kóros értéket 2 ponttal értékelve és a pontokat összesítve az autonom neuropathia súlyossága a következő fokozatokba sorolható: 0-1 pont: autonom neuropathia nem áll fenn 2-3 pont: autonom neuropathia enyhe jelei 4-6 pont: autonom neuropathia kifejezett jelei 7-10 pont: autonom neuropathia súlyos jelei. III. 2. b. A korrigált QT-távolság mérése A QT-távolság mérése hasznos kiegészítő módszernek bizonyult a kardiovaszkuláris autonom neuropathia diagnosztikájában (13). A vizsgált személyről 12 elvezetéses 24

25 EKG felvétel készült 25 mm/s papírsebességgel. A korrigált QT-távolságot (QTc) a Bazett formula alapján (200): QTc= QT/ RR(sec) számítottuk ki. III. 2. c. A szívfrekvencia variabilitás analízise A sinus csomó pacemaker sejtjeinek ingerképzési frekvenciáját befolyásoló autonom idegrendszeri hatások pontos, nem invazív elemzését a szívfrekvencia variabilitás (HRV) időtartomány (time domain) és frekvenciatartomány (frequency domain) analízisének kifejlesztése és standardizálása tette lehetővé (99,201). Az időtartomány elemzés nem spektrális paramétereinek meghatározása a sinusciklushossz változékonyságának matematikai elemzését teszi lehetővé. A frekvenciatartomány teljesítménysűrűség szerinti analízise (power spectral analysis) az egymást követő normális RR-távolságokat moduláló hatás gyakoriságára specifikusan fejezi ki annak erősségét. A módszer előnye, hogy a hagyományos teszteknél jóval érzékenyebb, és kevésbé igényli a beteg kooperációját (7,99,197). A HRV beszűkülése már a hagyományos tesztek kórossá válása előtt jelzi a neuropathia fennállását (64), és jobban lehetővé teszi a paraszimpatikus és szimpatikus hatások elkülönítését (64,202). A 24-órás szívfrekvencia variabilitás vizsgálatát a Meditech CardioTens-01 kombinált ABPM és EKG monitor rendszer alkalmazásával, az értékelést hitelesített Medibase software segítségével végeztük. A folyamatos, kétcsatornás, 24-órás valós idejű EKG elemzés az előre beállítható programozással képessé teszi a készüléket a teljes HRV tárolására. A háttér-, illetve izom-zaj kiszűrése automata filter segítségével történt, majd ezt követően vizuálisan is ellenőriztük a felvételt az esetlegesen benne maradó műtermékek, ektópiás ütések és arrhythmiás események manuális eltávolítása céljából. Az értékelésbe csak a normál ütések (NN: normal-to-normal) kerültek be. Kizártuk a vizsgálatból azokat, akiknél az össz-ütések számához képest a nem normál ütések aránya a 10 %-ot meghaladta. A HRV jellemzésére egyrészt a frekvenciatartomány teljesítménysűrűség szerinti analízisének spektrális paramétereit, másrészt az időtartomány analízis nem spektrális paramétereit határoztuk meg. A frekvenciatartomány analízis gyors Fouriertranszformációval történt. 25

26 Az időtartománybeli paraméterek jelentését és azok rövidítését a 2. táblázatban foglaltam össze. 2.táblázat A szívfrekvencia variabilitás időtartománybeli mutatói Rövidítés Mértékegység Értelmezés SDNN ms SDANN ms SDNN index ms RMSSD ms pnn50 % HRVTI a normális sinusütések közötti RR intervallumok standard deviációja a 24 órás mérés alatt az 5 perces szakaszok átlag RR távolságainak standard deviációja 24 óra alatt az 5 perces időtartam alatti RR intervallumok standard deviációjának 24-órás átlaga az egymást követő RR távolságok négyzetre emelt és átlagolt különbségeinek négyzetgyöke az 50 ms-nál nagyobb mértékben eltérő szomszédos RR távolságok százalékos aránya HRV trianguláris index: az összes RR távolság és a leggyakoribb kategóriába eső RR intervallumok számának hányadosa Az időtartománybeli mutatók közül az SDNN index, az rmssd és a pnn50 elsősorban a paraszimpatikus tónus befolyása alatt áll. Az SDNN a vizsgált időszak összes frekvenciamódosító tényezőjét jellemzi. Az SDANN megmutatja, mennyire különbözik a szívfrekvencia minden egyes 5 perces periódus alatt a 24-órás átlagértéktől; értéke a frekvencia cirkadián változására érzékeny és jól korrelál az SDNN-el. A frekvenciatartomány analízis során a 24-óra alatt mért teljes spektrumot (TP: total power), a magas frekvenciájú (HF: high frequency) és alacsony frekvenciájú (LF: low frequency) komponenst is értékeltük. A magas frekvenciájú komponens (HF: Hz) a légzéssel szinkron jelentkezik és a paraszimpatikus hatást tükrözi, az alacsony frekvenciájú komponens (LF: Hz) a lassú periodikus változások hatására érzékeny és elsősorban a szimpatikus rendszer működését jellemzi, bár ezt az 26

27 összetevőt is befolyásolja a paraszimpatikus aktivitás mértéke. A teljes spektrum (TP: Hz) az össz-variabilitást jellemzi, amiben az LF és HF mellett a nagyon alacsony frekvenciájú komponens (VLF: very low frequency) is megjelenik, ennek azonban a pontos élettani és patofiziológiai szerepe még nem tisztázott. III. 3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése A 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a Cardiotens-01 rendszer 24- órás ambuláns vérnyomásmérő monitora segítségével történt. A készülék a Brit Hypertonia Társaság előírásainak megfelelően validált, felhelyezésére a vizsgálat napján 8 és 9 óra között került sor. A vérnyomásmérések a nappali ( ) időszakban 20, éjszaka ( ) pedig 30 percenként követték egymást. A résztvevőket megkértük, hogy a monitorozás során a szokásos mindennapi tevékenységüket végezzék és a kiadott eseménynapló alapján ellenőriztük, hogy az éjszakai és nappali időszak megfelelt -e az előzetes beállításnak. Az értékeléskor nem vettük figyelembe azokat a mérési eredményeket, amikor a systolés és diastolés vérnyomásérték különbsége 20 Hgmm-nél kisebb volt, illetve, ha a két egymást követő systolés mérés között a gép 50 Hgmm-nél nagyobb különbséget mért, valamint akkor sem, ha az egymást követő diastolés vérnyomásértékek között a különbség a 30 Hgmmt meghaladta. Az ABPM eredményeket csak akkor fogadtuk el, ha a mérések legalább 70 %-a értékelhető volt, ellenkező esetben a monitorozást megismételtük. A 24-órás átlagvérnyomást 125/80 Hgmm alatt tekintettük normálisnak (203,204). A napszaki vérnyomás ingadozást jelző diurnális indexet (DI) a nemzetközileg elfogadott módon számítottuk ki: DI (%) = nappali átlagvérnyomás éjszakai átlagvérnyomás nappali átlagvérnyomás x 100 A diurnális index értékét 10 és 20 % között tekintettük normálisnak (204). A vérnyomás variabilitást a 24-órás systolés és diastolés vérnyomás standard deviációjával (SDS és SDD) jellemeztük. A vérnyomás variabilitás normál értékére vonatkozóan még nincs egységes állásfoglalás, de az Oshama vizsgálat közelmúltban publikált eredményei igazolták, hogy ha a nappali systolés vérnyomásértékek standard 27