T-sejt alcsoportok és jelentőségük az autoimmun és reumatológiai betegségekben Dr. Polgár Anna PhD Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2012-14 2015. április 16-17.
T-sejt aktiváció T sejt differenciálódás és szubtípusok Autoimmun kórképek T-sejt gátló kezelések
Antigen Endocyto sis CD4 + T cell APC T Cell Receptor Peptide MHC II
APC és T-sejt interakció, kostimuláció
MHC kötődés a TCR.on Kettős neg CD4-CD8- kettős poz CD4+CD8+ Túl erős saját MHC felismerés Hilde Cheroutre, Daniel Mucida & Florence Lambolez Nature Immunology 10, 1047-1049 (2009)
A CD8+ cytotoxicus T-sejtek
Th1 és Th2 sejtek TXB1 (T-boksz transcr factor) /TBET GATA3
A CCR6+ Th sejtpopuláció (Th17 sejtek) Az IL-17A termelés CCR6-t expresszáló T memóriasejtek sajátossága Th17 sejtek A kemokin receptor CCR6 ligandkötése (CCL20) aktiválja a sejtet RORC (retioid related orphan rec C) Heterogén csoport citokin termelés egyéb (nem RORC) traszkripciós faktor expresszió alapján Plaszticitás A Th17 csoport tagjai között Th1 sejtekkel Treg-ekkel PGE2 receptor C-type lectin memória Multidrug transporter Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002 Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. J Exp Med 2014;211:89 104. Maggi L, Santarlasci V, Capone M, Rossi MC, Querci V, Mazzoni A, et al. Eur J Immunol 2012;42:3180 8. Basu R, Hatton RD, Weaver CT. Immunol Rev 2013;252:89 103.
Th17 citokinek IL-17A IL-17F IL-22 IL-26 Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585 600. Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152 6. Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232
Az IL-17 jelátvitele receptorán (IL-17RA/IL-17RC) T-sejt B-sejt Myelomonocyta Csontvelői stromasejt Endothelsejt Fibroblast Chondrocyta Osteoclast Sheng Xu and Xuetao Cao Cellular & Molecular Immunology (2010) 7, 164 174; doi:10.1038/cmi.2010.21; published online 19 April 2010
Th17 hatások Pierre Miossec & Jay K. Kolls Nature Reviews Drug Discovery 11, 763-776 (October 2012) doi:10.1038/nrd3794
Th17 citokinek IL-17A IL-17F IL-22 IL-26 Az IL-26 az IL10R2 és IL20R1 receptorokon az epithel sejteken hat, IL-8 és TNFα termelést indukál Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585 600. Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152 6. Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232
Az IL-22 és a Th22 sejtek Hans Yssel and Jérôme Pène Immunology and Cell Biology (2009) 87, 574 576; doi:10.1038/icb.2009.68; published online 15 September 2009
Az IL-22 és a Th22 sejtek Vitatott, hogy külön sejtcsoport-e Mennyiségi különbségek: a Th17 sejtek IL-17, a Th22 sejtek IL-22 termelése magasabb Th22 sejtek a psoriasis patogenezisében fontosak, de RA-ban is emelkedett a szintjük Az erosiok kialakulásában van szerepük Hao J-Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. Inflammation 2014;37:94 9. Leipe J, Schramm MA, Grunke M, Baeuerle M, Dechant C, Nigg AP, et al. Interleukin 22 serum levels are associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1453 7.
Th17 és Th1 jelleg együttesen Th17: CCR6, RORC, IL-23R, IL-17A Th1: TBX21, CXCR3 kemokin receptor, IFNγ, GM-CSF, nincs CCR4 MDR1 transzmembrán pumpa: IL-23R, IL-10 (proinflammatorikus irány) Kortikoszteroid rezisztencia A leginkább patogén szubpopuláció A Th17.1 sejtek Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Th17 and non-classic Th1 cells chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014;164:171 7. Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J Exp Med 2014;211:89 104. Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002
Egyéb Th17 sejtek DP (kettős poz) CCR4 és CXCR3 Intermedier Th17- Th17.1 DN (kettős neg) Egészségesben, RA-sban egyaránt? Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002
Th17 sejtek RA-ban Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015. 02.002
Th17 egyéb AIB-ben RA Koenders MI, et al. Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion by decreasing RANKL and interleukin-1. Am J Pathol. 2005; 167:141 149. [PubMed: 15972960 SM Langrish CL, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med. 2005; 201:233 240. [PubMed: 15657292] Nat Rev Rheumatol. Author manuscript; available in PMC 2013 March 21. Gyulladásos bőrbetegségek Eyerich S, et al. TH22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J Clin Invest. 2009; 119:3573 3585. [PubMed: 19920355] SLE szervi károsodások Crispín JC, Tsokos GC. Interleukin-17-producing T cells in lupus. Curr Opin Rheum. 2010;2:499 503.
Treg sejtek
Treg IL-10 TGFβ (forkhead box P3) Glucocorticoid-induced tumour-necrosis-factorreceptor-related protein Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
Foxp3 (forkhead box P3) Foxp3 (forkhead box P3) Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
granzyme Direkt sejtkontaktus CTLA4 A. Vignali, Nat Rev Immunol. 2008 Jul; 8(7): 523 532. doi: 10.1038/nri2343
A regulatorikus T-sejtek funkciói Az effektor sejtek gátlása Az immunválasz erősségének beállítása Autoimmun folyamatok gátlása perifériás tolerancia kialakításával Allergiás folyamatok gátlása Oralis tolerancia Anyai tolerancia a magzattal szemben Kommenzális baktériumok védelme A Corthay Scand J Immunol. 2009 Oct; 70(4): 326 336. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x Wing K1, Sakaguchi S. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):7-13. doi: 10.1038/ni.1818. Epub 2009 Dec 17.
Treg autoimmun betegségekben A keringő Foxp3+CD4+25high sejtszám változása nem jellemző Célszervekben inkább emelkedett RA, JIA, Spondyloarthropathiák synovialis folyadék Treg Boeck: BAL Foxp3 defektus IPEX szindróma (immun dysregulatio, polyendocrinopathia, enteropathia) SM Type 1 diabetes SLE A fokozott IFNα, IL-1, IL-6termelés Treg gátló Milojevic D Pediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20
Follicularis helper T-sejtek (Tfh) Craft JE Nat Rev Rheumatol. 2012 May 1;8(6):337-47. doi: 10.1038/nrrheum.2012.58.
A másodlagos nyirokszervek centrum germinativumában A Tfh hatása a B-sejt aktivációra A naiv T-sejtek a T-sejt zónában a DC-n aktiválódnak CD28 és ICOS (inducible T-cell costimulator) expresszió CKCR5 CCR7 és PSGL-1 (p-selectin glycoprotein ligand-1) expresszió T-zónából kiszabadulnak CCR7 lo PSGL lo CXCR5 hi ICOS hi B-sejt zónában a B-sejtek CCR7 upreguláció T-sejtes zóna felé haladnak Intermedier területen kostimuláció Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337 347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337 347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
B-sejtek szomatikus mutációja Affinitásérés Osztályváltás B-memória Plazmasejt Xindong Liu, Roza I. Nurieva, and Chen Dong Immunol Rev. 2013 March ; 252(1): 139 145. doi:10.1111/imr.12040
Joseph E. Craft Nat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337 347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58
Tfh humán autoimmun betegségekben CXCR5 hi PD-1 hi ICOS hi keringő Tfh sejtek SLE-s és Sjögren kóros betegek mintegy 30%-ának vérében; súlyos lefolyással asszociált Simpson N, et al. Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is afixed phenotype that identifies asubset of severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010; 62:234 244. [PubMed: 20039395] Ectopiás centrum germinativum a célszervekben LN vese RA synovium spondyloarthropathiák Chang A, et al. In situb cell-mediated immune responses and tubulointerstitial inflammation in human lupus nephritis. J Immunol. 2011; 186:1849 1860. [PubMed: 21187439] Cantaert T, et al. B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopic lymphoid neogenesis. J Immunol. 2008; 181:785 794. [PubMed: 18566445]
Th9 sejtek
Mark H. Kaplan Immunol Rev. 2013 March; 252(1): 104 115. doi: 10.1111/imr.12028 Quezada SA, Peggs KS Nature Immunology 15, 703-705 (2014) doi:10.1038/ni.2945
Th1/Th2 plaszticitás Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 doi: 10.3389/fimmu.2014.00630
A Th17 plaszticitás Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 doi: 10.3389/fimmu.2014.00630
T-sejt targeting
T-sejt gátló kezelések Kostimuláció gátlás Th17 gátlás Treg terápia
Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469. Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1
Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469. Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1
IL-17RA antitest: Brodalumab (Amgen, Astra-Zeneca) Plakkos psoriasis Arthritis psoriatica RA Fázis I biztonságos Fázis II nem elég hatékony Martin DA, Churchill M, Flores-Suarez L, Cardiel MH, Wallace D, Martin R, et al. A phase Ib multiple ascending dose study evaluating safety,pharmacokinetics, and early clinical response of brodalumab, a human anti-il-17r antibody, in methotrexateresistant rheumatoid arthritis.arthritis Res Ther 2013;15:R164.
IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 ill Th17 irányú differenciálódásának gátlása Nature Biotechnology 29, 615 624 (2011) doi:10.1038/nbt.1903
IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 ill Th17 irányú differenciálódásának gátlása Ustekinumab (Stelara, Janssen) IL-12/23 p40 elleni monoclonalis antitest Plakkos psoriasis kezelésére finanszírozott RA-ban fázis II folyamatban Guselkumab IL-23 p19 elleni monoclonalis antitest RA-ban fázis II Wilder EG, Patel M, Hebeler K, Menter A. Ustekinumab treatment for psoriasis in 119 patients maintained on therapy for a minimum of one year: a review. J Drugs Dermatol 2014;13:905 10.
RORC gátlás RORC (RAR-related orphan receptor-c) transzkripciós faktor RA-s állatmodellekben és kísérletes encephalomyelitisben hatékony Humán vizsgálat még nincs PGE2 receptor C-type lectin memória Multidrug transporter Huh JR, Littman DR. Small molecule inhibitors of RORgammat: targeting Th17 cells and other applications. Eur J Immunol 2012;42:2232 7. Xiao S, Yosef N, Yang J, Wang Y, Zhou L, Zhu C, et al. Small-molecule RORgammat antagonists inhibit T helper 17 cell transcriptional network by divergent mechanisms. Immunity 2014;40:477 89
Treg terápia In vitro Treg indukció Embrionális őssejt (ESC) vagy indukált pluripotens őssejt (ipsc): Foxp3 és Ag-specifikus TCR Naiv T-sejt Foxp3 transzdukció Haque R, Lei F, Xiong X, Bian Y, Zhao B, Wu Y, et al. Programming of regulatory T cells from pluripotent stem cells and prevention of autoimmunity. J Immunol (2012) 189(3):1228 36. doi:10.4049/jimmunol.1200633 Ex vivo Treg sejt expanzió Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. J Allergy Clin Immunol (2009) 123(4):749 55;quiz56 7. doi:10.1016/j.jaci.2009.03.001 Mohammad Haqueet al Frontiers in Onkology 08 August 2014 doi: 10.3389/fonc.2014.00209
Treg terápia Előnyök Potenciális antigénspecificitás szisztémás immunszuppresszió nélkül Hosszútávú in vivo reguláció Személyre szabott Kérdések Melyik sejt alkalmas? Treg apoptózis hajlam, túlélés? Plaszticitás, pl Th17 irányban?
Take home message
A CD4+ T-sejt újabb szubpopulációit ismerjük meg Jellemzés transzkripciós faktor és citokin termelés alapján Epigenetikai tényezők által vezérelt plaszticitás Az egyes autoimmun betegségekre jellemző eltérések Beavatkozási lehetőségek Kostimuláció gátlás Th17 gátlás Treg terápia
Köszönöm a figyelmet!