IL-17 gátlás a reumatológiában

Átírás

1 IL-17 gátlás a reumatológiában Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN ÁPRILIS 20-21

2 Az előadást a Novartis Hungária Kft. támogatta. Az előadás tartalma az előadó eredményeit és önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető a Novartis Hungária Kft. részéről közzétett szakmai vagy egyéb tájékoztatásnak vagy állásfoglalásnak. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

3 Th17 Th-17 IL-17A IL-17A gátlás

4 1986: az autoimmunitás korai elmélete IL-4 Naïv T sejt Antigén bemutatás IL-12 Korai hipotézis: Th1-Th2 sejt modell szerint a Th2 sejtek vesznek részt az automimmunitásban makrofágok aktivációjával és opszonizáló antitestek segítségével Th2 Th1 IL-4 Humorális immunitás (extracellularos paraziták) IFN-γ IL-2 TNF-a Sejt mediált immunitás A korai modell hibái 1: Állatkísérletek során a rendszerből kiiktatták az IL-12-t, ezzel a Th1 sejteket, és mégsem sikerült az autoimmunitást kivédeni Mosmann T et al. J Immunol. 1986;136: ; Qian Y et al. Cell Mol Immunol. 2010;7:

5 1995: IL-17 klónozása és leírása IL-4 Naïv T sejt Antigén bemutatás IL-12 A korai modell hibái 2 Elbizonytalanította a korai autoimmunitás modellt olyan citokinek jelenléte, amelynek forrását nem tudták azonosítani, pl az 1995-ben felfedezett IL-17A Th2 Th1 IL-17A IL-4 Humoral immunitás (extracellularos paraziták) IFN-γ IL-2 TNF-a Sejt mediált immunitás Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, et al Immunity. 1995;3: IFN γ; IFNγ receptor KO egérben súlyosabb EAE IL-12 (p40p35); p40 KO védett, p35 KO nem védett EAE-től Krakowski M et al: Eur. J. Immunol. 26: p19 felfedezése 2000-ben mely a p40 fehérjével új citokint alkot: IL-23; az IL-23 alapvető szerepe igazolódott EAE-ben Langrish CL et alj. Exp. Med. 2005; 201:233 40

6 2005: Th17 sejtek leírása Naïv T sejt Antigén bemutatás IL-4 IL-12 IL-23 Th2 Th1 Th17 IL-4 IFN-γ IL-2 TNF-a Sejt mediált immunitás IL-17A IL-17F IL-22IL-21 Humoral immunitás (extracellularos paraziták) Intracellularis patohgének ellen (bakterium, virus) Extracelluláris pathogenek, gombai Harrington L, Hatton RD, Mangan PR, et al Nat Immunol. 2005;6:

7 Gyulladásos sejtek ROR-γt expresszió IL-17, IL21, IL22 termelés Th17-sejtek IL-17 proteinek, IL-17A F Két, diszulfid híddal összekötött monomer IL-17A IL-17A homodimer IL-17F IL-17F homodimer IL-17A IL-17F heterodimer RA-ban a szérum és a synovialis folyadék IL-17 szintje magasabb mint arthrosisban IL-17 szerepe ismert Osteoclast differenciálódásban Synovialis szövet proliferációban Synovialis érújdonképződés Proinflammatorikus citokin termelődés IL-17C IL-17C homodimer 1. Kolls JK & Lindén A. Immunity. 2004; 21(4): Miossec P & Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(10): Kirkham BW et al. Immunology. 2014; 141(2): IL-17E IL-17E homodimer Th17-sejt szabályozó: Bélflóra Magas zsírtartalmú ételek Magas sótartalmú ételek 4. Martin DA et al. J Invest Dermatol. 2013; 133(1): Alunno A Med Inflamm 2015 ID Burkett PR et al JCI 2015; 125;

8

9 Th17 Th-17 IL-17A IL-17A gátlás

10 Citokin családok IL-1 Family IL-2 Family IL-6 Family IL-12 Family 2 IL-17 Family IL-1β IL-1α IL-1Ra IL-18 IL-33 IL-36 a, b, g IL-2 IL-15 IL-21 IL-6 IL-11 IL-12 IL-23 IL-27 IL-35 IL-17A IL-17F IL-17B IL-17D IL-17C IL-17E (aka IL-25) IL-17 egy citokin szupercsalád egyedi szerkezettel, amely megkülönbözteti a család tagjait más citokin családoktól Az IL-17 citokin család tagjai fontos szerepet játszanak az immunválasz kialakításában Élettani körülmények között 3 Patológiás állapotokban is 3 *Representative IL families, not a complete list of families or members; IL-17 family list complete. 1. Meager A, Wadhwa M. Encyclopedia of Life Sciences. Chichester, England: John Wiley & Sons Ltd; Vignali DA, Kuchroo VK. Nat Immunol. 2012;13: Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:

11 Az IL-17 citokinek IL-17 család az aminosav szekvencia azonossága IL-17A-val %-ban IL-17A IL-17F (1&2 isoforma) IL-17B IL-17D IL-17C IL-17E (aka IL-25) 100% 55%/40% 29% 25% 23% 17% IL-17A IL-17-ként is szoktak utalni rá 1 homodimér glycoprotein (35 kda) 1 Összeköti a veleszületett és a szerzett immunitást 2 Fontos szerepet játszik az extracelluláris patogének elleni védekezésben 3 Serkenti a gyulladást 1,4 1. Ivanov S, Linden A. Trends Pharmacol Sci. 2009;30:95-103; 2. Kolls J, Linden A. Immunity. 2004;21: ; 3. Gaffen S. Nat Rev Immunology. 2009;9: ; 4. Blanco P et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2008;19:41-52.

12 Az IL-17 A számos immunsejtben termelődik Macrophágok 1 Hízósejtek 2 T sejt és egyéb Neutrophilek 2 veleszületett Cytotoxic (CD8) Th17 sejt 3 lymphoid sejt 7 T sejt 4 IL-17A Veleszületett Egyéb IL-17A expresszáló immunsejtek Szerzett Natural killer sejtek 3 Natural killer T sejtek 3,4 Eosinophilok 5 CD4 + lymphoid szövet serkentő szerű sejtek 6 1. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129: ; 2. Lin A et al. J Immunol. 2011;187: ; 3. Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361: ; 4. Weaver C et al. Annu Rev Immunol. 2007;25: ; 5. Molet S et al. 2001;108: ; 6. Takatori H et al. J Exp Med. 2008;206:35-41; 7. Sutton CE et al. Eur J Immunol. 2012;42:

13 Az IL-17A pleiotrop hatása Célsejt típusa IL-17A Macrofág, dendritikus sejt Endothel sejt Fibroblast Osteoblast* Osteoclast* Chondrocyte Keratinocytes Products IL-1 TNF IL-6 CRP MMP9 IL-6 MMPs IL-6 Chemokines Growth factors MMP1, 3, 13 RANKL Chemokines Osteoclastogenesis RANKL IL-1 MMP1, 2, 3, 9 IL-6 inos Chemokines *Effects of IL-17A on osteoblast/osteoclast interactions are not completely understood. CRP, C-reactive protein; IL, interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; RANKL, receptor-activated nuclear factor κb ligand. Adapted from Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129: ; Kotake S et al. J Bone Miner Metab. 2012;30: ; Iwakura Y et al. Immunol Rev. 2008;226: IL-6 kemokinek Anti-microbial peptides Ki67 (pproliferáció)

14 IL-17 A, arthritis psoriatica A PsA- ban megfigyelt gyulladásra jellemző, hogy a synovialis folyadékban megemelkedett az IL-17A és IL17-RA szintje 1 IL-17A szintek a synoviális folyadékban P<0.01 IL-17RA-t expresszáló synoviocyták Mean (+SD) IL-17A levels (pg/ml % IL-17R P=0.01 PsA OA PsA OA n=20 n=5 OA: osteoarthritis; PsA: psoriatic arthritis 1. Raychaudhuri SP, et al. IL-17 receptor and its functional significance in psoriatic arthritis. Mol Cell Biochem. 2012;359:

15 IL-17 A, arthritis psoriatica IL-17A fokozza a synovialis gyulladást és az ízületi károsodást 2,3 Az IL-17 expresszáló T sejtek száma korrelál a PsA aktivitásával és az ízületi károsodás mértékével 4 Inflammation (as measured by CRP in gm/dl) Disease severity (as measured by DAS 28) Regression coefficients (solid lines) with 95% confidence intervals (broken lines) were calculated using Spearman s correlation coefficients for nonparametric data CRP: C-reactive protein; DAS28: Disease Activity Score in 28 joints DAS score ranges from 0 9.4: 2 >5.1 implies active disease 3.2 implies low disease activity (well controlled) <2.6 implies remission

16 IL-17 szerepe PsA-ban Hízósejtek Fibroblastok IL-8 Makrofág IL-17A IL-6 GYULLADÁS TNF Makrofág T H 17 cell γδt sejtek Citotoxikus ILC3 sejtek (CD8+) T sejtek Osteoblast IL-1 RAN KL OSTEOCLASTOGENEZIS GYULLADÁS SYNOVITIS DACTYLITIS ENTHESITIS PSORIASIS CSONTERÓZIÓ Neutrofilek Osteoclast Miossec P, Kolls JK. Nat Rev Drug Discov 2012;11:763 76; Lories RJ, McInnes IB. Nature Medicine 2012;18: ; Louie GH, Ward MM. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:145 50; Lin A, et al. J Immunol. 2011;187: ; Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Res P, et al. PLoS One. 2010;5:e14108; Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1 15; Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888 98

17 IL-17, SPA Ankylosis Bone Osteoproliferation Muscle Enthesis IL-22 Inflammation Gut microbiome IL-23R T cell IL-17 TNF Bone loss HLA-B27 UPR Biomechanical stress IL-23 CD3 + CD4 CD8 RORγt + Bone fusion Various pathways may lead to elevated IL-23 expression. 1 Sherlock et al. have shown that IL-23 can activate resident T cells within the enthesis. 2 HLA, human leukocyte antigen; UPR, unfolded protein response. 1. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18: Sherlock JP et al. Nat Med. 2012;18:

18 IL-17 szerepe SPA-ban Hízósejt Fibroblast IL-8 GYULLADÁS GERINC- GYULLADÁS, CSONT ÁTALAKULÁS & ENTHESITIS ENTHESITIS Macrophag T H 17 sejt IL-17A Osteoblast IL-6 Macrophag TNF IL-1 CSONTÚJDONKÉPZŐDÉS OSTEOCLASTOGENESIS γδt sejtek ILC3 sejtek Cytotoxic (CD8+) T sejtek Neutrofilek secukinumab teljesen humán anti IL-17A monoklonális antitest RANKL Osteoclast Adaptálva: Miossec P, Kollis JK. Nat Rev Drug Discov 2012;11:763 76; Lories RJ, McInnes IB. Nature Medicine 2012;18: ; Louie GH, Ward MM. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:145 50; Lin A, et al. J Immunol. 2011;187: ; Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Res P, et al. PLoS One. 2010;5:e14108; Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1 15; Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888 98

19 Th17 Th-17 IL-17A IL-17A gátlás

20 IL-17A gátlás: szelektívebb SPA-ban, mint eddig valaha TNF-α IL-12/23 IL-17A Th17 sejtek Secukinumab szelektíven köti az IL-17A-t Aktivált dendritikus sejt Lynde CW et al. Interleukin 17A: Toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2014; 71:

21 TNFα gátlók közötti váltás PsA betegekben mérve: TNF α-inhibitor váltás jelentősen csökkenti a válaszadási arányokat az előző vonalbeli kezeléshez képest 5 (ACR héten ) -9.5% N=259 N=74 N=63 Nem váltók 1. t váltás 2. váltás Fagerli KM, et al. Ann Rheum Dis 2013;72: (Results, table 2)

22 IL-17 gátlók Keringő IL-17A blokkolók Teljesen humán antitest secukinumab törzskönyvezve 3 indikációban: PsO, PsA, SPA Részben rágcsáló antitest ixekizumab törzskönyvezve psoriasisban IL-17 receptor blokkoló Teljesen humán antitest brodalumab EMA-ban még nem rendelkezik törzskönyvvel Klinikai vizsgálatok folyamatban IL17A és IL-17F blokkoló Részben rágcsáló antitest bimekizumab

23 IL-17A gátló secukinumab Egyetlen teljesen humán IL-17A gátló antitest, amely erősen kötődik és neutralizálja a keringő citokint. IL-17A Gyorsan csökkenti a keringő IL-17A szintjét és az ehhez kapcsolt jelátviteli aktivitásokat Secukinumab Teljesen humán mab IL-17A IFN, interferon; IL, interleukin; TGF, transforming growth factor; TNF, tumor necrosis factor. Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009;361:

24 PsA, secukinumab hatása a fájdalomra és a klinikai aktivitásra Izületi fájdalom csökkenése már az első héten 1 Az anti-tnf kezelésben korábban nem részesült betegek betegek 80%-a ACR20 javuláson a 3. évben is,3 Átlagos változás a kiindulástól (fájdalom VAS pont) * * * * * * * * *P < Placebo (N = 202) Secukinumab IV-150mg (N = 202) Secukinumab IV-150 mg (N = 120) ACR response data shown as observed data from the FUTURE 1 study, in which patients received intravenous loading doses of secukinumab N = number of patients randomized (or who entered extension period for 3 year data): n = 152 patients in secukinumab IV 150 mg group at Week 104 (overall population) and n = 116 at Week 156 (anti TNF-naïve population) 1. Strand V, et al. Ann Rheum Dis [epub ahead of print]; ; 2. Mease P,, et al. Arthritis Rheumatol 2016;68(Suppl.10). Abstract 961;

25 PsA, secukinumab radiológiai progresszió gátló hatása (104 hét) Kiindulástól mért változás az mtss pontszámban a 104. hétre Secukinumab IV 150 mg (n = 162) Nem mutatható ki a betegség progressziója 84.3% Kumulatív % 80% Non-progression defined as a change in mtss from baseline 0.5; Overall population (observed data) Data from the FUTURE 1 study, in which patients received intravenous loading doses of secukinumab Kavanaugh A, et al. Arthritis Care Res [epub ahead of print]

26 PsA, secukinumab hatása dactylitisre & enthesitisre (24 és 104 hét) Dactylitis megszűnése Enthesitis megszűnése * * n = 104 n = 116 n = 104 n = 126 n = 117 n = 126 Week 24 1 Week Week 24 1 Week Secukinumab IV 150 mg Placebo *P < versus placebo (P-values at Week 24 adjusted for multiplicity of testing) Resolution of dactylitis and enthesitis amongst those patients with these symptoms at baseline. Non-responder imputation at Week 24 and multiple imputation at Week Mease P, McInnes IB. Rheumatol Ther. 2016;3:5 29; Kavanaugh A, et al. Arthritis Care Res. 2016

27 SPA, secukinumab BASDAI eredmények, anti-tnf kezelésben korábban nem részesült betegek (16 & 52 hét) N = N = N = Weeks Mean Change From Baseline * Secukinumab 150 mg Secukinumab 75 mg Placebo *P < ; P < 0.01; P < 0.05 vs. placebo. Mixed-effect model repeat measures data through Week 16; observed data from Week Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2016; doi: /annrheumdis [E-pub ahead of print - supplementary materials]

28 SPA, secukinumab BASDAI eredmények, anti-tnf kezelésre nem reagáló betegek (16 & 52 hét) N = N = N = Weeks Mean Change From Baseline Secukinumab 150 mg Secukinumab 75 mg Placebo Mixed-effect model repeat measures data through Week 16; observed data from Week Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2016; doi: /annrheumdis [E-pub ahead of print - supplementary materials]

29 Secukinumab biztonságosság Szelektíven csak IL-17A Teljesen humán FEJ-FEJ MELLETTI ÖSSZEHASONLÍTÁSBAN (PSO) HOSSZÚ TÁVÚ BIZTNONSÁGOSSÁG LEGGYAKORIBB MELLÉKHATÁSOK INJEKCIÓS REAKCÓK íimmunogenitás Hasonló biztonságossági profil etanercepttelm és ustekinumabbal 52 héten át * 2,5,6 Új szignált nem azonosítottak eddig egyik indikációban sem (PsA, AS, PsO) Enyhe közepes naspopharyngitis / Felső légúti fertőzés és fejfájás 2 4 Majdnem nulla injekciós reakció 12 Nagyon alacsony immunogenitás (<1%) 3 éven keresztül* 13 URTI, upper respiratory tract infections *Based on data from patients with moderate to severe psoriasis 1. Cosentyx Summary of Product Characteristics _Product_Information/human/003729/WC pdf (Accessed 03 November 2016); 2. van de Kerkhof P, et al. JAAD 2016;75:83; 3. Mease P, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68(Suppl.10). Abstract 1704; 4. Deodhar A, et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(Suppl.10). Abstract Blauvelt A, et al. JAAD 2016 [epub ahead of print]; 6. Langley R, et al. N Engl J Med. 2014;371:326; 7. Bissonnette R, et al. EADV 2016, LB Presentation; 8. Kavanaugh A, et al. Arthritis Care Res [epub ahead of print] 9. Mease P, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68(Suppl.10). Abstract 961; 10. Baeten D, et al. Arthritis Rheumatol 2015;67(Suppl10) Abstract 2896; 11. Marzo-Ortega H, Ann Rheum Dis. 2016;75(Suppl2): Abstract 812;12. Novartis Data on File; 13. Reich K, et al. PIN P224

30 Összegzés Th17 sejtek fiziológiás és patológiás szerepe IL-17 termelődése, hatásai IL-17 blokkolás psoriasis, PsA, SPA

31 Köszönöm a figyelmet January 2002 vol 2 no 1 Fiona Rawlinson, Art Editor, Nature Reviews Immunology