Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége

Összefoglaló közlemény Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest,1 MTA-SE Lendület Kardiovaszkuláris Képalkotó Kutatócsoport, Budapest,2 Semmelweis Egyetem, Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika, Budapest,3 Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Oktató Osztály, Budapest4 Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége Nagy Eszter oh.,(1) Maurovich-Horvat Pál dr.,(2,3) Jermendy Ádám dr.,(2,3) Merkely Béla dr.,(3) Jermendy György dr.(4) Összefoglalás A népegészségügyi jelentőségű 2-es típusú diabetes kialakulását a kórfejlődés során megelőzi az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma), ill. a prediabetes. Mind a 2-es típusú diabetest, mind kórmegelőző állapotait a fokozott cardiovascularis kockázat jellemzi. A cardiovascularis kockázat kialakulásában fontos szerepet tölt be a megnövekedett visceralis zsírszövet által létrehozott szisztémás gyulladásos környezet és a citokinek fokozott mértékű termelődése. Az utóbbi évek megfigyelései alapján felmerült, hogy a visceralis zsírkompartmentek között az epicardialis zsírszövetnek speciális jelentősége lehet a koszorúér-betegség kialakulásában. Az epicardialis zsírszövet a myocardium és a visceralis pericardium között helyezkedik el és jellegzetes egyedi tulajdonságokkal rendelkezik. Fontos szerepe lehet a koszorúér-betegség patomechanizmusában, összefügg a pitvarfibrilláció és a diastolés bal kamrai diszfunkció jelenlétével. Az epicardialis zsírszövet mennyisége CT-vel pontosan és megbízhatóan mérhető. Térfogatából következtetni lehet a felhalmozódott visceralis zsírszövet mennyiségére, ennek alapján újabb adattal jellemezhető a kardiometabolikus kockázat. Az áttekintő jellegű közlemény az epicardialis zsírszövet alapvető anatómiai és élettani tulajdonságait ismerteti, illetve a nemzetközi irodalmi adatok rendszerezésével megvilágítja az egyes kórfolyamatokban betöltött szerepét. Kulcsszavak: inzulinrezisztencia-szindróma, visceralis zsírszövet, epicardialis zsírszövet, kardiometabolikus kockázat, szív CT-vizsgálat Clinical significance of the epicardial fat compartment Summary: The type 2 diabetes mellitus is of great significance in public health. Type 2 diabetes is preceded with prediabetes and insulin resistance syndrome (metabolic syndrome). Each of the preceding disease stage and type 2 diabetes itself are associated with a higher cardiovascular risk. Systematic inflammation and the increased release of cytokines due to the enlarged visceral adipose tissue contribute to the elevated cardiovascular risk and may promote the manifestation of coronary artery disease (CAD). It is also recently hypothesised that the epicardial fat, which is a part of visceral adipose tissue, may have a special role in the development of CAD. Epicardial fat lies between the myocardium and the visceral pericardial layer and has unique pathogenic properties in CAD. Moreover, it is also related to the development of atrial fibrillation and to the diastolic dysfunction of the left ventricle. The volume of epicardial fat can be accurately and reliably measured and quantified with heart-ct. The quantity of the visceral fat depot can be estimated from the amount of epicardial fat, which provides new information to the characterization of the cardiometabolic risk. This review summarizes the anatomical and physiological characteristics of the epicardial adipose tissue and highlights its role in various diseases. Key words: insulin resistance syndrome, visceral adipose tissue, epicardial adipose tissue, cardiometabolic risk, heart CT DIABETOLOGIA HUNGARICA 22 ( 4) 225 234. 2014. december 225

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám Nagy Eszter Rövidítések 3D: 3 dimenzió; CD45: lymphocyta közös antigén 45; CRP: C-reaktív protein; CT: komputertomográfia; EFV: epicardialis zsírtérfogat (epicardial fat volume); HDL: nagy sűrűségű lipoprotein; HU: Hunsfield-egység (Hunsfield unit); IL-1β: interleukin-1β; IL-6: interleukin-6; MCP-1: monocyta kemoattraktáns protein-1; MDCT: multidetektor-soros CT; MRI: mágneses rezonancia képalkotás; mrns: messenger ribonukleinsav; NO: nitrogén-monoxid; NSTEMI: nem ST-elevációs myocardialis infarctus; PF: pitvarfibrilláció; OCT: optikai CT; SPECT: egyfotonos emissziós CT (single-photon emission computed tomography); TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarctus (Study Group); TLR: toll-like receptor; TNF-α: tumornekrózisfaktor-α; UCP-1: uncoupling protein-1; VLDL: nagyon kis sűrűségű lipoprotein H azai különböző felmérések szerint a magyar felnőttkorú lakosság 7-8%-a szenved 2-es típusú diabetes mellitusban.1 A 2-es típusú cukorbetegség jellemző módon lappangva, évek alatt fejlődik ki, a manifesztáció előtt kórmegelőző állapotok (prediabetes: csökkent glukóztolerancia, emelkedett éhomi vércukorérték) azonosíthatók. A kórfejlődés legelején az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma) áll, ami ugyan nevezéktanilag nem tartozik a prediabetes fogalomkörébe, de nem vitatott módon jelenléte fokozott metabolikus kockázattal (a 2-es típusú diabetes kialakulásának nagyobb valószínűségével) jár együtt. A kóros abdominalis zsírszövet kialakulása az inzulinrezisztencia-szindróma lényeges eleme, jelenléte komplex metabolikus eltérésekhez vezet, ami végül a cardiovascularis kockázat növekedését okozza. Az akcelerált atherosclerosis nemcsak a 2-es típusú diabetest, hanem a prediabetest és az inzulinrezisztencia-szindrómát is jellemzi. A visceralis zsírszövet felszaporodása végül így nemcsak a metabolikus, hanem a cardio vascularis kockázat növekedését (azaz a 2-es típusú diabetes és a cardiovascularis kórképek nagyobb arányú kialakulását) is eredményezi. Az utóbbi évek megfigyelései alapján felmerült, hogy a visceralis zsírkompartmentek között az epicardialis zsírszövetnek speciális jelentősége lehet a koszorúér-betegség kialakulásában. A XIX. századi medicina a szív zsíros elfajulását ( fatty heart ) tartotta a kardiológiai betegségek legfőbb okozójának, többek között a hirtelen szívhalálénak is.2 Az elmélet egyik legnevesebb képviselője az angol Richard Quain, aki felismerte a szív felszínén felszaporodott zsírmennyiség és a koszorúér-elzáródás közötti összefüggést. A viktoriánus korban divatosnak számító zsíros szív diagnózist később felváltotta a fibrosus szívbetegség és a krónikus myocarditis elnevezés, majd 226 ezen kórmeghatározásokat a XX. század közepére az ischaemia-elmélet cáfolta meg. Több mint 100 év távlatából visszatekintve megállapították, hogy Quain boncolási jegyzőkönyveiben a fatty heart diagnózis az esetek 70%-ában ischaemiás szívbetegségnek felelt meg. Annak ellenére, hogy a szívfelszínen felszaporodott zsírmennyiség és a kardiológiai betegségek közötti patológiai kapcsolatot már 150 éve leírták, sokáig nem foglalkoztak behatóan ezzel a területtel. Az obesitas népbetegség -jellegű elterjedésével és a képalkotó eljárások dinamikus fejlődésével párhuzamosan újra a szív körüli zsírkompartmentek vizsgálata felé fordult a cardiovascularis medicina, köztük a diabetológia figyelme. Az epicardialis zsírszövet anatómiai és biokémiai tulajdonságai A szívtájékon előforduló zsírszövet nevezéktana máig nem egységes, gyakran nem pontos a fogalmak használata a témával foglalkozó irodalomban sem. Az epicardialis zsírrétegnek a myocardium és a visceralis pericardium között elhelyezkedő zsírszövetet nevezzük. A coronariákat közvetlenül a perivascularis/pericoronariás zsír öleli körbe. A pericardialis zsírhoz a két pericardiumréteg közötti, illetve a külső szívburokhoz kapcsolódó zsír tartozik. Egy másik megközelítés szerint a parietalis pericardiumhoz tartozó zsír a paracardialis zsír, az intrathoracalis zsíron pedig a mellkasban elhelyezkedő zsírszövet egészét értjük.3 A pericardium két oldalán elhelyezkedő zsírszövet fejlődéstani szempontból is különbözik egymástól. Míg az epicardialis zsír az abdominalis zsírszövethez hasonlóan a splanchnicus mesoderma sejtjeiből származik, addig a pericardiumon kívül eső zsírszövet a subcutan zsírszövettel

Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége Összefoglaló közlemény 1. táblázat. Az epicardialis és pericardialis zsírszövet összehasonlítása Epicardialis zsírszövet Pericardialis zsírszövet Elhelyezkedés A myocardium és a visceralis pericardium között A pericardium két rétege között, ill. a parietalis pericardium külső felszínén Embriológiai eredet Splanchnicus mesoderma Ectoderma Vérellátás forrása Koszorúerek Thoracalis erek meg egye ző en ectodermalis eredetű. Különbség fedezhető fel ezen zsírrétegek érellátásában is: az epicardialis zsírt a myocardiumot is ellátó kisebb coronariaágak táplálják, míg a pericardiális zsírréteget a thoracalis erek látják el. Az epicardialis és a pericardialis zsírszövet közötti legfőbb különbségeket az 1. táblázat foglalja össze. Fiziológiás körülmények között az epicardialis zsírszövet megközelítőleg a szívfelszín 80%-át borítja. Ez a zsírmennyiség a boncolásos megfigyelések tanulsága szerint a szív tömegének 20%-át teszi ki.4 Körbeveszi a szív bázisát, a nagy erek eredését, az atrioventricularis sulcusokat, a jobb kamra egészét és a szívcsúcsot, valamint végigfut a coronariák mentén. Eloszlása általában inhomogén, legnagyobb mennyiségben a jobb kamra lateralis és anterior falán helyezkedik el, nagyobb mennyiségben borítja az atrioventricularis és interventricularis sulcusokat, ill. a fő coronariákat is. Nagymértékű zsírfelhalmozódás esetén a bal kamra elülső felszínén is látványosan felszaporodhat, ill. az erek adventitiája mentén a myocardialis rostok közé is beterjedhet. Fontos körülmény, hogy a zsírréteg és az alatta elhelyezkedő myocardium között nincsen elhatároló fascia-réteg, így közvetlen kapcsolat áll fenn az epicardialis zsír és a myocardium között. Mikroszkóp alatt vizsgálva az epicardialis zsírt alkotó adipocyták kisebb méretűek az abdominalis vagy a subcutan lokalizációjú adipocytákhoz képest, és ezen sejtek mellett ganglionok, idegek, erek, valamint gyulladásos, kötőszöveti és immunsejtek is részt vesznek a felépítésében. Állatkísérletes tapasztalatok szerint az epicardialis zsírállomány biokémiai szempontból is eltér a szervezet különféle zsírraktáraitól. A kisméretű adipocytákban fokozottabb az inzulinfüggő lipogenesis és a zsírsavszintézis mértéke, ill. szignifikánsan nagyobb a lipidlebontási ráta. A subcutan zsírhoz képest sokkal nagyobb arányban tartalmaz proteineket, citokineket, gyengébb az oxidatív kapacitása és kisebb arányban hasznosítja a glukózt a subcutan zsírhoz képest.5 Az epicardialis zsírszövet élettani szerepe Az epicardialis zsírszövet többféle, önálló élettani szerepét megfigyeléses adatok, illetve a biokémiai és az anatómiai sajátságok alapján levont következtetések világítják meg. Ezen funkciók többsége kisállat-modellekkel nehezen igazolható, ennek egyik legfőbb oka az, hogy az experimentális vizsgálatokban általánosan használt állatok (pl. rágcsálók) epicardialis zsírszövete nagyon kis méretű. Általános vélekedés szerint az epicardialis zsírszövet védi a myocardiumot részben a mechanikus behatásokkal, részben egy esetleges hypothermiával szemben. Az epicardialis zsírszövet ugyanakkor myocardium-specifikus zsírraktár, amelynek a koszorúér-keringést támogató funkciója többrétű. Egyrészt védi a koszorúereket az artériás pulzushullám és a szívizomkontrakció által keltett torzító hatásoktól, másrészt pedig permisszív módon segíti az érfali pozitív remodelláció kialakulását.6 A mechanikai jellegű szerepkörön túl adiponektin-szekrécióval is biztosítja a zavartalan koszorúér-keringést. Az adiponektin a NO-szintáz stimulálásával javítja az endothelfunkciót, hozzájárul a reaktív oxidatív stressz csökkentéséhez, és a TNF-α gátlásán keresztül közvetetten csökkenti az IL-6 és a CRP szintjét.7 Az adiponektin extracardialis hatásokkal is rendelkezik. A vázizomban és a májsejtekben fokozza a glukóz felhasználását, és így növeli az inzulinérzékenységet. Elhízás és metabolikus szindróma esetén a nagyobb térfogatú epicardialis zsírsejtek adiponektin-termelése nagymértékben lecsökken, ennek hatására felerősödnek a pro-atherogen folyamatok, és nő a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának esélye.8 227

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám A biokémiai jellegzetességek következtében az epicardialis zsírszövetnek elsődleges szerepe van a myocardium energiaellátásában, és fontos védő szerepe van a keringésbe kerülő, nagy mennyiségű szabad zsírsav cardiotoxikus hatásával szemben. Így ez a zsírszövet egyfajta pufferfeladatot teljesíthet a myocardium számára a zsírsavak gyors felhasználása révén.9 Érdekes összefüggésre hívja fel a figyelmet az a nemrégiben közölt vizsgálat, amelynek során az epicardialis zsírszövetben ötször magasabbnak találták az UCP-1 (uncoupling protein-1) expresszióját.10 Az UCP-1 a barna zsírszövet energiatermeléséhez szükséges protein, amely más szövettípusban nem fordul elő. Az epicardialis zsírszövet termoregulációban betöltött szerepéről sajnos még kevés információ áll rendelkezésre. Az epicardialis zsírszövet megjelenítésére alkalmas képalkotó módszerek Az epicardialis zsírszövet echocardiographia, szív-ct és MRI-vizsgálat során felismerhető, ábrázolható. Az echocardiographia előnye, hogy gyors, kön nyen elérhető, viszonylag olcsó módszer, közvetlenül ábrázolja az epicardialis zsírszövet vastagságát. E 1. ábra. Az epicardialis zsírtérfogat kvantifikálása transthoracalis echocardiographiával A parasternalis echoablakban készült képen a myocardium és a visceralis pericardium közötti echoszegény terület felel meg az epicardialis zsírszövetnek (E). A demonstrált példában 0,85 cm vastag az epicardialis zsírréteg a jobb kamra szabad falán 228 Nagy Eszter A mérés a parasternalis echoablakon keresztül történik, a vizsgálat során a jobb szívkamra anterior szabad falán levő zsírréteg vastagságát rögzítik három egymást követő szívciklus végsystole fázisában (1. ábra). Több tanulmány megállapítása szerint tünetmentes populációban az átlagos epicardialis zsír vastagsága <7 mm.11 Az echo cardio graphiás mérés hátránya, hogy az a szívfelszín egy pontján történik, így nem tükrözi pontosan a valódi zsírmennyiséget, alacsony a reprodukálhatósága, és pontossága nagymértékben függ a vizsgálótól. Az echocardiographia csak az epicardialis zsírszövet vastagságáról ad felvilágosítást, a zsírszövet térfogatának mérése ezzel a módszerrel nem lehetséges. Az epicardialis zsír vastagságának mérése tehát alacsony intra- és interobserver varia bilitású módszer, és eredményei jelentősen eltérnek a multidetektor CT (MDCT) által, azonos lokalizációban kvantifikált zsír vastagságától.12 Az MRI az echocardiographiával szemben pontos area-mérésekre alkalmas T1-es súlyozású gyors spin-echo szekvenciával, ami alapján a zsírszövet tömege és térfogata is megállapítható. Az MRI által detektált epicardialis zsír területe jól megfeleltethető a szív-uh által kvantifikált zsírvastagságnak, azonban Bland Altman-féle statisztikai teszttel vizsgálva az utóbbi módszer tendenciaszerűen túlbecsüli az epicardialis zsír mennyiségét az MRI-hez képest.13 Az MRI felbontása elmarad a CT-hez képest, nehezebben elérhető, és nagy költségekkel járó módszer. Az MDCT (multidetektor CT) a szív 3D leképezésére alkalmas, térbeli felbontása jobb az echocardiographia, ill. az MRI tulajdonságaihoz viszonyítva, ezért a CT nagyobb szenzitivitású és specificitású zsírkvantifikálásra képes az előbbi két módszerhez viszonyítva. A mérés szeletenként történik a pulmonális artériák oszlásától a diaphragma szintjéig natív, prospektív módon triggerelt felvétel képein. A zsírszövet azonosítása a specifikus sugárgyengítési értéktartományon alapszik, melynek felső határa 250 HU és 190 HU között, míg az alsó határ 50 HU és 30 HU között húzható meg. Szemben az epicardialis zsír vastagságának és területének mérésével, a teljes zsírmen nyiség meghatározására a CT általi volumetriás kvantifikáció a legpontosabb módszer.14 A mérési módszert a 2. ábra mutatja be. A CT-vizsgálat nagyon kis mennyiségű (<1 msv) ionizációs rönt-

Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége Összefoglaló közlemény gensugárzást használ, a felvételek azonban a coronaria Ca-score meghatározására is alkalmasak, ez utóbbinak igazoltan jelentősége van a vizsgált személy cardiovascularis kockázatának becslésében.15 Az epicardialis zsírszövet szerepe a coronaria-atherosclerosis kialakulásában Az epicardialis zsírszövet és a coronariák anatómiai közelsége alapozta meg azt a hipotézist, amely szerint a szívfelszínen jelen levő zsírmennyiségnek szerepe lehet az atheroscleroticus alapú coronaria-betegség kialakulásában. A feltevést alátámasztotta az a patológiai megfigyelés is, amely szerint az epicardialis zsírszövettel nem fedetten, szabadon futó myocardialis bridge szindrómában nem alakul ki érfali atheroscleroticus elváltozás.16 Az általános elképzelés szerint az epicardialis zsír gyulladásos mediátorai paracrin módon befolyásolják a környezetet, más vélemények azonban dominánsan vasocrin hatásmechanizmust tételeznek fel főleg a már előrehaladott állapotú atheroscleroticus léziók esetében.17 Az epicardialis zsírszövet coronaria-atherosclerosisban betöltött patogenetikai szerepének kutatásában mérföldkőnek számít az a tanulmány, amelyben a coronaria bypass-műtétek (CABG) során eltávolított femoralis eredetű subcutan zsír és az epicardialis zsírszövet szövettanát elemezték. Az epicardialis szövetmintákat a nagy mennyiségben jelen levő gyulladásos mediátorok (IL-1β, IL 6, MCP-1, TNF-α), macrophagok, lymphocyták és basophil granulocyták jellemezték.18 Más vizsgálatokban a veleszületett immunitás fokozott aktivitására utaló toll-like receptorok (TLR-2 és TLR-4) és a CD45+ mrns fokozott expresszióját írták le coronaria-betegségben szenvedő személyek epicardialis zsírmintáiban. Az expressziós minták fokozott macrophag-jelenlétre utalnak.19,20 Vizsgálatok igazolták, hogy a hypertensio, az obesitas, a metabolikus szindróma, ill. coronaria-betegség fennállása esetén az epicardialis adipocyták adiponektin-termelése csökken, míg a leptin szekréciója nagymértékben nő.7,21,22 Az adiponektin/leptin arány eltolódása az atherogenesis kulcsmozzanatainak aktiválódását vonja maga után. Az adiponektinszint csökkenésével párhuzamosan romlik az endothelfunkció és nő a TNF-α terme- A B C 2. ábra. Az epicardialis zsírtérfogat kvantifikálása szív-ct-vel A) Kontrasztanyag felhasználása nélkül készült szív-ct 3 mm-es szeletvastagsággal (256-szeletes Phillips Brilliance ict). Az aorta eredésének szintjében készült axialis irányú metszeten a zöld nyilak jelzik a pericardium vonalát. A pericardium két oldalán az epicardialis (E) és a pericardialis zsírszövet (P) látható. B) Az epicardialis zsírtérfogat mérésének kulcsa a pericardiumot határoló kontúrpontok körberajzolása. A kék terület az adott síkban található epicardialis zsírnak felel meg. C) A teljes szívfelvétel szeletenkénti elemzése után az alkalmazott szoftver összesíti a zsírszövetnek megfelelő voxeleket a jellemző sugárgyengítési értékek ( 190 és 30 HU közötti értékek) alapján. Az ábra a teljes epicardialis zsírmennyiséget mutatja 3D rekonstrukcióban. lése, amely szisztémás gyulladást és fokozott oxidatív stresszt vált ki. A leptin egyrészt elősegíti a monocyták kitapadását és az intracelluláris macro phagok habos sejtté alakulását, másrészt kedvezőtlenül befolyásolja a szérum lipidszintjét, megemeli a szérum CRP-szintjét, és a géntranszkripció szintjén növeli a gyulladásos citokinek számát. Az így kialakult környezet az atheroscleroticus plakk de sta bi li zá ció ját segíti elő.23 Az epicardialis zsírszövet és a cardiovascularis betegségek feltételezett összefüggésével több klinikai tanulmány is foglalkozott. Többek között a Framingham és a MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) epidemiológiai vizsgálatok keretein belül állapították meg, hogy az epicardialis zsírtérfogat és a coronaria-kalcium között szignifikáns kapcsolat áll fent az összefüggés függetlennek bizonyult a hagyományos rizikófaktoroktól.23,24,25,26 Wang és mtsai szerint a megnövekedett epicardialis zsírmennyiség kifejezettebb 229

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám atherosclerosissal jár együtt.27 Az epicardialis zsírtérfogat összefüggést mutat a coronaria-plakk jelenlétével, legfőképpen a szűkületet nem okozó, nem kalcifikált atheroscleroticus elváltozással.28,29 Egy másik tanulmány az MDCT-vel meghatározott, megnőtt epicardialis zsírtérfogat (EFV >130,7 cm3) és az OCT-vel diagnosztizált vulnerábilis plakk szignifikáns kapcsolatát mutatta ki.30 A vulnerábilis plakk MDCT-vel igazolható morfológiai jellegzetességei (pozitív érfali remodelláció, pontszerű kalcifikációk, alacsony HU-értékkel jellemzett plakk-komponens jelenléte) és az epicardialis térfogat közötti összefüggést elemezték Sclatt és mtsai is. Eredményeik szerint a coronaria-betegségben nem szenvedő populációhoz képest kétszer nagyobb epicardialis zsírtérfogat jellemezte azokat a vizsgált személyeket, akiknél nagy kockázatú plakkot detektáltak.31 Pozitív korreláció áll fenn a megnövekedett epicardialis zsír mennyisége és az elszenvedett NSTEMI jövőbeli prognózisát jelző TIMI score,32 a SPECT-el kimutatható myocardialis ischaemia33 és az akut coronaria szindróma között.34 Az atherosclerosis egyéb nem invazív vizsgálómódszereivel mért eltérések (carotis intima-media vastagság, a haskörfogat, az artériák tonométerrel detektálható fali merevsége) szintén kapcsolatba hozhatók az epicardialis zsírtérfogattal.35,36,37,38 Az epicardialis zsírszövet szerepe más kardiológiai betegségek kialakulásában Számos tanulmány vizsgálta a pitvarfibrilláció (PF) és az epicardialis zsírszövet összefüggését. A zsírtérfogat mértéke szoros kapcsolatban áll a perzisztáló és a paroxysmalis PF jelenlétével, a perzisztáló PF esetében nagyobb zsírtérfogat figyelhető meg a paroxysmalis ritmuszavarhoz képest. Ezen összefüggések függetlenek a hagyományos cardio vascu laris kockázati tényezőktől és a pitvar méretétől.39 Egy másik tanulmányban az epicardialis zsír vastagsága független prediktornak bizonyult az abláció utáni PF-kiújulásban.40 Peritonialis dialízissel kezelt betegeket vizsgálva a megnövekedett epicardialis zsírszövet a szisztémás gyulladás mértékére utaló CRP-szinttől független összefüggést mutatott a csökkent bal kamrai diastolés kapacitással.41 Az echocardiographiával 230 Nagy Eszter megállapított csökkent coronaria-keringési rezervkapacitás, mint a kezdeti stádiumú atherosclerosis megjelenési formája, szintén összefüggést mutatott a vastag epicardialis zsírréteggel.42 Az epicardialis zsírszövet és az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma) összefüggése, a kardiometabolikus kockázat A modern kor pandémiájának tartott obesitas cardiovascularis hatásai a hagyományos kockázati tényezőkkel nem becsülhetők előre. Ma már inkább kardiometabolikus rizikófaktorokról beszélünk, amelyek között a klasszikus és újabb rizikófaktorok mellett a metabolikus szindróma (inzulinrezisztencia-szindróma) is helyet kapott.43 A metabolikus szindróma a megnövekedett visceralis zsírtérfogat kapcsán kialakuló metabolikus eltéréseket (HDL-koleszterin <1,0 mmol/l, szérumtriglicerid >1,7 mmol/l, vérnyomás >130/85 Hgmm, éhomi szérumglukóz >5,6 mmol/l) foglalja magában. A szindróma kialakulásának központi eleme az elhízás, amelynek során a dominálóan ektópiás (visceralis és epicardialis) zsírszöveti kompartmentek mellett a parenchymás szervekben is zsírfelhalmozódás megy végbe.43 A visceralis típusú elhízásra részben genetikai, részben környezeti tényezők hajlamosítanak.44 A közös embriológiai háttérrel rendelkező epicardialis és a visceralis zsírszövet hasonló aktivitású endokrin szervnek tekinthető, a különböző lokalizációjú zsírszövetek között több tanulmány eredménye alapján összefüggés van. A két zsírkompartment mennyisége pozitív korrelációt mutat egymással obesitas esetén,45 ill. az a metabolikus szindróma mérhető paramétereivel is összefüggést mutat.46 A natív CT-felvétel alkalmas a visceralis zsírszövet pontos, jól reprodukálható volumetriás kvantifikációjára, ez lehetőséget teremt az obesitas egyik meghatározó elemének tanulmányozására.47 Az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma) és a fokozott cardiovascularis kockázat közötti összefüggés magyarázatára több elmélet létezik (3. ábra.) A legelterjedtebb nézet szerint az elhízás következtében jelen lévő, megnövekedett mennyiségű visceralis zsírszövet a legfontosabb összekötő elem; a fokozott lipolysis hepaticus

Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége Összefoglaló közlemény Normális metabolikus profil JK BK Kóros metabolikus profil BK 3. ábra. Az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma) összefüggése a cardiovascularis betegségekkel A fokozott energiabevitel és a hajlamosító tényezők jelenléte ektópiás lokalizációjú zsírfelszaporodáshoz vezet, ennek központi eleme a visceralis zsírtérfogat megnövekedése. A visceralis zsírszövet fokozott lipolyticus aktivitásának következtében megnövekedett szabad zsírsav (FFA) transzport irányul a máj felé, ami a máj zsíros elfajulását eredményezi. A zsírmáj által termelt proatherogen és proinflammatorikus mediátorok patológiás metabolikus profilt alakítanak ki, amely komoly kockázati tényezőt jelent az atherosclerosis patomechanizmusában. Paracrin módon ható faktorokkal az epicardialis zsírszövet is szerepet kap a coronariák meszesedésének kialakulásában. Az atherosclerosis a teljes perifériás ellenállás növekedéséhez vezet, ennek következtében bal kamrai hypertophia alakul ki. Az érfal rugalmasságának csökkenésével elmarad az aorta-pulzushullám amplitúdójának csökkenése. Jellemző ektópiás zsírfelhalmozódás mehet végbe még a vesében, a pancreasban és az izomban. A dominánsan subcutan típusú elhízásnál nem módosul a metabolikus profil. (BK: bal kamra, JK: jobb kamra) steatosist okoz. A zsírmáj nemcsak a metabolikus eltérések színtere, hanem az alacsony molekulatömegű lipoproteinek (VLDL) és gyulladásos mediátorok (TNF-α, IL-6) fokozott termelésével gyulladásos környezetet alakít ki, ami fontos szerepet kap az inzulinrezisztencia és az atherosclerosis ki- alakulásában. A gyulladás mértéke és a visceralis zsír mennyisége összefüggésben áll egymással.48 Az atherosclerosis előrehaladásával párhuzamosan csökken az érfali rugalmasság, nő a szív utóterhelése, bal kamrai hypertrophia alakul ki, az érlumen beszűkülésével csökken a parenchymás 231

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám szervek vérellátottsága. Az érfali rigiditás miatt nem csillapodó pulzushullám-amplitúdó a parenchymás szervek további károsodását okozza.49 A hagyományos rizikóbecslést pontosító metabolikus faktorok életmódváltással és gyógyszeresen is befolyásolhatók, mindez lehetőséget teremt a korai stádiumban felismert kardiometabolikus rizikóstátusz módosítására. Egy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőket vizsgáló tanulmányban hat hónapos fokozott fizikai aktivitással jellemzett életmódváltás után a szerzők azt találták, hogy a paracardialis és visceralis zsírtérfogat csökkent a kiindulási állapothoz képest.50 Összefoglalás Az elhízás következtében ektópiás lokalizációban felhalmozódó zsírszövet összetett metabolikus eltérésekhez vezet. A szisztémás hatásokkal rendelkező visceralis zsírszövet központi szereppel rendelkezik az inzulinrezisztencia-szindróma (metabolikus szindróma) kialakulásában. A visceralis zsír mennyiségére a haskörfogat méréséből közvetett módon lehet következtetni, azonban a subcutan zsírvastagság nagyban befolyásolhatja a becslési pontosságot. A visceralis zsírral fejlődéstani rokonságban álló epicardialis zsírszövet egyedi tulajdonságokkal és feladatokkal rendelkező zsírkompartment, amelynek térfogata megbízhatóan korrelál a visceralis zsír mennyiségével. Patológiás mértékű felhalmozódása módosult adipocyta-működéshez vezet, a termelt citokinek és kemokinek hatására létrejövő gyulladásos környezet a coronaria-betegség kialakulását és progresszióját segíti elő. A szoros közelség alapján elsősorban paracrin hatás tételezhető fel. A kóros mértékű epicardialis zsír a coronaria-betegségen túl befolyással van a szívműködés egyéb paramétereire is. Többek között befolyásolja a coronariák keringési rezervkapacitását, a bal kamrai diastolés diszfunkciót, valamint a pitvarfibrilláció kialakulásával is összefüggésben áll. Számos vizsgálat támasztja alá a megnövekedett visceralis és epicardialis zsír közötti patofiziológiai összefüggést, amely alapján a kórosan felszaporodott epicardialis zsírszövet része lehet az inzulinrezisztencia-szindrómának is. A szívfelszíni zsírmennyiség pontos volumetriás kvantifikációjára kiválóan alkalmas a 232 Nagy Eszter natív szív-ct, amellyel megbízhatóan megítélhető a metabolikus eltéréseket dominánsan meghatározó visceralis zsírmennyiség is. Az epicardialis zsír pontos mérése tehát információt nyújt az ektópiás zsírmennyiség mértékéről és az ezzel együtt járó kardiometabolikus rizikóról. Az epicardialis zsírszövet és a coronaria-plakkok kialakulása közötti összefüggés klinikai körülmények között kontrasztanyagos coronaria-ct-vizsgálattal tanulmányozható. Köszönetnyilvánítás Az epicardialis zsírszövettel kapcsolatos klinikai kutatómunkát az EFSD (European Foundation for the Study of Diabetes) New Horizons Program támogatása tette lehetővé. Közlésre érkezett: 2014. június 9. Közlésre elfogadva: 2014. október 2. A levelezésért felelős szerző: Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. sz. Belgyógyászati Oktató Osztály 1106 Budapest, Maglódi út 89 91. E-mail: gyjermendy@mail.datanet.hu

Az epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége Irodalom 1. Jermendy G, Nádas J, Szigethy E, Széles G, Nagy A, Hidvégi T, et al.: Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary cross-sectional study on nationally representative sample of people aged 20-69 years. Croat Med J 2010; 51: 151156. 2. Bedford E: The story of fatty heart. A disease of Victorian times. Br Heart J 1972; 34: 23-28. 3. Iacobellis G, Bianco AC: Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features. Trends Endocrin Met 2011; 22: 450-457. 4. Rabkin SW: Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity. Obes Rev 2007; 8: 253-261. 5. Marchington JM, Mattacks CA, Pond CM: Adipose tissue in the mammalian heart and pericardium: Structure, foetal development and biochemical properties. Comp Biochem Physiol 1989; 94: 225-232. 6. Prati F, Arbustini E, Labellarte A, Sommariva L, Pawlowski T, Manzoli A, et al.: Eccentric atherosclerotic plaques with positive remodelling have a pericardial distribution: a permissive role of epicardial fat? A three-dimensional intravascular ultrasound study of left anterior descending artery lesions. Eur Heart J 2003; 24: 329-336. 7. Payne GA, Kohr MC, Tune JD: Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease. Brit J Pharmacol 2011; 165: 659-669. 8. Paragh Gy, Köbling T: A zsírszövet patofiziológiai jelentősége. Intraabdominalis elhízás. LAM 2006; 16: 935-940. 9. Iozzo P: Metabolic toxicity of the heart: insights from molecular imaging. Nutr Metab Cardiovas 2010; 20: 147-156. 10. Sacks HS, Fain JN, Holman B, Cheema P, Chary A, Parks F, et al.: Uncoupling protein-1 and related messenger ribonucleic acids in human epicardial and other adipose tissues: epicardial fat functioning as brown fat. J Clin Endocr Metab 2009; 94: 3611-3615. 11. Iacobellis G, Willens HJ: Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications. J Am Soc Echocardiog 2009; 22: 1311-1319. 12. Saura D, Oliva MJ, Rodríguez D, Pascual-Figal DA, Hurtado JA, Pinar E, et al.: Reproducibility of echocardiographic measurements of epicardial fat thickness. Int J Cardiol 2010; 141: 311-328. 13. Sicari R, Sironi AM, Petz R, Frassi F, Chubuchny V, De Marchi D, et al.: Pericardial rather than epicardial fat is a cardiometabolic risk marker: an MRI vs. echo study. J Am Soc Echocardiog 2011; 24: 1156-1162. 14. Gorter PM, van Lindert AS, de Vos AM, Meijs MF, van der Graaf Y, Doevendans PA, et al.: Quantification of epicardial and peri-coronary fat using cardiac computed tomography; reproducibility and relation with obesity and metabolic syndrome in patients suspected of coronary artery disease. Atherosclerosis 2008; 197: 896-903. 15. Madaj P, Budoff MJ: Risk stratification of non-contrast CT beyond the coronary calcium scan. J Cardiovasc Comput Tomogr 2012; 6: 301-307. 16. Ishii T, Asuwa N, Masuda S, Ishikawa Y: The effects of a myocardial bridge on coronary atherosclerosis and ischaemia. J Pathol 1998; 185: 4-9. 17. Sacks HS, Fain JN: Human epicardial adipose tissue: a review. Am Heart J 2007; 153: 907917. 18. Mazurek T, Zhang L, Zalewski A, Mannion JD, Diehl JT, Arafat H, et al.: Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators. Circulation 2003; 108: 2460-2466. 19. Baker AR, Silva NF, Quinn DW, Harte AL, Pagano D, Bonser RS, et al.: Human epicardial adipose tissue expresses a pathogenic profile of adipocytokines in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2006; 5: 1. 20. Baker AR, Harte AL, Howell N, Pritlove DC, Ranasinghe AM, da Silva NF, et al.: Epicardial adipose tissue as a source of nuclear factor-kappab and c-jun N-terminal kinase mediated inflammation in patients with coronary artery disease. J Clin Endocr Metab 2009; 94: 261-267. 21. Eiras S, Teijeira-Fernandez E, Shamagian LG, Fernandez AL, Vazquez-Boquete A, Gonzalez-Juanatey JR, et al.: Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue. Cytokine 2008; 43: 174-180. 22. Iacobellis G, Pistilli D, Gucciardo M, Leonetti F, Miraldi F, Brancaccio G, et al.: Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease. Cytokine 2005; 29: 251-255. Összefoglaló közlemény 23. Iacobellis G, Malavazos AE, Corsi MM: Epicardial fat: from the biomolecular aspects to the clinical practice. Int J Biochem Cell B 2011; 43: 1651-1654. 24. Yerramasu A, Dey D, Venuraju S, Anand DV, Atwal S, Corder R, et al.: Increased volume of epicardial fat is an independent risk factor for accelerated progression of sub-clinical coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2012; 220: 223-230. 25. Rosito GA, Massaro JM, Hoffmann U, Ruberg FL, Mahabadi AA, Vasan RS, et al.: Pericardial fat, visceral abdominal fat, cardiovascular disease risk factors, and vascular calcification in a community-based sample: the Framingham Heart Study. Circulation 2008; 117: 605-613. 26. Ding J, Hsu FC, Harris TB, Liu Y, Kritchevsky SB, Szklo M, et al.: The association of pericardial fat with incident coronary heart disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr 2009; 90: 499-504. 27. Wang TD, Lee WJ, Shih FY, Huang CH, Chen WJ, Lee YT, et al.: Association of epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis is region-specific and independent of conventional risk factors and intra-abdominal adiposity. Atherosclerosis 2010; 213: 279287. 28. Konishi M, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Matsubara J, et al.: Association of pericardial fat accumulation rather than abdominal obesity with coronary atherosclerotic plaque formation in patients with suspected coronary artery disease. Atherosclerosis 2010; 209: 573-578. 29. Alexopoulos N, McLean DS, Janik M, Arepalli CD, Stillman AE, Raggi P, et al.: Epicardial adipose tissue and coronary artery plaque characteristics. Atherosclerosis 2010; 210: 150-154. 30. Ito T, Nasu K, Terashima M, Ehara M, Kinoshita Y, Kimura M, et al.: The impact of epicardial fat volume on coronary plaque vulnerability: insight from optical coherence tomography analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2012; 13: 408-415. 31. Schlett CL, Ferencik M, Kriegel MF, Bamberg F, Ghoshhajra BB, Joshi SB, et al.: Association of pericardial fat and coronary high-risk lesions as determined by cardiac CT. Atherosclerosis 2012; 222: 129-134. 32. Ozcan F, Turak O, Canpolat U, Kanat S, Kadife I, Avci S, et al.: Association of epicardial fat thickness with TIMI risk score in NSTEMI/USAP patients. Herz 2014; 39: 755-760. 33. Tamarappoo B, Dey D, Shmilovich H, Nakazato R, Gransar H, Cheng VY, et al.: Increased pericardial fat volume measured from noncontrast CT predicts myocardial ischemia by SPECT. JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3: 1104-1112. 34. Ueno K, Anzai T, Jinzaki M, Yamada M, Jo Y, Maekawa Y, et al.: Increased epicardial fat volume quantified by 64-multidetector computed tomography is associated with coronary atherosclerosis and totally occlusive lesions. Circ J 2009; 73: 1927-1933. 35. Nelson MR, Mookadam F, Thota V, Emani U, Al Harthi M, Lester SJ, et al.: Epicardial fat: an additional measurement for subclinical atherosclerosis and cardiovascular risk stratification? J Am Soc Echocardiog 2011; 24: 339-345. 36. Cetin M, Cakici M, Polat M, Suner A, Zencir C, Ardic I, et al.: Relation of epicardial fat thickness with carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol 2013; 2013: 769175. 37. Cabrera-Rego JO, Iacobellis G, Castillo-Herrera JA, Valiente-Mustelier J, Gandarilla-Sarmientos JC, Marin-Julia SM, et al.: Epicardial fat thickness correlates with carotid intima-media thickness, arterial stiffness, and cardiac geometry in children and adolescents. Pediatr Cardiol 2014; 35: 450-456. 38. Park HE, Choi S, Kim HS, Kim MK, Cho S, Oh B, et al.: Epicardial fat reflects arterial stiffness: assessment using 256-slice multidetector coronary computed tomography and cardio-ankle vascular index. J Atheroscler Tromb 2012; 19: 570-576. 39. Al Chekakie MO, Welles CC, Metoyer R, Ibrahim A, Shapira AR, Cytron J, et al.: Pericardial fat is independently associated with human atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 784-788. 40. Chao TF, Hung CL, Tsao HM, Lin YJ, Yun CH, Lai YH, et al.: Epicardial adipose tissue thickness and ablation outcome of atrial fibrillation. PLoS One 2013; 8: e74926. 41. Lin HH, Lee JK, Yang CY, Lien YC, Huang JW, Wu CK, et al.: Accumulation of epicardial fat rather than visceral fat is an independent risk factor for left ventricular diastolic dysfunction in patients undergoing peritoneal dialysis. Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 127-135. 42. Sade LE, Eroglu S, Bozbas H, Özbicer S, Hayran M, Haberal A, et al.: Relation between epicardial fat thickness and coronary flowreserve in women with chest pain and angiographically normal coronary arteries. Atherosclerosis 2009; 204: 580-585. 233

Összefoglaló közlemény 43. Lamb HJ: Total body fat distribution as part of multiorgan MR imaging: new tool for risk assessment in the metabolic syndrome? Radiology 2010; 257: 307-308. 44. Despres JP: Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update. Circulation 2012; 126: 1301-1313. 45. Iacobellis G, Ribaudo MC, Assael F, Vecci E, Tiberti C, Zappaterreno A, et al.: Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk. J Clin Endocr Metab 2003; 88: 5163-5168. 46. Yorgun H, Canpolat U, Hazirolan T, Ates AH, Sunman H, Dural M, et al.: Increased epicardial fat tissue is a marker of metabolic syndrome in adult patients. Int J Cardiol 2013; 165: 308-313. 47. Maurovich-Horvat P, Massaro J, Fox CS, Moselewski F, O Donnell CJ, Hoffmann U, et al.: Comparison of anthropometric, area- and volume-based assessment of abdominal subcutaneous and visceral adipose tissue volumes using multi-detector computed tomography. Int J Obesity 2007; 31: 500-506. 48. Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, Vasan RS, Maurovich-Horvat P, Larson MG, et al.: Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study. Circulation 2007; 116: 1234-1241. 49. van der Meer RW, Lamb HJ, Smit JWA, de Roos A: MR Imaging evaluation of cardiovascular risk in metabolic syndrome. Radiology 2012; 264: 21-37. 50. Jonker JT, de Mol P, de Vries ST, Widya RL, Hammer S, van Schinkel LD, et al.: Exercise and type 2 diabetes mellitus: changes in tissue-specific fat distribution and cardiac function. Radiology 2013; 269: 434-442. Az MDT Családorvosi Munkacsoportjának V. Tudományos Ülése Meghívó Budapest, 2015. február 14., 10.00 17.00 Semmelweis Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika tanterme Szervezők: Prof. dr. Kempler Péter, Dr. Oláh Ilona Üléselnökök: Prof. dr. Kempler Péter, dr. Rosta László Prof. dr. Kempler Péter: Miért szorong a 2-es típusú cukorbeteg? Dr. Hermányi Zsolt: Sitagliptin alkalmazása a napi klinikai gyakorlatban Dr. Oláh Ilona: Hogyan optimalizálhatjuk 2-es típusú cukorbetegeink antidiabetikus kezelését? 24 órás vércukor-monitorozás eredményei egy eset tükrében Dr. Simonyi Gábor: A sikeres antihypertensiv terápia záloga A ramipiril/amlodipin fix kombináció. Perzisztencia előnye a szabad kombinációhoz képest Üléselnökök: Prof. dr. Tamás Gábor, Prof. dr. Halmos Tamás Prof. dr. Halmos Tamás: Az agy anyagcsere- és energiaforgalom-szabályozó szerepének jelentősége a klinikumban Prof. dr. Tamás Gábor: Inzulin szintézise és felszabadulása agykérgi gátló idegsejtekből Prof. dr. Járai Zoltán: Thromboemboliás betegségek kezelése A rendezvényt belgyógyászok és családorvosok számára szóló továbbképzésként a Semmelweis Egyetem Továbbképzési Központja SE-TK/2015.I./00153 akkreditálta (14 pont). A részvétel térítésmentes. Jelentkezés az OFTEX portálon, valamint a diabet.hu honlapon lehetséges. 234

2-es típusú diabéteszes betegeinek Biztosítson megfelelő felszerelést a nehéz terepre! A Trajenta klinikailag jelentős1,2,3 és hosszú távú4 glikémiás kontrollt biztosít betegei számára, kényelmes, napi egyszeri5 adagolással. A Jentadueto a metforminnal kombinált linagliptin hatékonyságát és a kombináció kényelmét nyújtja.6 Tovább az úton

q Trajenta 5 mg filmtabletta rövidített alkalmazási előírás Hatóanyag: 5 mg linagliptin tablettánként. Terápiás javallatok: A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél a glikémiás kontroll javítására: 1.) monoterápiában: azoknál a betegeknél, akik diétával és testmozgással önmagában nem kezelhetők megfelelően, és akiknél a metformin kezelés intolerancia miatt nem alkalmazható vagy ellenjavallt károsodott veseműködés következtében. 2.) kombinációban: 2.1 metforminnal - ha a diéta és testmozgás mellett metformint önmagában alkalmazva nem biztosítható megfelelő glikémiás kontroll. 2.2 szulfanilureával és metforminnal - ha a diéta és testmozgás mellett ezen gyógyszerekkel végzett kettős terápia sem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt. 2.3 inzulinnal kombinációban adva metforminnal vagy anélkül, ha diéta és testmozgás mellett ez a terápia önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt. Adagolás és alkalmazás: Napi egyszeri 5 mg. Metforminnal: a metformin adagját változatlanul kell hagyni, és a linagliptint e gyógyszerrel egyidejűleg kell adni. Szulfanilureával vagy inzulinnal: fontolóra kell venni alacsonyabb szulfanilurea, illetve inzulin dózisok alkalmazását a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében. Nem szükséges a linagliptin dózisának módosítása: károsodott veseműködésű betegeknél, időseknél. 80 év feletti betegeknél a klinikai tapasztalat korlátozott. Károsodott májműködés esetén a farmakokinetikai vizsgálatok alapján a dózis módosítása nem szükséges, de nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. A linagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ellenjavallatok: Hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések: Nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben vagy diabéteszes ketoacidózis kezelésére. A betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglikaemia kockázatára, különösen szulfanilureákkal és/vagy inzulinnal történő együttadás esetén. Terhesség és szoptatás: Elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől. A humán fertilitásra kifejtett hatásait nem vizsgálták. Mellékhatások: Linagliptin monoterápia és linagliptin + metformin terápia esetén: nem gyakori: nasopharyngitis, köhögés, emelkedett amilázszint. Linagliptin + metformin + szulfanilurea terápia esetén: nagyon gyakori: hypoglikaemia. Linagliptin + inzulin terápia esetén: nem gyakori: nasopharyngitis, köhögés, pancreatitis, obstipatio. A posztmarketing tapasztalatok analízisével azonosított mellékhatások: ritka: angiooedema, urticaria. nem gyakori: bőrkiütés. Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, DPP-4 inhibitor. ATC kód: A10BH05. Forgalomba kerülő csomagolás: 30 1 filmtabletta, egyadagos, perforált buborékcsomagolásban, kartondobozban. Fogyasztói ár: 12 418 Ft, támogatás összege 8 693 Ft, térítési díj: 3 725 Ft (Eü. 70% 1. pont, 2014. július 1-től. www.oep.hu). A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Boehringer Ingelheim International GmbH. A 30x1 filmtabletta forgalomba hozatali engedélyének száma: EU/1/11/707/004. Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (J). Az alkalmazási előírás dátuma: 2013. 08. 30. További információ: http://www.ema.europa.eu/ Irodalom: 1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:258 67. 2. Taskinen M-R, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:65 74. 3. Owens DR, et al. Diabet Med 2011;28:1352 61. 4. Gomis J et al, Int J Clin Pract 2012; 66(8):731-740 5. Trajenta alkalmazási előírás. 6. Jentadueto alkalmazási előírás. HU/DIA/00053 q Jentadueto 2,5 mg/850 mg és 2,5mg/1000 mg filmtabletta rövidített alkalmazási előírás Hatóanyag: 2,5 mg linagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid, illetve 2,5 mg linagliptin és 1000 mg metformin filmtablettánként. Terápiás javallatok: A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek kezelése a glikémiás kontroll javítására a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként olyan felnőttek számára, akik 1.) az önmagában alkalmazott, maximálisan tolerált dózisú metformin-kezelés mellett nem kezelhetők megfelelően, vagy 2.) akik már a linagliptin és a metformin kombinációjával történő kezelést kapnak, 3.) Szulfanilureával kombinációban (ún. hármas kombinációs terápia) azok számára, akik az önmagában alkalmazott, maximálisan tolerált dózisú metformin- és szulfanilurea-kezelés mellett nem kezelhetők megfelelően, 4.) Inzulinnal kombinációban (ún. hármas kombinációs terápia) azok számára, akik az önmagában alkalmazott inzulin- és metforminterápia mellett nem kezelhetők megfelelően. Adagolás és alkalmazás: A kezelés dózisát egyénileg kell megállapítani, de az 5 mg linagliptint plusz 2000 mg metformin-hidrokloridot jelentő ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni. Ellenjavallatok: A készítmény ható- vagy segédanyagaival szembeni túlérzékenység. Diabeteses ketoacidózis, diabeteses prekóma. Veseelégtelenség vagy csökkent veseműködés (kreatinin clearance < 60 ml/perc).a veseműködés megváltozását eredményező akut állapotok, mint pl. dehidráció, súlyos fertőzés, sokk. Szöveti hypoxiát okozó heveny vagy krónikus betegségek, mint pl.szív- vagy légzési elégtelenség, friss myocardialis infarctus, sokk. Májkárosodás, heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus. Terhesség és szoptatás: Nem alkalmazható a terhesség alatt. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől. Mellékhatások: Nem gyakori: Nasopharyngitis, köhögés, étvágytalanság, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, magas amilázszint a vérben. Nem ismert gyakoriságú: pancreatitis. A posztmarketing tapasztalatok analízisével azonosított ritka mellékhatások: angiooedema, urticaria, nem gyakori: bőrkiütés. Szulfanilureával kombinációban nagyon gyakori a hypolykaemia. Inzulinnal kombinációban gyakoriak a májfunkciós rendellenességek. Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, orális vércukorszint csökkentő készítmények kombinációi. ATC kód: A10BD11. Forgalomba kerülő csomagolás: 60 1 filmtabletta, egyadagos, perforált buborékcsomagolásban, kartondobozban. Fogyasztói ár: 12 550 Ft, támogatás összege 8 785 Ft, térítési díj: 3 765 Ft (Eü. 70% 1. pont, 2014. július 1-től. www.oep.hu). A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Boehringer Ingelheim International GmbH. A forgalomba hozatali engedély számai: Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta (60x1): EU/1/12/780/006, Jentadueto 2,5mg/1000 mg filmtabletta (60x1): EU/1/12/7080/020. Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (J). Az alkalmazási előírás dátuma: 2014. 05. 08. További információ: http://www.ema.europa.eu/ q Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást! A dokumentum lezárásának ideje: 2014. július 28. Bővebb információért olvassa el a gyógyszerek alkalmazási előírását! Boehringer Ingelheim Lilly Hungária Kft. RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe, 1095 Budapest, Lechner Ödön fasor 6. 1075 Budapest, Madách u. 13-14. Tel.: (1) 328 5100, Fax: (1) 328 5101, www.lilly.hu Tel.: (1) 299 8900, Fax: (1) 299 8901, www.boehringer-ingelheim.hu