Immunológia alapjai 19 20. Előadás Az immunválasz szupressziója A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek
Mi a szupresszió? Általános biológiai szabályzó funkció. Az immunszupresszió az immunrendszer aktivációjának és effektor funkcióinak a csökkentése/gátlása. Az immunrendszer egyes elemei szupresszív hatást gyakorolnak az immunrendszer egyéb komponenseire.
Az immunszupresszióban részt vevő szabályzó mechanizmusok Az antigén a legfőbb szabályzó: az antigén megvonása leállítja az Ig termelést és mind a T és B limfocita proliferációt Citokin mediálta T sejt reguláció: Th1/Th2 egyensúly APC: T sejt kostimuláció CD28/CTLA-4 Regulator T sejtek (természetes és indukált T reg ) Antigén/immunkomplex: BcR+koreceptorok Anti-idiotípus ellenanyag-mediálta reguláció
Az immunválasz alap szabályozása citokinekkel Általános citokin hatás: a sejtproliferáció, differenciálódás, migráció, Ig termelés, citotoxikus aktivitás, stb. fokozása és blokkolása A citokin mintázat hatása a CD4 T sejt differenciálódásra (Th0, Th1, Th2, Th17) Mivel az egyes szabályzó elemek önmagukban nem fedik le a teljes kontroll mechanizmust, ezért HÁLÓZATként működnek.
Sejt szintű szupresszió APC/makrofág szupresszió T sejt szupresszió B sejt szupresszió
APC/makrofág szupresszió Az aktivált makrofágok különböző gátló faktorokat termelnek: A fagocitált és megemésztett sejtekből származó nagy mennyiségű timidin gátolja a proliferációt Komplement faktorok Poliamin oxidáz enzim (PAO) Interferonok ciklikus AMP prosztaglandinok
T sejt szupresszió Az aktivált T sejtek által expresszált CTLA-4 (CD152) blokkoló hatást fejt ki Th1 és Th2 kereszt-reguláció CD4/CD25+ regulátor T sejtek és más T sejt alosztályok, NKT sejtek A T sejtek funkcionálisan képesek gátolni a T és B sejt funkciókat, de specifikus Ts markert nem lehetett kémiailag azonosítani!
CTLA-4 (CD152) T sejt gátlás + - CD152 CD80/86
A kostimulációs jelátvitel bioterápiás gátlása
A kostimuláció gátlása Abatacept
Th1 Th2 kereszt-reguláció
Treg alosztály - fenotípus
A regulátor T sejtek (indukált T reg ) által termelt citokinek hatása idc=immature DC LPS, virus RNA, bacterial DNA idc no differentiation Parasite, allergen DC1 DC2 IL-12 idc IL-4 Th1 IL-10 TGFβ Th2 Treg INF Cellular immunity, inflammation, IgG2 IL-10 and TGFβ Immunregulation, Tolerance, IgA IL-4 Humoral immunity IgG1, IgE
Természetes és indukált regulátor T sejt (T reg ) kialakulás CD4+CD8+ Thymus Periphery CD25- T naive Treg CD4+ CD25-CTLA-4+ FoxP3/- induced Treg Teff effector T cell Treg CD4+ CD25+ CTLA-4+ FoxP3+ natural Treg
T reg szupresszió mechanizmusai
Az effektor és a regulátor T sejtek egyesúlya
B sejt szupresszió Az ellenanyag túlsúly blokkolja a további B sejt aktivációt Ig-nal kapcsolódott antigén gátolja a további B sejt aktivációt az alacsony affinitású FcγR II (CD32) közvetítette blokkoló jelátvitelen (ITIM) keresztül
Immunkomplex indukálta B sejt anergia és gátlás
B sejt gátlás FcγRII (CD32) jelátvitellel Ellenanyag túlsúly: a B sejt aktiváció gátlása. Ig-kapcsolt antigén: az alacsony affinitású FcγR-II (ITIM) receptoron keresztüli gátlás. (Hibás jelátvitel: autoimmun betegségek)
Szupresszió immunglobulinokkal Az affinitás érés során nagy mennyiségű, mutált immunoglobulin keletkezik, amelyek, mint új antigén struktúrák humorális immunválaszt váltanak ki. Az egyedi antigen determináns (idiotípus) váltja ki az ellenanyag V régiója elleni, un. anti-idiotípus ellenanyag termelést. Anti-izotípus ellenanyagok: a nem-igm (pl. IgG) izotípusú ellenanyagok a konstans régiójuk (izotípusuk) ellen átmeneti - ellenanyag választ (pl. IgM anti-igg) válthatnak ki (un. Rheuma faktor termelés) befolyásolva a humorális effector immunválaszt.
Anti-idiotípus ellenanyagok
Anti-idiotípus hálózat paratop antigén idi otop idiotí pus anti-idiotípus 1 (paratop-specifikus) anti-idiotíp us 2 (idiotop-specifikus) anti-anti-idiot ípus 1 anti-anti-idiotípus 2 anti-anti-idiot ípus 1 anti-a nti-id iotípus 2
Az anti-idiotípus hálózat funkciói B és T sejtek szupressziója Funkcionális memória kialakítása Biológiai mimikri (inzulin anti-inzulin anti-anti-inzulin)
Mi a szupresszió? A szupresszió egy alap biológiai szabályozási funkció. Az egész immunrendszer részt vesz benne, de egyetlen sejt-társaság sem önállóan váltja ki a szupressziót. Számos regulátor mechanizmus felügyeli az immunválaszt egy szabályzó hálózatot kialakítva, amelyik a szupressziót, mint alap immunfunkciót is magában foglalja.