n EREDETI KÖZLEMÉNYEK n Maternálisan öröklôdô diabetes mellitus, nagyothallás, krónikus progresszív ophthalmoplegia externa és myopathia mint az mtdns A3243G-mutáció következménye GÁL ANIKÓ 1, SZABÓ ANTAL DR. 2, PENTELÉNYI KLÁRA 1 és PÁL ZSUZSANNA DR. 2 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika, Molekuláris Neurológiai Központ, Budapest 2 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Neurológiai Klinika, Debrecen A mitokondriális encephalomyopathiát, laktátacidózist, stroke-szerû epizódokat (MELAS-szindrómát) a leggyakrabban a mitokondriális genom A3243G-mutációja okozza. A mitokondriális DNS (mtdns) A3243G-szubsztitúciója számos egyéb klinikai tünet, tünetcsoport hátterében is elôfordulhat. Jelen közleményünkben egy 33 éves nô esetét ismertetjük, akinél a serdülôkori ophthalmoplegia externa, 19 éves korban, szülést követôen jelentkezô generalizált izomgyengeség, terhelési intolerancia, progresszív hypacusis és diabetes mellitus hátterében a szövettani vizsgálat mitokondriális betegséget igazolt. A genetikai analízis az mtdns trns Leu(UUR) génjében heteroplazmikus formában A3243G-cserét talált. Esetünkben a klasszikus MELAS-fenotípus nem jelentkezett, az irodalmi adatok alapján azonban az A3243G-mutációhoz izoláltan társuló maternális öröklôdésû diabetes mellitus, progresszív nagyothallás, krónikus progresszív ophthalmoplegia externa (), terhelési intolerancia és myopathia együttesen fordult elô. A családon belüli fenotípus egységes, a proband szintén A3243G-mutációt hordozó leányának is ptosisa, terhelési intoleranciája és myopathiája van. Az esetleírás kapcsán rövid áttekintést nyújtunk az A3243G-mutációkhoz társuló változatos klinikai fenotípusokról, valamint a -szindróma hátterében álló mtdns-alterációkról. Kulcsszavak: MELAS, mitokondriális betegség, genomika, diabetes mellitus, nagyothallás Maternally inherited diabetes mellitus, deafness, chronic progressive external ophthalmoplegia and myopathy as the result of A3243G mutation of mtdna. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndrome are caused mainly by the A3243G mutation of the mitochondrial genome. The A3243G substitution of mitochondrial DNA (mtdna) is also responsible for various, other clinical phenotypes and syndromes. Here we report the case of a 33-year-old woman, with childhood onset ophthalmoplegia externa, progressive, generalised exercise intolerability, muscle weakness, hypacusis and diabetes mellitus as the symptoms of mitochondrial disease. Genetic analysis of the mitochondrial DNA revealed a heteroplasmic A to G substitution at position 3243 in the trns Leu(UUR) gene. In our case the classical MELAS phenotype has not yet appeared, however, some examples show in the literature that maternally inherited diabetes mellitus, progressive hypacusis, progressive ophthalmoplegia externa, exercise intolerance, and myopathy are often linked to as isolated symptoms of A3243G mutation. The phenotype in the family is consistent, the proband s daughter has ptosis, exercise intolerance, and myopathy, too. A brief summary of the different clinical phenotypes associated with A3243G mutation, and of the different mtdna mutations which can cause chronic progressive ophthalmoplegia externa () will also be reviewed in this case report. Keywords: MELAS, mitochondrial disorder, genomics, diabetes mellitus, deafness (Beérkezett: 2008. április 24.; elfogadva: 2008. július 1.) Rövidítések adpeo = PEO autoszomális domináns krónikus progresszív ophthalmoplegia externa; ANT1 = adenin-nukleotid-transzlokáz-1; arpeo = PEO autoszomális domináns krónikus progresszív ophthalmoplegia externa; ATP = adenozin-trifoszfát; CK = kreatin-kináz; COX = citokrómoxidáz; = krónikus progresszív ophthalmoplegia externa; GIT = gastrointestinalis traktus; HE = hematoxilin-eozin; KIR = központi idegrendszer; MELAS = mitokondriális encephalomyopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódok; MERRF = myoclonus epilepszia ragged red rostokkal; MIDD = mitokondriális öröklôdésû diabetes és süketség; MM = mitokondriális myopathia; MNGIE = mitokondriális neurogastrointestinalis encephalopathia szindróma; mtdns = mitokondriális DNS; NADH-TR = nikotinamid-adenin-dinukleotid-tetrazolium-reduktáz; ndns = nukleáris DNS; OPMD = oculopharyngealis izomdisztrófia; PAS = periodic acid Schiff; PCR = polimeráz láncreakció; PIR = perifériás idegrendszer; POLG = DNS-polimeráz-gamma; RFLP = restrikciós fragmenthossz-polimorfizmus; SDH = szukcinát-dehidrogenáz; SM = sclerosis multiplex; trns = transzfer RNS DOI:10.1556/OH.2008.28398 n 1593 n 2008 n 149. évfolyam, 34. szám n 1593 1598.
n EREDETI KÖZLEMÉNYEK n A mitokondriális betegségek klinikailag heterogén csoportot alkotnak. A kórfolyamat esetenként csak egy szervet érint, de sokszor multiszisztémás betegség formájában jelentkezik. Elsôsorban a nagy energiaigényû szövetek, mint a központi idegrendszer, a vázizmok, a szívizom, az endokrin mirigyek, a máj, a vese és a szem érintett. A klinikai tünetek specifikusak, de nagyon variábilisak [1]. A klinikai fenotípus hátterében a leggyakrabban a mitokondriális légzési transzportlánc zavara áll. A mitokondriális betegség kialakulásához a mitokondriumok mûködését meghatározó, maternálisan öröklôdô mitokondriális DNS (mtdns) és nukleáris DNS (ndns) mutációi vezethetnek. A vad és a mutáns mtdns a szövetekben együtt fordul elô (heteroplazmia), amelynek aránya szervenként eltérô lehet [2]. A mitokondriális DNS mutációja lehet nukleotidszubsztitúció, amely érinthet trns-t kódoló gént vagy struktúrproteint kódoló gént, valamint deletióval/duplikációval járó génátrendezôdés [2]. Egyes mitokondriális DNS-mutációk kifejezetten gyakoriak, ezek közül kimagaslik az A3243Gpontmutáció, amelynek elôfordulási gyakorisága felnôttpopulációban elérheti a 16,3/100 000-et [3]. Ezen nukleotidszubsztitúció minimumpont-prevalenciáját a brit lakosságban 4,04/100 000-re becsülik [4]. Eddig közel 200 betegség hátterében azonosítottak mtdns-mutációt, és folyamatosan nô azon kórképek száma, amelyek hátterében a nukleáris genom mitokondriumok mûködéséért felelôs génjeinek hibái állnak [5]. Jelen közleményünkben a finn genetikai epidemiológiai tanulmány szerint gyakori A3243G mtdns-mutáció [3] ritka fenotípusos megjelenését szeretnénk ismertetni egy magyar család bemutatása kapcsán. A mutációt eredetileg a MELAS- (mitokondriális encephalomyopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódokkal) szindróma hátterében írták le [6], és a mai napig ez a fenotípus kapcsolódik a leggyakrabban a mutációhoz. Betegek és módszerek A közleményben bemutatott személyek és törvényes hozzátartozójuk elôzetes tájékoztatás után hozzájárultak mind adataik felhasználásához, mind a genetikai vizsgálathoz. A klinikai információk az anyától és idôsebbik lányától származnak. A neurológiai rutinvizsgálat mellett mindkét egyénnél történtek laboratóriumi rutinvizsgálatok. A proband elektrofiziológiai vizsgálatait (ENG, EMG) standard technikát alkalmazva, koncentrikus tûelektródával, illetve felszíni stimuláló- és érzékelôelektródákkal (Dantek Keypoint, Dánia) végeztük. A proband esetében izombiopszia is történt. A fénymikroszkópos myopatológiai vizsgálatokat fagyasztott metszeteken végeztük standard festésekkel (HE-, módosított Gömöri-, trikróm-, NADH-TR-, módosított SDH-, COX-, Sudan fekete, PAS- és ATPáz-festések). Az izommintát elektronmikroszkópos metodika szerint is feldolgoztuk. A genetikai analízishez a DNS-t perifériás vérbôl és izomból izoláltuk. A mitokondriális trns Leu (UUR) génszakaszt (nt 3230 3304) PCR segítségével amplifikáltuk, majd ezt követôen HaeIII restrikciós enzimmel restrikciós fragmenthosszpolimorfizmus- (RFLP-) vizsgálatot végeztünk. Az mtdns deletióját a 3230 és 14600 nukleotidok közötti régióban 800 1300 bp nagyságú DNS-szakaszok PCRamplifikációjával vizsgáltuk. A heteroplazmia arányát a bandintenzitások alapján Quantity One szoftver segítségével határoztuk meg (BIO-RAD). Esetismertetés A 33 éves nôbeteg születése, korai fejlôdése zavartalan volt. Tizenkét éves korában észlelte bal, majd mindkét oldali enyhe szemhéjcsüngését. Tizenkilenc éves korában, szülést követôen generalizált izomgyengeségrôl panaszkodott, amely terhelésre fokozódott. A lépcsôn járás és a futás ekkor nehezített volt. Néhány évvel késôbb ptosisa kifejezett progressziót mutatott. Harminckét évesen izomfájdalmat panaszolt, talpaiban égô fájdalom jelentkezett. Neurológiai vizsgálatát megelôzôen néhány hónappal derült fény inzulindependens diabetes mellitusára. Vizsgálatakor alacsony termetet (testmagasság 145 cm), kétoldali súlyos ptosist, m. rectus medialis gyengeséget, kétoldali hypacusist, myopathiás arcot, nasalis színezetû beszédet találtunk. A váll- és medenceövi izmokban közepes mértékû izomatrophiát, valamennyi végtagban súlyos proximalis túlsúlyú izomgyengeséget észleltünk. A saját reflexek testszerte renyhék voltak. A beteg 14 éves lányát csecsemôkorában enyhe kardiális tünetekkel gondozták, 12 éves kora óta észlelik kétoldali enyhe fokú ptosisát, fél éve generalizált izomgyengeségre panaszkodik. Neurológiai vizsgálatából a bal oldali túlsúllyal jelentkezô kétoldali enyhe ptosis, a lábszárizomzat hypotrophiája és enyhe alsó végtagi paresis emelhetô ki. A proband édesanyja súlyos cardiomyopathiában szenved, cukorbeteg, nagyothall és általános izomgyengeségre panaszkodik. Ô sem a neurológiai, sem a genetikai vizsgálatba nem egyezett bele (2.a ábra). Vizsgálati eredmények A laboratóriumi rutinvizsgálat eredményeibôl a proband emelkedett glükóz- (19 mmol/l) és emelkedett szérumkreatininkináz- (586 U/l) szintjét emeljük ki. Lányának mind a CK-, mind a glükózértékei a normáltartományban voltak. A proband EMG-vizsgálata az izmokban myogen károsodást talált, az ENG enyhe axonalis típusú neuropathiát írt le. Az izombiopsziában az izomrostok körülbelül 10%-a mitokondriális myopathiára jellegzetes ragged red/ragged blue rostoknak bizonyult. COX-festéssel ezek az izomrostok COX-negatívak voltak. Az NADH-TR-festéssel számos izomrostban az oxidatív enzimreakció fokozódását lehetett látni, és subsarcolemmalisan, illetve az enzimreakció megoszlása myofibrillarisan egyenetlen volt. Az elektronmikroszkópos feldolgozás során a subsarcolemmalis pleioclonalis és megaclonalis mitokondriumokat lehetett látni (1. ábra). A genetikai analízis az adott régió PCR-technikával 2008 n 149. évfolyam, 34. szám n 1594 n O R V O S I H E T I L A P
n EREDETI KÖZLEMÉNYEK n 1. ábra Myopatológia: elektronmikroszkópos feldolgozás során subsarcolemmalis pleioclonalis és megaclonalis mitokondriumok láthatók (50 000-szeres nagyítás) a) I/1 I/2 II/1 II/2 II/3 II/4 II/5 II/6 III/1 III/2 III/3 III/4 IV/1 IV/2 IV/3 IV/4 b) 1. III/3 izom 2. III/3 vér 3. IV/3 vér 4. III/2 vér 5. Negatív kontroll 6. Negatív kontroll 7. Pozitív kontroll 8. Emésztetlen 2. ábra a) A vizsgált beteg családfája. Fekete: érintett, beteg személyek, nyíl: proband. b) Gélfotó az mtdns A3243G-szubsztitúciójának kimutatásáról és a heteroplazmia arányának meghatározásáról O R V O S I H E T I L A P n 1595 n 2008 n 149. évfolyam, 34. szám
ják mind a nagy-, mind a kisér ellátási területén fellépô keringészavarokat [7]. A betegek többségében a fenti tünetek mellett járulékos tünetek is elôfordulnak, mint például ataxia, myopathia, neuropathia, cardiomyopathia, diabetes mellitus, retinitis pigmentosa, nephropathia. Az ataxia gyakran már a stroke megjelenése elôtt észlelhetô [8]. A neuropathiát sokszor csak az ENG-vizsgálat deríti fel [9]. Az esetek 80%-ában a trns Leu génben levô A3243G-szubsztitúció okozza a tüneteket [10]. Ez a mutáció nemcsak azért érdekes, mert az egyik leggyakoribb mtdns-alteráció, hanem mert nagyon változatos fenotípust eredményezhet (1. táblázat). Többek között hajlamosíthat maternális öröklôdésû diabetes mellitus kialakulására is. A mutáció a felnôttkori diabetes mellitusos betegek 1%-ában igazolható [11]. A ME- LAS-szindróma hátterében egyéb mtdns-mutációk is elôfordulhatnak, mint a G3244A-, T3258C-, T3271C- és a T3291C-szubsztitúciók a trns Leu(UUR) génben [12]. Az mtdns a mutagén ágensekkel szemben rendkívül érzékeny, mutációs rátája a nukleáris genomhoz viszonyítva körülbelül tízszeres, mert az exonukleáz aktivitás hiánya miatt nincs DNS repair rendszer, így az mtdns replikációja során keletkezô hibák nem javítódnak ki [2]. A serdülôkorban kezdôdô öröklôdô kétoldali ptosis hátterében a myasthenia gravis kizárását követôen az oculophan EREDETI KÖZLEMÉNYEK n 1. táblázat Az mtdns A3243G-szubsztitúcióval társuló fenotípusok KIR PIR Szem Szívizom Vázizom GIT Pancreas Vese Egyéb MELAS, MERRF, Leigh-szindróma, encephalopathia, epilepszia, basalis ganglion, kalcifikáció, ataxia, migrén, cluster fejfájás Neuropathia, mitokondriális szenzorineurális hallásvesztés Kearns Sayre-szindróma,, maculopathia, pigmentosus retinadystrophia Cardiomyopathia Floppy-baby szindróma, myopathia Mitokondriális enteromyopathia, MNGIE, ciklikus hányás szindróma, vizeletretenció és gastrointestinalis pseudoobstructio Diabetes mellitus, maternálisan öröklött diabetes és süketség Fokális szegmentális glomerulosclerosis, Barth-szindróma Lipomatosis, autoimmun polyendocrinopathia KIR = központi idegrendszer; PIR = perifériás idegrendszer; GIT = gastrointestinalis traktus; MELAS = mitokondriális encephalomyopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódokkal; = krónikus progresszív ophthalmoplegia externa; MERRF = myoclonus epilepszia ragged red rostokkal; MNGIE = mitokondriális neurogastrointestinalis encephalopathia szindróma történô amplifikálása után restrikciós enzimhasítással történt. Az RFLP során a mitokondriális genom trns Leu (UUR) génjében a 3243. nukleotid pozíciójában adenin-guanin csere igazolódott. A vizsgált mintában a mutáció heteroplazmikus formában volt jelen (2.b ábra). A heteroplazmia arány az izomban 45%, a vérben 37%. A mutáció az idôsebb leánygyermek vérében is megvolt, 37% heteroplazmia arányban. A proband kisebbik, jelenleg 16 hónapos leánygyermeke tünetmentes. Az európai uniós genetikai törvények szabályozásának megfelelôen a preszimptómás gyermeknél nem történt DNS-vizsgálat. A proband tünetmentes leánytestvérénél a vérbôl izolált mtdns vizsgálata során nem találtuk meg a fenti mutációt. Megbeszélés Közleményünkben egy széles spektrumú, multiszisztémás tüneteket mutató, a klasszikus MELAS- (A3243G-) mutációt hordozó magyar családot mutatunk be, akiknél a típusos mutáció ellenére éppen a MELAS tünetei nem jelentek meg. A MELAS tünetei fiatalon jelentkezô migrénes rohamok, stroke-ot utánzó rekurráló fokális neurológiai deficitek, esetenként epilepsziás rohamok. A tünetek utánozhat- 2. táblázat A vizsgált betegek klinikai tünetei Klinikai tünetek megoszlása a vizsgált személyekben Proband Mater Idôsebb leány Krónikus ophthalmoplegia externa () + + Myopathia + + Myalgia + + + Progresszív hypacusis + + + Alacsony termet + Inzulindependens diabetes mellitus + + + Cardiomyopathia + 2008 n 149. évfolyam, 34. szám n 1596 n O R V O S I H E T I L A P
n EREDETI KÖZLEMÉNYEK n 3. táblázat A hátterében leírt mtdns-trns-mutációk a MITOMAP adatbázis alapján (www.mitomap.org) hátterében leírt mtdns trns-mutációk trns Leu (UUR) /MM A3243G C3254T trns Ile /Motoneuron betegség T4274C /SM T4285C G4298A G4309A trns Ala /süketség T5628C trns Asn /MM T5692C /MM /MM G5698A G5703A trns Ser (UCN) PEO hallásvesztéssel G7506A trns Lys PEO és myoclonus G8342A trns Leu (CUN) G12294A /stroke A12308G T12311C G12315A mtdns = mitokondriális DNS; trns = transzfer RNS; = krónikus progresszív ophthalmoplegia externa; MM = mitokondriális myopathia; SM = sclerosis multiplex ryngealis izomdisztrófia (OPMD) és a mitokondriális betegség gyanúja vetôdött fel. Az OPMD-t a pharyngealis érintettség hiánya miatt elvetettük, és a multiszisztémás tünetegyüttes miatt a mitokondriális etiológiájú PEO vagy a Kearns Sayre-szindróma tûnt valószínûnek. Ezeket a szindrómákat a leggyakrabban az mtdns egyes nagy deletiója okozhatja. Az ophthalmoplegia externás betegek körülbelül 70%-ában igazolható mtdns-átrendezôdés [13]. Érdekes módon az irodalomban csak ritkán olvashatunk maternális öröklôdésû PEO-ról, a legtöbb esetet sporadikusként közlik [14]. MtDNS-hez kapcsolt PEO-t nemcsak az mtdns-deletióval, hanem számos trns-mutációval kapcsolatban is leírtak (3. táblázat). A PEO öröklôdhet autoszomális domináns (adpeo) és recesszív (arpeo) módon is. Ezekben az esetekben ndns-mutáció következtében károsodik az mtdns stabilitása és a mitokondriális genomban másodlagos többszörös deletiók keletkeznek. Ilyen nukleáris gén például az ANT1, POLG és a TWINKLE [5, 15]. Az általunk bemutatott családban a maternális öröklésmenet és az mtdns-átrendezôdés hiánya hívta fel a figyelmet arra, hogy a mitokondriális genom egyéb rendellenességeit is vizsgáljuk. Így találtuk meg a mitokondriális betegségek egyik leggyakoribb okát az A3243G-mutáció formájában. Ezt a mutációt a leggyakrabban a MELAS, a MIDD (mitochondrial inherited diabetes and deafness) és a hátterében írták le, de eddig több mint 30 különbözô klinikai fenotípust hoztak vele összefüggésbe (1. táblázat). Feltételezésünk szerint a változatos klinikai megjelenést a trns Leu(UUR) aminoacilációjának zavara okozza, ugyanis az A3243G MELAS-mutáció eredményeként a mutációt hordozó trns-ek a riboszómán lévô mrns-hez, a vad genotípushoz képest csökkent hatékonysággal kötôdnek, ami elégtelen aminoacilációt és proteinszintézist eredményez [16]. Ennek magyarázata, hogy az A3243G-mutáció a trns Leu(UUR) 14. nukleotidpozícióban adenin-guanin cserét okoz. Az evolúciósan konzervált adeninnek az A14 és U8 közötti másodlagos Hoogsteen-kötés kialakításában van szerepe, amely fontos szerepet tölt be a trns konformációjának meghatározásában. Az új konformáció következtében a mutáns molekula fragilissá válik [17]. Összefoglalva: Az A3243G mitokondriális DNS-mutációt hordozó család esetének ismertetésével a következôkre szeretnénk felhívni a figyelmet: 1. A mitokondriális betegség nem ritka betegség. 2. Az egyes mtdns-mutációk változatos klinikai fenotípust eredményezhetnek. 3. Valamennyi maternális öröklôdésû mitokondriális beteg esetében javasoljuk a leggyakoribb mtdns-rendellenességek vizsgálatát (mutációs hot-spotok). 4. Nemcsak a multiszisztémás tüneteket adó neurológiai betegségekben indokolt a betegek mtdns-analízise, hanem a maternális öröklôdésû diabetes mellitus, progresszív hypacusis esetén is pontos diagnózishoz vezethet a genetikai vizsgálat. A megfelelô idôben végzett diagnosztika lehetôvé teheti a család számára a praenatalis, illetve a preimplantációs diagnosztika igénybevételét [18]. O R V O S I H E T I L A P n 1597 n 2008 n 149. évfolyam, 34. szám
n EREDETI KÖZLEMÉNYEK n Irodalom [1] DiMauro, S., Davidzon, G.: Mitochondrial DNA and disease. Ann. Med., 2005, 37, 222 232. [2] Shoubridge, E., Molnar, M. J.: Oxydative phosphorylation defects. In: Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Szerk.: Karpati, G. International Society of Neuropathology and World Federation of Neurology, Basel. 2002, 202 213. [3] Majamaa, K., Moilanen, J. S., Uimonen, S. és mtsai: Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am. J. Hum. Genet., 1998, 63, 447 454. [4] Schaefer, A. M., McFarland, R., Blakely, E. L. és mtsai: Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann. Neurol., 2008, 63, 35 39. [5] Sharer, J. D.: The adenine nucleotide translocase type 1 (ANT1): a new factor in mitochondrial disease. IUBMB Life, 2005, 57, 607 614. [6] de Vries, D., de Wijs, I., Ruitenbeek, W. és mtsai: Extreme variability of clinical symptoms among sibs in a MELAS family correlated with heteroplasmy for the mitochondrial A3243G mutation. J. Neurol. Sci., 1994, 124, 77 82. [7] Molnar M. J.: Mitokondriális encephalomyopathia, lactacidosis és stroke-szerû tünetek (MELAS). Vascularis neurologia. Szerk.: Nagy Z. B+V Lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest. 304 307. [8] Petruzzella, V., Zoccolella, S., Amati, A. és mtsai: Cerebellar ataxia as atypical manifestation of the 3243A > G MELAS mutation. Clin. Genet., 2004, 65, 64 65 [9] Hidasi, E., Molnar, M., Dioszeghy, P. és mtsai: Electroneurographic and electromyographic alterations in mitochondrial disorders. Clin. Neurosci./Ideggy. Szle., 2001, 54, 165 171. [10] Goto, Y., Horai, S., Matsuoka, T. és mtsai: Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology, 1992, 42, 545 550. [11] Tanaka, K., Takada, Y., Matsunaka, T. és mtsai: Diabetes mellitus, deafness, muscle weakness and hypocalcemia in a patient with an A3243G mutation of the mitochondrial DNA. Intern. Med., 2000, 39, 249 252. [12] Stenqvist, L., Paetau, A., Valanne, L. és mtsai: A juvenile case of MELAS with T3271C mitochondrial DNA mutation. Pediat. Res., 2005, 58, 258 262. [13] Holt, I. J., Harding, A. E., Cooper, I. M. és mtsai: Mitochondrial myopathies: clinical and biochemical features of 30 patients with major deletions of muscle mitochondrial DNA. Ann. Neurol., 1989, 26, 699 708. [14] Spinazzola, A., Zeviani, M.: Disorders of nuclear-mitochondrial intergenomic signaling. Gene, 2005, 354, 162 168. [15] Van Goethem, G., Martin, J. J., Van Broeckhoven, C.: Progressive external ophthalmoplegia and multiple mitochondrial DNA deletions. Acta Neurol. Belg., 2002, 102, 39 42. [16] Chomyn, A., Enriquez, J. A., Micol, V. és mtsai: The mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode syndrome-associated human mitochondrial trnaleu(uur) mutation causes aminoacylation deficiency and concomitant reduced association of mrna with ribosomes. J. Biol. Chem., 2000, 275, 19198 19209. [17] Hao, R., Yao, Y. N., Zheng, Y. G. és mtsai: Reduction of mitochondrial trnaleu(uur) aminoacylation by some MELASassociated mutations. FEBS Lett., 2004, 578, 135 139. [18] Dean, N. L., Battersby, B. J., Ao, A. és mtsai: Prospect of preimplantation genetic diagnosis for heritable mitochondrial DNA diseases. Mol. Hum. Reprod., 2003, 9, 631 638. (Gál Anikó, Budapest, Balassa J. u. 6., 1083 e-mail: gala@neur.sote.hu) T i s z t e l t O l v a s ó n k! Köszönjük, hogy figyelemmel kísérte 2007-ben az Orvosi Hetilap hasábjain megjelent dolgozatokat, referátumokat. Reméljük, hogy továbbra is olvasóink táborában tudhatjuk. Az elôfizetési díj egy évre: 21 900 Ft Nyugdíjasok, diákok éves elôfizetési díja: 15 330 Ft Egyes lapszámok ára: 725 Ft Az Orvosi Hetilap megvásárolható a Mediprint Orvosi Könyvesboltban. 1053 Budapest, Múzeum krt. 17. Telefon: 317-4948 Az Orvosi Hetilap az alábbi elérhetôségeken rendelhetô meg: Akadémiai Kiadó Zrt. 1117 Budapest, Prielle Kornélia u. 19. Telefon: (06-1) 464-8240, kapcsolattartó: Gulyás Andrea E-mail: journals@akkrt.hu 2008 n 149. évfolyam, 34. szám n 1598 n O R V O S I H E T I L A P