A thrombotikus micorangiopathiák diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései Prohászka Zoltán, Szilágyi Ágnes, Réti Marienn, Reusz György Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Föv. Önk. Szt. László Kh. Apheresis részleg prohoz@kut.sote.hu Gyermeknefrológiai Konferencia Balatonalmádi 2010, november 12.
Klinikai gyanú: hányás, hasmenés, anaemia, thrombocytopaenia, veseelégtelenség, neurológiai tünetek Klinikai diagnózis: Thrombotycus microangiopathia (TMA) Haemolyticus anaemia (Htk<30%) LDH (>450 U/l) indirekt Bi, vizelet ubg haptoglobin szabad haemoglobin fragmentocyták, schistocyták reticulocytosis Coombs negatív Egyéb okok kizárása Thrombocyta szám (<150 10 9 /l) Veseelégtelenség: HUS Neurológiai tünetek: TTP www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdjpegs/rcd Slide thanks to Dr. Kline Bolton, UVA. Thromboticus microangiopathia (TMA): Olyan veselaesio, amelyben a glomerulusokban és a kis arteriolákban thrombusok vannak Curtesy of Diana Krapman
A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 1: Ismert etiológia 1.1 Fertőzéses A: Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) D+HUS termelő baktériumok okozta fertőzések (enterohaemorrhagiás Escherichia coli törzsek, Shigella dysenteriae 1-es típus, Citrobacter B: Neuraminidázt termelő Streptococcus P-HUS pneumonae okozta fertőzések 1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása ahus 1.3 A von Willebrand faktor hasító proteáz (ADAMTS13) károsodása TTP A: A komplement reguláció zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett komplement regulációs zavarok, pl. H-faktor ellenes autoantitest A: Az ADAMTS13 zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett ADAMTS13 zavar autoantitest miatt 1.4 Károsodott cobalamin-c metabolizmus 1.5 Kinin indukált formák Gyógyszer vagy táplálék Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431. alapján
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése Vörösvértest Trombocita Endothel bélés
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Klasszikus, vagy D+HUS Enteropatogén E. coli infekció (EHEC törzs, H8O157) Verocitotoxin v. Shiga-like toxin Stx1 és Stx2 Citotoxikushatás Endothel bélés
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Pneumococcus, vagy P-HUS Invazív S. pneumoniae fertőzés Neuraminidáz szekréció T antigén-expozíció Endothel bélés
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Komplement regulációs zavar, vagy ahus (D-HUS) ic3b H faktor I faktor C3b Spontán aktiváció C3 Endothel bélés
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Komplement regulációs zavar, vagy ahus (D-HUS) ic3b H faktor I faktor C3b Spontán aktiváció C3 vagy B faktor funkciónyeréses mutációja H faktor vagy I faktor funkcióvesztéses mutációja vagy anti-h faktor autoantitest C3 C3 konszumpció C3a C5a TCC Endothel bélés
A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése Trombotikus trombocitopéniás purpura (TTP, Moschcowitz sy) Érett VWF dimerek, stb ADAMTS13 Y Gátló autoantitestek vagy ADAMTS13 mutáció Éretlen ULVWF Endothel bélés
Klinikai diagnózis: HUS Klinikai kép Hasmenés vagy véres hasmenés a HUS-t megelőző két hétben ÉS Életkor >6 hónap ÉS a, EHEC endémiás terület b, S. dysenteriae 1 endémiás terület Invazív S. pneumoniae fertőzés (konfirmált vagy gyanú) pl. pneumonia, meningitis, empyema, sepsis. Hasmenés hiánya az anamnézisben VAGY Hasmenés a megelőző két hétben és valamely a következők közül: Életkor <6 hónap Bizonytalan kezdet, több napos panaszok HUS relapszus/ gyanú korábbi HUS epizódra Korábbi ismeretlen etiológiájú anémia Post-transzplantációs HUS (bármely szerv) Aszinkron családi halmozódás Elsővonalbeli diagnózis D+HUS Nagy valószínűséggel az EHEC/S. dysenteriae infekció az egyetlen kórok P-HUS Nagy valószínűséggel a Pneumococcus által termelt neuraminidáz az egyetlen kórok ahus Komplementregulációs zavar a legvalószínűbb. Alternatív vagy többes kórok, így EHEC is előfordulhat. Megerősítő vizsgálati eredmény Kórokozó identifikálás Stx2 toxin kimutatása IgM anti-o157 LPS antitest jelenléte T aktiváció (direkt Coombs és autokontroll pozitivitás) Neuraminidáz aktivitás jelenléte a plazmában Részletes kivizsgálás indokolt, ld. 2. lépés
Elsővonalbeli diagnózis: Nem D+HUS, nem P-HUS Javasolt vizsgálatok Komplement C3 Alternatív-összkomplement H-faktor, B-faktor és I- faktor szint meghatározás H-faktor ellenes autoantitest meghatározás MCP-expresszió vizsgálata Mutációanalízis (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD) Rizikóhaplotípusok meghatározása (CFH, CD46) Gén-kópiaszám meghatározás (CFHR1-3) ADAMTS13 aktivitás meghatározása ADAMTS13 gátló autoantitestek meghatározása ADAMTS13 mutációanalízis Szekunder formák vizsgálata (alapbetegség, kiváltó ok keresése) Második-vonalbeli diagnózis Atípusos HUS (Gasser szindróma) Atípusos HUS, autoimmun TTP, autoimmun (Moschcowitz szindróma) TTP, (Upshaw- Schulman szindróma) HUS/TTP, mint alapbetegség szövődménye Megerősítő vizsgálati eredmény Alacsony C3, ALT, FH, FB vagy FI szint Mutáció kb. 60%- ban azonosítható Anti-HF autoantitest pozitivitás CFHR1-3 homozigóta deléció a beteg kb. 90%- ában kimutatható Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek jelenléte Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek hiánya ADAMTS13 mutáció Egyszerre lehet jelen alacsony komplement faktor szint (C3, FH) és csökkent ADAMTS13 aktivitás (5-50%) Gátló antitest nem jellemző
Elsővonalbeli diagnózis: Nem D+HUS, nem P-HUS Javasolt vizsgálatok Komplement C3 Alternatív-összkomplement H-faktor, B-faktor és I- faktor szint meghatározás H-faktor ellenes autoantitest meghatározás MCP-expresszió vizsgálata Mutációanalízis (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD) Rizikóhaplotípusok meghatározása (CFH, CD46) Gén-kópiaszám meghatározás (CFHR1-3) ADAMTS13 aktivitás meghatározása ADAMTS13 gátló autoantitestek meghatározása ADAMTS13 mutációanalízis Szekunder formák vizsgálata (alapbetegség, kiváltó ok keresése 1. táblázatnak megfelelően) Második-vonalbeli diagnózis Atípusos HUS (Gasser szindróma) Atípusos HUS, autoimmun TTP, autoimmun (Moschcowitz szindróma) TTP, (Upshaw- Schulman szindróma) HUS/TTP, mint alapbetegség szövődménye Megerősítő vizsgálati eredmény Alacsony C3, ALT, FH, FB vagy FI szint Mutáció kb. 60%- ban azonosítható Anti-HF autoantitest pozitivitás CFHR1-3 homozigóta deléció a beteg kb. 90%- ában kimutatható Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek jelenléte Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek hiánya ADAMTS13 mutáció Egyszerre lehet jelen alacsony komplement faktor szint (C3, FH) és csökkent ADAMTS13 aktivitás (5-50%) Gátló antitest nem jellemző
Atípusos HUS (Gasser szindróma) Atípusos HUS, autoimmun TTP, autoimmun (Moschcowitz szindróma) Alacsony C3, ALT, FH, FB vagy FI szint Mutáció kb. 60%- ban azonosítható Pontmutációk (CFH, CFI, MCP, BF, C3, TMB2) Rizikó haplotípusok Védő haplotípusok Anti-HF autoantitest pozitivitás CFHR1-3 homozigóta deléció a beteg kb. 90%- ában kimutatható Nem-homológ génátrendeződés miatt kópiaszám eltérések az RCA klaszterben (1q32) CFHR1-3 deléció IgG autoantitest keletkezik a HF ellen Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek jelenléte Gátló autoantitestek keletkezése az ADAMTS13 ellen ismeretlen okból és mechanizmussal Újabban HLAkapcsoltságot írtak le (DR B1.11)
Atípusos HUS (Gasser szindróma) Alacsony C3, ALT, FH, FB vagy FI szint Mutáció kb. 60%- ban azonosítható Atípusos HUS, autoimmun Anti-HF autoantitest pozitivitás CFHR1-3 homozigóta deléció a beteg kb. 90%- ában kimutatható TMA-s betegek (TTP, sec TTP, ahus, sec HUS, HELLP) n=70 Komplement C3 (g/l) 3 2 1 0 ahus sec HUS vagy sec TTP HELLP. TTP 0,7 g/l 125 WIE-Alternatív összaktivitás (%) 100 75 50 25 0 70% ahus sec HUS vagy sec TTP HELLP, TTP
TMA-s betegek (TTP, sec TTP, ahus, sec HUS, HELLP) n=70 150 100 50 0 TTP, autoimmun (Moschcowitz szindróma) Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) Gátló antitestek jelenléte ADAMTS13 aktivitás (%) 7% TTP, akut shub TTP, remisszió nem TTP, akut shub nem TTP, remisszió
Klinikai diagnózis: HUS Elsővonalbeli diagnózis D+HUS P-HUS ahus Azonnali, empirikus kezelés (első 24 órán belül) Kivételek, empirikus kezelés leállítása: ld. a szövegben! Mintavétel diagnosztikai célra kezelés előtt! Szupportív terápia Plazmacsere csak kivételes esetekben (ld szöveg) Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (8, 28) Infekció kezelése + Plazmacsere (?) Szubsztitúció: albumin Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (10-12) Plazmacsere: 24 órán belül Volumen: 60-75 ml/kg/alkalom Szubsztitúció: FFP Napi 1-szer: 5 napon át Heti 5-ször: 2 héten át Het 3-szor: 2 héten át Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (2, 5) Második-vonalbeli diagnózis Atípusos HUS Atípusos HUS, autoimmun TTP, autoimmun TTP, Upshaw- Schulman szindróma HUS/TTP, mint alapbetegség szövődménye Célzott, a molekuláris etiológiának megfelelően választott kezelés Plazmacsere folytatása (kivéve: MCP mutáció) Klinikai értékelés Fenntartó kezelés FFP szubsztitúció remisszió esetén Plazmacsere folytatása Immunszuppresszív és/vagy B-sejt gátló kezelés indítása Klinikai értékelés Szükség esetén remisszióban fenntartó FFP szubsztitúció FFP szubsztitúció Alapbetegség, kiváltó ok kezelése. Plazmacsere indokolt lehet, ha az alapbetegség sikerrel kezelhető.
Személyre szabott, célzott terápia atípusos HUS-ban A 2009-es transzplantációs protokoll ajánlása szerint ahus talaján kialakult krónikus veseelégtelenség esetén végzett transzplantáció előtt szükséges a molekuláris genetikai diagnosztika (mutáció analízis) Szóló vese TX megengedhető, ha Nincs jelen CFH, CFI, CFB vagy C3 mutáció MCP mutáció van jelen Anti-H faktor antitest van jelen Kombinált máj-vese TX indokolt, ha CFH vagy CFI mutáció van jelen Korábban HUS rekurrencia fordult elő szóló vese TX után <10% szérum FH szint Célzott biológiai terápia ahus-ban: eculizumab (Soliris, Alexion)
Eculizumab: humanizált egér anti-c5 mab További célzott terápiás lehetőségek ahus-ban: Faktorpótlás (TT30=CR2-fH) Human anti-c5 minibody TA106 Fab (anti-cfb)
Személyre szabott, célzott terápia atípusos HUS-ban A 2009-es transzplantációs protokoll ajánlása szerint ahus talaján kialakult krónikus veseelégtelenség esetén végzett transzplantáció előtt szükséges a molekuláris genetikai diagnosztika (mutáció analízis) Szóló vese TX megengedhető, ha Nincs jelen CFH, CFI, CFB vagy C3 mutáció MCP mutáció van jelen Anti-H faktor antitest van jelen Kombinált máj-vese TX indokolt, ha CFH vagy CFI mutáció van jelen Korábban HUS rekurrencia fordult elő szóló vese TX után <10% szérum FH szint Célzott biológiai terápia ahus-ban: eculizumab (Soliris, Alexion) Anti-C5 monoklonális antitest, amely gátolja a terminális reakcióút aktiválódását Jelenleg ahus-ban off-label használatban van, a klinikai adatok folyamatos megjelenésével várható, hogy engedélyezésre kerül A szóló vese TX ismét megjelenik, mint lehetséges opció Kifejezetten intenzív peritranszplantációs plazmakezelés Tartós plazma szubsztitúció (faktorpótlás?), intenzifikálva rekurrencia esetén Esetleges kilökődés uralása eculizumabbal (mikor hagyható abba?)
Dialízis program (Alacsony életminőség, várható élettartam ~20-30 év) Ismert mutációt hordozó, tartós veseelégtelenségben szenvedő ahus beteg Szóló vese TX Tüneti kezelés, alacsony mortalitási rizikó, de magas későbbi kilökődés veszély Célzott kezelés (plazma és/vagy eculizumab, oki kezelés) Jó életminőség, magas költség Kombinált máj-vese TX Oki kezelés, magas mortalitási rizikó, kilökődés veszélyéről nincs adat ma, jó életminőség, alacsony költség
ahus mutációs adatbázis: http://www.fh-hus.org/ TTP adatbázis: http://www.ttpdatabase.org/ www.kutlab.hu Dóczy Andrásné, Márta 57211 (Komplement) Szigeti Antalné, Ili 20-825-0699 (ADAMTS13) Szilágyi Ágnes, genetikai meghatározások 20-8250961, szilagi@kut.sote.hu Prohászka Zoltán 20-8250962, 57379, prohoz@kut.sote.hu Orvosi Hetilap: 2008 Július 6;149(27):1251-61. Hipertónia és Nefrológia, 2010. október