Vírushepatitis klinikai megjelenési formái

MÁJBETEGSÉGEK

Vírushepatitis klinikai megjelenési formái Tünetmentes acut infectio: csak szerológiai evidencia Acut hepatitis: icterus nélkül vagy icterussal Fulmináns hepatitis: szubmasszívtól masszív májnecrosis acut májelégtelenséggel Chronicus hepatitis: progresszió cirrhosisba vagy nélküle Chronicus hordozóállapot: tünetmentes, nyilvánvaló betegség nincs

Hepatotrop vírusok 5 hepatitis vírus típus legfontosabbak: A,B, C. (virológiai előadáson részletezve) Hepatitis A Acut hepatitis Benignus lefolyás Nincs hordozóállapot Nincs chronicus forma Transzmisszió: fecalis-oralis fertőzés

Hepatotrop vírusok Hepatitis B Mind az 5 klinikai forma Hordozóállapot Transzmisszió: parenteralis Hepatitis C Főként chronicus formák hepatocellularis carcinoma kialakulásának kockázatával Hordozóállapot Transzmisszió: parenteralis

Hordozóállapot Definíció: tünetmentes chronicusan fertőzött egyén, fertőzést átadhatja HBV hordozó: tejüveg hepatocyták, HBsAg+, az endoplasmás reticulumot HB virus felszíni antigének (HBsAg) töltik ki, ami tejüvegre emlékeztető finom, szemcsés megjelenést kölcsönöz. HCV hordozó: tejüveg hepatocyta nincs Mind HBV és HCV esetében hepatocellularis carcinoma kialakulásának a kockázata fokozott

Hepatitis B vírushordozó Tejüveg hepatocyták, HBsAg pozitivitás a hepatocyták cytoplasmájában immunhisztokémiailag. HBsAg

Vírushepatitis Pathogenesis: A vírus immunválaszt vált ki. CD4+ és CD8+ T sejtes infiltrátum a májban A májsejt károsodását a CD8+ cytotoxicus sejtek okozzák, melyek elpusztítják a vírus fertőzött májsejteket.

Acut vírushepatitis Makroszkópia: Enyhe acut hepatitis: a máj normális vagy enyhén tarka Acut fulminans hepatitis: masszív májnecrosis: máj megkisebbedett 5OO-7OO gr, petyhüdt, vörös, a tok ráncolható

Acut vírushepatitis a metszéslap tarka

Acut vírushepatitis Szövettan: lobuláris hepatitis 1. Hepatocyták ballonszerű degeneratiója: üresnek tűnő cytoplasmával rendelkező sejtek 2. Májsejt necrosis Cytolysis (a sejtek kilökődnek) Apoptosis (Councilman testek: az apoptoticus hepatocyták zsugorodnak, a cytoplasma erősen eosinophillé, a mag fragmentálttá válik, majd eltűnik) 3. Intralobularis mononucleáris (T ly) sejtes infiltratio 4. Portalis gyulladás minimális vagy hiányzik

Acut vírushepatitis Councilman testek: az apoptoticus hepatocyták zsugorodnak, a cytoplasma erősen eosinophillé, a mag fragmentálttá válik, majd eltűnik.

Acut vírushepatitis Councilman testek

Súlyos esetekben: Acut vírushepatitis Hepatocyták confluáló necrosisa a vena centralis körül Centralis-portalis áthidaló necrosis Masszív májnecrosis Necrosist követően a sinusoidalis reticuláris váz összeesik

Acut vírushepatitis, áthidaló necrosis (nyilak)

Acut vírushepatitis Kimenetel: Ha a parenchyma váza megmarad, a májstruktúra helyreáll. Masszívabb károsodás esetén a regeneráció szabálytalan, májsejtekből álló göbök képződnek melyeket granulációs szövet, végül hegszövet választ el cirrhosis

Acut fulminans hepatitis Kezdeti tünetektől számított 2 héten belül Virus hepatitis ritka formája 1-4% HBV fertőzésben Egyéb okok: Amanita phalloides, gyógyszerek (sulfonamidok) Klinikum: gyors májfunkció romlás Kimenetel: mortalitás 70-90%-ban, legrosszabb a prognózis HBV esetében Morfológia: masszív necrosis

Chronicus hepatitis Chronicus hepatitis: gyulladásos májbetegség több mint 6 hónapon át, tartós javulás nélkül Okai: Virusok, úgymint HBV, HCV Gyógyszerek Autoimmunitás Wilson betegség Alfa1-antitrypsin betegség

Chronicus vírushepatitis Makroszkópia: A máj lehet normalis vagy gócos hegesedést mutat. Szövettan: 1. Portális gyulladás denz mononuclearis sejtes portális infiltratioval 2. Ún. interface hepatitis a májparenchyma és portalis stroma találkozásának határán 3. Fibrosis először csak a portalis tractusban fibroticus septum, portalis tractusok közötti kiterjedés folytatódik a hegesedés, cirrhosis

Chronicus vírushepatitis Enyhe, perzisztáló forma, mononuclearis sejtes infiltratio (ly) a portalis területre lokalizált (nyíl)

Chronicus vírushepatitis, ún. interface hepatitis (nyíl)

Chronicus vírushepatitis Áthidaló necrosisok, kezdődő fibrosis

Chronicus vírushepatitis A chronicus hepatitis klinikai értékeléséhez gyakran szükség van máj biopsziára a klinikai és szerológiai adatokon kívül. Gradus és stádium: Gradus a májsejt károsodás és gyulladás fokától, a stádium a fibrosis, hegesedés progressziójától függ.

Chronicus vírushepatitis Kimenetel: az etiológia a legfontosabb meghatározó a progresszív chronicus hepatitis kilalakulásában. Különösen HCV hírhedt arról, hogy cirrhosisba torkoló chronicus hepatitist okoz. Hosszan fennálló HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek esetében a hepatocellularis carcinoma kialakulásának kockázata fokozott, még nyilvánvaló cirrhosis hiányában is.

HCV infectio jellemzői: Lymphoid aggregatumok a portalis tractusokban Epeút proliferatio Zsíros degeneratio és Mallory hyalin a májsejtekben lymphoid aggregatum a portalis tractusban

Hepatitis C virus infectio okozta májcirrhois A máj zsugorodott, göbös

Autoimmun hepatitis (AIH): Chronicus, folyamatos, progresszív, nem gyógyuló májgyulladás, ami enyhesúlyos hepatitisben nyilvánul meg. A fő effektor sejtek a CD4+ helper sejtek. Női predominancia (70%) Virus infectio serologiai bizonyítékának hiánya Emelkedett serum IgG (> 2.5 g/dl)

Autoimmun hepatitis (AIH): Az esetek 80%-ban magas autoantitest titerek: Keringő antinuclearis antitest, Anti- simaizom antitest, Máj/vese microsomalis antitest, Anti solubilis máj/pancreas antigén antitest. Szubtípusok a jelenlévő antitestek alapján. Más autoimmun betegségek jelenléte: rheumatoid arthritis, thyroiditis, Sjögren syndroma, és colitis ulcerosa

Autoimmun hepatitis (AIH): Morfológia Nagyon súlyos májsejt károsodás kiterjedt conflualo necrosissal. Jelentős plasmasejtekben gazdag mononuclearis infiltráció hegesedés kiégett cirrhosis kevés sejtkárosodással gyulladással. Terápia: immunszuppresszio Az immunszupresszív terápiára adott válasz általában remek, de teljes remisszió szokatlan. Cirrhosis rizikója, a halál fő oka 5%.

CIRRHOSIS fibrosis a máj szerkezetének átépülését okozza állebenyek Módosítva: Underwood: General and Systemic Pathology 1992

Cirrhosis Cirrhosis végstádiumú, diffúz folyamat, amit fibrosis és a máj normális szerkezetének rendellenes göbös átépülése jellemez. 5 cm

Cirrhosis, etiológiai klasszifikáció 1. Alkoholos májbetegség 2. Virus hepatitis, HBV, HCV 3. Autoimmun hepatitis 4. Epeút betegségek Primer biliaris cirrhosis Primer szklerotizáló cholangitis Secundaer biliaris cirrhosis 5. Metabolikus betegségek Primer haemochromatosis Wilson-betegség Alfa1-antitrypsin hiány 6. Cryptogen cirrhosis

Cirrhosis fő jellemzői: (1) A máj nagy része vagy egésze érintett (2) Progresszív diffúz fibrosis, több szomszédos lobulust körbevevő fibrotikus sövények, finom kötegek vagy nagy széles hegek (3) Parenchymális göbök amelyekben előzetesen meglévő, sokáig élő májsejtek és újonnan képződött májsejtek (gyakran őssejt/progenitor sejt eredetű) keveréke van. Következmény: portalis hypertensio

Cirrhosishoz vezető fő pathogenetikai folyamatok Májsejt necrosis. A májsejt károsodás okai különbözőek, az etilógiától függ. Extracellularis matrix depozíció. A Disse térbe I és III típusú collagének és más extracellularis matrix komponensek rakódnak le a sinusoidális endothelsejtes fenestratio elveszik magasabb nyomású, gyorsan folyó véredényekké alakulnak át funkció károsodás + vena portae-vena hepatica, és arteria hepatica - vena portae közötti vascularis shuntök kialakulása. Vascularis reorganizáció. Következmény: portalis hypertensio

Cirrhosishoz vezető fő pathogenetikai folyamatok A túlzott mennyiségű collagen fő forrása: aktivált perisinusoidalis csillag sejtek (Ito sejtek), amelyek myofibroblastokká alakulnak. Az aktiváció stimulusai: reaktív oxygén gyökök, növekedési faktorok, cytokinek és lymphotoxinok, melyeket a károsodott májsejtek vagy stimulált Kupffer sejtek, sinusoidalis endothel sejtek és aktivált Ito sejtek termelnek.

Cirrhosis Makroszkópia: A máj zsugorodik, tömött és göbös. A parenchymális göbök változó méretűek kicsik (micronodularis- a nodulusok 3mmnél kisebbek) vagy nagyok (macronodulusok, a nodulusok nagyobbak mint 1 cm), a göböket fibroticus köteg veszi körül.

Cirrhosis A máj zsugorodik, göbössé válik

Cirrhosis A máj göbössé válik

Cirrhosis Szövettan: Parenchymalis regeneratív nodulusok hiányzik a normális máj jól organizált struktúrája- amelyeket fibroticus kötegek vesznek körül.

Cirrhosis Kötőszövetes sövények által határolt noduludok/állebenyek

Cirrhosis, fő szövődmény és halálok: 1. Májelégtelenség (coma) 2. Portalis hypertensio kialakulása, halálok: oesophagus varix ruptura 3. Hepatocellularis carcinoma

Portalis hypertensio, következmények: Ascites Splenomegalia Portoszisztémás shöntök: Oesophagus varicositas Caput medusae Hemorrhoidok Retroperitonealis Hepatorenalis syndroma Portopulmonaris hypertensio Hepatopulmonaris syndroma Robbins, Kotran, Cumar: Basic Pathology 2003

Oesophagus varix

Oesophagus varix ruptura Alkoholos máj cirrhosis

Portalis hypertensio okozta splenomegalia

Májelégtelenség Okai: 1. Acut májelégtelenség masszív necrosissal, leggyakrabban gyógyszer, virushepatitis okozza 2. Chronicus májbetegség 3. Máj dysfunctio nyilvánvaló necrosis nélkül

Májelégtelenség Tünetek: Icterus Hypoalbuminaemia Hyperammonaemia, fetor hepaticus (mercaptan) Coagulopathia Hepaticus encephalopathia Bőr: Palmaris erythema Pók-angiomák Hyperestrogenaemia: hypogonadismus, gynecomastia

Alkoholos májbetegség Steatosis hepatis Alkoholos steatohepatitis Alkoholos cirrhosis

Alkoholos májbetegség 50-től 60 g/nap alkohol elfogyasztása az alkoholos májbetegség kialakulásának határértéke. Cirrhosis típusosan 10-15 évig vagy ennél tovább tartó italozás során alakul ki, de a chronicus alkoholisták csak egy kis százalékában.

Alkoholos májbetegség Pathomechanismus: Az alkohol többszörös hatása magában foglalja a Lipid metabolismus változásait A lipoproteinek csökkent exportját és Reaktív oxigén gyökök, cytokinek okozta sejtkárosodást.

Steatosis hepatis Különböző fokban az idült alkoholisták 90%- ában. Az alkohol fogyasztás beszüntetése esetén reversibilis. Differenciál diagnosztika: nem alkohol okozta steatosis hepatis (NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease) és steatohepatitis (NASH)

Steatosis hepatis Makroszkópia: megnagyobbodott puha sárga máj, szélei lekerekítettek. Szövetttan: zsíros degeneratio, először microvesicularis, később macrovesicularis

Alkohol okozta steatosis hepatis A máj megnagyobbodott, sárga, zsírfényű, szélei lekerekítettek

Alkohol okozta steatosis hepatis Zsíros degeneratio a májsejtekben Fagyasztott metszet, Oilred-O

Alkohol okozta steatosis hepatis Zsíros degeneratio a májsejtekben Oilred-O festés Fagyasztott metszet.

Alkoholos steatohepatitis Acut betegség, nagy mérvű alkohol fogyasztása után. Az elváltozások típusosan kifejezettebbek alkohol fogyasztás esetében mint NAFLD-ben. Szövettan: 1. Ballonszerű májsejt degeneratio, egy vagy elszórt májsejt gócok duzzadása és necrosisa, leginkább centrilobularis 2. Mallory testek. Összecsapzódott intermediate filamentumok mint eosinophill cytoplasmás inclusiók degenerálódó hepatocytákban 3. Neutrophil reactio a májsejtkárosodás körül a májlebenykében

Acut alkoholos hepatitis

Alkoholos steatohepatitis Klinikum: Enyhe vagy fulminans acut májelégtelenség, lehet átmeneti vagy halálos (1O-2O%). Az alkohol fogyasztás megszűntetésével egy részük lassan rendeződik, egy részük cirrhosisba progrediál.

Alkoholos cirrhosis Irreverzibilis kimenetel Chr alkoholizmus a cirrhosis leggyakoribb oka Magyarországon Összefüggést mutat az elfogyasztott alkohol mennyiségével Nők fogékonyabbak a károsodásra Az alkoholisták 10-15% -ban alakul ki cirrhosis Általában micronodularis

Alkoholos cirrhosis és oesophagus varicositas

Alkoholos cirrhosis A metszlap sárga és göbös 5 cm

Cirrhosis Kötőszövetes sövénnyel körülvett nodulus a májsejtekben zsíros degeneratio Crossmon

Epeút betegségek, biliaris cirrhosis Primer biliaris cirrhosis Primer szklerotizáló cholangitis Secunder biliaris cirrhosis

Primer biliaris cirrhosis Gyakoribb középkorú nőkben Autoimmun pathogenesis Autoantitestek számos mitochondrialis savanyú dehydrogenáz ellen

Primer biliaris cirrhosis A közepes méretű intrahepaticus epeutak nem gennyes, lymphocyta-mediált destrukciója Az epeutakat bélelő sejtek gyulladásos reakciója lymphocytákból, plazmasejtekből, eosinophil granulocytákból ± granulomákból áll Portalis hypertensioval járó nodularis regeneratív hyperplasiába vagy cirrhosisba progrediál Társuló autoimmun betegségek pl.: Sjögren syndroma

Primer szklerotizáló cholangitis Chronicus progresszív betegség cirrhosis Intrahepaticus és extrahepaticus epeutak szegmentálisan érintettek Gyulladás és az intrahepaticus epeutak obliteratív periductális fibrosisa Gyakran colitis ulcerosával együtt (7O%) Gyakoribb középkorú férfiakban Pathogenesis ismeretlen

Primer szklerotizáló cholangitis, máj fibrosis

Primer szklerotizáló cholangitis Obliterativ periductalis fibrosis Crossmon CK

Secunder biliaris cirrhosis Okok:közös epeút obstructio stenosis 1. Extrahepaticus cholelithiasis 2. Biliaris atresia 3. Epeút és pancreas fej carcinoma 4. Stricturák (korábbi műtét) Következmény: Cholestasis, másodlagos gyulladás periportalis fibrosis, cirrhosis

Metabolicus betegségek Haemochromatosis Wilson betegség Alfa 1-antitrypsin hiány

Hemochromatosis Primer haemochromatosis : Autosomalis recesszív betegség, a HFE gén mutációja okozza, a gén az intestinális vas felszívódását befolyásoló fehérjét kódol. Primer defectus a vas fokozott intestinalis absorptioja és transzferrinhez kötődése, a vas hemosziderin formájában lerakódik a parenchymás szervekben

Hemochromatosis Primer haemochromatosis: Máj: cirrhosis Pancreas: fibrosis, DM Myocardium, endocrin mirigyek, synovium, Bőr pigmentatio Halálok: cirrhosis, szívbetegség

Haemochromatosis Fibroticus pancreas és májcirrhosis

Haemochromatosis Haemosiderin a májsejtekben. Berlini-kék festés. Berlini-kék

Haemochromatosis Secunder haemochromatosis 1. Parenteralis pl transzfúziók 2. Fokozott oralis vas bevitel 3. Ineffectiv erythropoesis

Wilson betegség Autosomalis recesszív betegség, a réz metabolismus zavara ATP7B metal ion transporter mutatiója okozza Réz accumulatio a májban, agyban, szemben Dg: se ceruloplasmin csökkenés Magas máj és vizelet réz tartalom Morfológia: Réz accumulatio a májban: zsiros degeneratio hepatitis cirrhosis

Wilson betegségben kialakult cirrhosis

Alfa 1-antitrypsin hiány Autosomalis recesszív betegség PiZZ genotípusú egyénekben Tüdő emphysemát és májkárosodást okoz Alfa1-antitrypsin accumulatio a májban Dg: PAS+ cytoplasmicus globularis inclusiok a májsejtekben Máj: neonatalis hepatitis, gyerek és felnőttkor: cirrhosis, carcinoma rizikó

Gyógyszer és toxinok okozta májbetegségek 1. Előre látható reakció (intrinsic): Dózis dependens, mindenkiben kialakul károsodást okozó dózisban. Példa: acetaminophen, jelenleg a heveny májelégtelenség leggyakoribb oka az USA-ban.

Gyógyszer és toxinok okozta májbetegségek 2. Előre nem látható reakció (idiosyncrasiás): Csak ritkán alakul ki májkárosodás idiosyncrasiás módon, gyakran direkt cytotoxicus és immun-mediált károsodás együttesen okozza. Példák: chlorpromazin (cholestasis), halothane (halálos immun-mediált hepatitis), továbbá más gyógyszerek: sulfonamidok, α-methyldopa, és allopurinol.

Gyógyszer okozta májkárosodások Chr hepatitis: alfa methyldopa Necrosis, heveny fulmináns májelégtelenség: acetaminophen Autoimmun hepatitis: minocyclin and nitrofurantoin Cholestasis: oralis fogamzásgátlók Zsíros degeneratio: tetracyclinek Granuloma képződés: sulfonamidok Vena hepatica vagy vena portae thrombosis: ösztrogén Adenoma: oralis fogamzásgátlók Gyógyszerek és toxinok mindenféle típusú májkárosodást okozhatnak, emiatt a differenciál diagnosztikában az ilyen jellegű expozíciót mindig tekintetbe kell venni.

Keringési zavarok a májban Vérbefolyási zavar: Vena portae thrombosis, ami portalis hypertensiot, oesophagus varicositast és ascitest okozhat. Intrahepaticus véráramlás zavara: Leggyakoribb oka a cirrhosis Vérelfolyás gátlása: Vena hepatica thrombosis (Budd-Chiari syndroma) Sinusoidalis obstructios syndroma, korábbi nevén venoocclusiv betegség

Máj daganatai, daganatszerű megbetegedései Primer Benignus Focalis nodularis hyperplasia Adenoma Cavernosus haemangioma Malignus Hepatocellularis carcinoma Cholangiocellularis carcinoma Hepatoblastoma Angiosarcoma Secunder (metastaticus): lényegesen gyakoribb!

Focalis nodularis hyperplasia Oralis fogamzásgátlót szedő nők Tok nélküli daganatszerű elváltozás, jellegzetes a centralis heg :

Adenoma Fogamzásgátlót szedő fiatal nők Májsejtek benignus daganata Nagyra nőhet, 3O cm= d Rupturálhat: masszív vérzés Molecularis tanulmányok három típust különítenek el, β-catenin-t aktiváló mutációk esetében a malignus transformatio rizikója magas, gyakoribb férfiakban.

Cavernosus haemangioma Diszkrét vöröses-kék, puha csomó ami endothellel bélelt véredényekből és stromából áll Vakon végzett percután tűbiopszia súlyos intra-abdominalis vérzést okozhat

Cavernosus haemangioma Diszkrét vöröses-kék, puha csomó. Vakon végzett percután tűbiopszia súlyos intraabdominalis vérzést okozhat!

Cavernosus haemangioma Endothellel bélelt véredényekből és stromából áll

Hepatocellularis carcinoma Primer májdaganatok 90%-a Közép és időskorban Gyakori Afrika, Dél-Kelet Ázsia (4O%), ritka Nyugat-Európa (2-3%) A nyugati populatiók esetében ritka 60 év alatt, és az esetek csaknem 90%-a cirrhosis talaján alakul ki

Hepatocellularis carcinoma Rizikó faktorok: Cirrhosis Hepatitis HBV, HCV Egyéb: Aflatoxin különösen HBV-vel együtt Alkohol, NAFLD Alfa 1-antitrypsin hiány Haemochromatosis Tyrosinaemia

Hepatocellularis carcinoma A virus hepatitissel kapcsolatos chronicus gyulladás és regeneráció a carcinoma kialakulásának prediszponáló faktorai. Genom instabilitás a hepatocellularis carcinoma általános jellemzője: specifikus onkogének (pl β- catenin) és tumor szuppresszorok (pl TP53) szerzett mutációi + DNS javításának szerzett defektusai Hepatocellularis carcinoma prekurzor léziói: dysplasticus göbök. Cirrhoticus májban nagy méretük alapján különböztethetők meg, gyakran 1-2cm átmérőjűek.

Hepatocellularis carcinoma Makroszkópia: Unifocalis Multifocalis Diffúz Szövettan: Bizonyos mértékig emlékeztet a normális máj felépítésre Epe termelése hepatocellularis eredetre utal

Hepatocellularis carcinoma, egy gócú

Hepatocellular carcinoma cirrhosis talaján több gócú

Hepatocellular carcinoma Epe termelése hepatocellularis eredetre utal

Hepatocellular carcinoma Klinikum: A máj méretének gyors növekedése, ascites hirtelen rosszabbodása vagy véres ascites megjelenése, láz. Rossz prognózis Gyakran nem rezekálható Halál 6 hónapon belül Intrahepaticus terjedés és vascularis invasio gyakori Metastasis: lymphaticus: portalis nycs, haematogén: tüdő

Hepatocellularis carcinoma vena portae thrombosis

Hepatocellular carcinoma Hepatocellularis cc, fibrolamellaris varians: Nincs rizikó faktor Életkor: 20-40 év Jobb prognózis

Cholangiocellularis carcinoma Intrahepaticus epeutak carcinomája Többségükben nincs rizikó faktor Rizikó faktor: ritkán májmétely fertőzés (parazita) Rossz prognózis Metastasis: portalis nycs, tüdő Szövettan: adenocarcinoma

Cholangiocellularis carcinoma Makroszkópia: halvány, epetermelés nincs 1.egy gócú, 2. több gócú, 3. diffúz Szövettan: adenocarcinoma

Egyéb malignus tumorok Hepatoblastoma:progresszív tumor, gyerekkor, ritka Angiosarcoma

Áttéti daganatok a májban Májban az áttéti daganatok a gyakoriak, gyakran több gócúak Primer tumor: Colon Gyomor Pancreas Tüdő etc

Carcinoma áttétek a májban