PRIMER DEGENERATÍV DEMENTIÁK: AZ ALZHEIMER-KÓR ÉS A FRONTOTEMPORALIS DEMENTIÁK Kovács Tibor Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika, Budapest A dementia a DSM-IV. kritériumok alapján olyan progresszív memóriazavar, amelyhez kognitív neurológiai tünetek (aphasia, agnosia, apraxia, exekutív funkciók zavara) csatlakoznak, melyek a mindennapi életben, a munkában problémát okoznak a betegnek és a megelőző magasabb teljesítmény romlását jelentik. A fejlett országokban növekszik az idős emberek aránya, és mivel a dementia idős korban gyakoribb, a betegek ellátása egyre jelentősebb egészségügyi-gazdasági problémát okoz. 65 éves életkor felett a dementiák többsége primer, az ideg- és gliasejtek irreverzibilis degenerációja okozza, míg kisebb része extraneurális betegségek következménye és egy része reverzibilis. Az agykéreg kiterjedt területeinek sérülése ún. corticalis típusú dementiához vezet, melyre jellemző az aphasia, a normális tempójú gondolkodás, a dysarthria hiánya, a régmúltra emlékezés fokozatos romlása, a rövid távú memória korai károsodása (mely segítséggel sem javul), a betegség késői stádiumaiban gyakori pszichiátriai tünetek, a hyperkinesisek hiánya (myoclonus előfordulhat) és az izomtónus zavarai (rigor vagy paratonia). Ebbe a csoportba tartozik az Alzheimer-kór (AK) és a Creutzfeldt-Jakob-betegség. A kérgi területek subcorticalis kapcsolatainak és a basalis ganglionoknak a sérülése is subcorticalis dementiához vezet, melyben a dementia általában a betegség járulékos és késői tünete. Jellemző a meglassult gondolkodás, a dysarthria, a depresszió, a testtartás zavarai, a hyperkinesisek, az izomzat hyper- vagy hypotoniája. Erre példa a Parkinson-kór, a Huntington chorea és a multiinfarct dementia. Alzheimer-kór A 65 év feletti dementiák kb. 50-80%-át az AK okozza. A 65 év alatti életkorban jelentkező familiáris formák öröklésmenete autoszómális domináns, eddig az amyloid prekurzor protein (APP) gén (21. kromoszóma), a presenilin 1 (14. kromoszóma) és a presenilin 2 (1. kromoszóma) génmutációkat ismertük meg. A sporadikus, késői kezdetű formák kifejlődésének rizikófaktorai az életkor, a genetikai hajlam, a női nem, az iskolázottság hiánya, a fejsérülés, a vascularis kockázati tényezők és az apolipoprotein E ε4 alléljának hordozása. Az AK szövettanilag az extracelluláris szenilis plakkok és az intracelluláris neurofibrilláris kötegek (neurofibrillary tangles, NFT) felhalmozódásával jellemezhető. A szenilis plakkokat az APP 40-42 aminosavból álló fragmense, a béta-amyloid peptid alkotja. Normális körülmények között az APP-t az alfa-szekretáz hasítja a béta-amyloid szekvenciáján belül, így nem képződhet béta-amyloid. AK-ban az APP hasítását a béta- és gamma-szekretázok végzik, ennek eredményeként képződik a béta-amyloid, mely alfahelikális szerkezet helyett béta-redőt formál, így aggregálódik, proteázok számára oldhatatlan extracelluláris zárványokat képez. Az aggregált béta-amyloid neurotoxikus, illetve a szenilis plakkok körül kialakuló gliareakció is károsítja az idegsejteket. A másik zárványt, az intracelluláris NFT-t a hiperfoszforilált tau fehérje alkotja. A tau fiziológiásan a mikrotubulusok stabilitásáért, így az idegsejtek axonális transzportjáért felelős. Az aggregálódó tau proteáz-rezisztenssé válik, a neuronokban és nyúlványaikban lerakódva képezi az NFT-ket. Mindkét elváltozás hatására az idegsejtek pusztulnak, a szinapszisok száma csökken, reaktív gliajelenségek alakulnak ki.
Az NFT-k kialakulásának sorrendjét a Braak-stádiumok írják le. Elsőként az entorhinalis kéregben, a temporalis lebeny medialis felszínén alakulnak ki NFT-k, majd a limbikus kéregterületeken, végül a neocortexben. Az AK tünetei csak a limbikus stádium második felében illetve az isocorticalis stádiumban észlelhetők, az elváltozások tehát már a tünetek megjelenése előtt évekkel-évtizedekkel korábban kialakulnak az agyban. Az AK neuropathológiai diagnózisában az újabb kritériumok már az NFT eloszlását és sűrűségét, ill. a Braak-stádiumokat is figyelembe veszik. Ugyanakkor neuropathológiai vizsgálatok eredményei utalnak az AK heterogenitására is, a típusos eloszlású leggyakoribb altípus mellett leírták az ún. limbikus-domináns (lassabb progressziójú) és "hippocampal sparing" (gyorsabb progressziójú) formákat, melyek együttesen az esetek 25%-át teszik ki. Az AK a rövid távú emlékezet zavarával kezdődik. Nehezítheti a diagnózis felállítását a társuló depressio, mely gyakran évekkel megelőzi a betegség kezdetét. Atípusos formákban a memóriazavar nem nyilvánvaló, a vezető klinikai tünetet az aphasia vagy az agnosia néhány formája. Ezekben az esetekben a képalkotó vizsgálatok is frontotemporalis vagy hátsó dominanciájú atrophiát igazolnak. Az AK klinikai diagnosztikai kritériumát 2011-ben újították meg (National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA)) (1. táblázat). Ebben már az atípusos AK is megjelenik. A klinikai tünetek mellett a laborvizsgálatokban a pajzsmirigyfunkciók vizsgálata kötelező. A képalkotó vizsgálatok közül az MRI a fehérállományi eltéréseket jobban kimutatja, illetve a medialis temporalis-hippocampalis atrophia megítélésében is megbízhatóbb. Ez utóbbira szolgál a Scheltens-skála, mely a temporalis kamraszarv tágasságát, a hippocampusok magasságát és a fissura choroidea szélességét veszi figyelembe. A funkcionális képalkotó vizsgálatok közül a SPECT specificitása nem haladja meg a klinikai kritériumokét, így használata nem javasolt. A PET elsősorban atípusos formákban segíthet az AK-ra jellemző temporoparietalis kétoldali hypometabolismus kimutatásában, illetve újabb tracerek használatával (Pittsburgh compound B, PIB) magának az amyloid fehérjének a lerakódását lehet kimutatni. A diagnózisban segítséget jelentenek a liquormarkerek is, amikor a ß-amyloid 1-42 koncentrációja alacsonyabb és az összes tau, de különösen a foszfo-tau koncentráció pedig magasabb. Az AK diagnózisában bekövetkezett változást leginkább az ún. Dubois-féle kritériumok jelzik, mivel az MRI, PET és liquordiagnosztikai jellemzők is bekerültek a feltételek közé illetve a genetikai vizsgálatok igazolta mutációk jelenléte a klinika képpel együtt is az AK biztos diagnózisát adhatja. Az AK kezelése farmako-, pszicho- és szocioterápiás elemeket tartalmaz. A gyógyszeres kezelés célja a tünetek javítása és a progresszió lassítása. A tüneti farmakoterápia irányulhat a kognitív és nem kognitív eltérésekre. A kezelés választását a betegség stádiuma határozza meg. Enyhe AK-ként a MMSE 21-26, közepesen súlyosként a MMSE 10-20, míg súlyos, előrehaladott AK-ként a MMSE 0-10 pont közötti értékek tekinthetők. Enyhe és középsúlyos AK-ban, minimális kognitív deficitben a kognitív tünetek javítására adhatók az ún. nootrop szerek, heterogén hatásmechanizmussal, leginkább tapasztalati alapokon nyugvó alkalmazással. Az acetilkolinészteráz-gátló (AChI) kezelés elsődlegesen a kognitív, kisebb mértékben a nem kognitív tünetek javítását célozza, emellett a betegség progresszióját is lassítja. Hazánkban a donepezilés a rivastigmine érhető el. Az AK közepesen súlyos és súlyos stádiumaiban javasolt a memantine, mely az N-metil-Daszpartát glutamát receptor nem-kompetitív antagonistája. A memantine biztonságosan adható együtt AChI-val (adatok elsősorban donepezillel ismertek), hatásuk additív.
Kidolgozás alatt állnak a β-amyloid termelődését csökkentő β- és γ-szekretáz gátlók, a β- amyloid vakcináció, a β-amyloid aggregációját gátló peptidfragmensek, a kelátképzők, a neurofibrilláris kötegek kóros foszforilációjának gátlószerei. A nem szteroid gyulladáscsökkentőkről kimutatták, hogy tartós szedésük csökkenti az AK kockázatát, ugyanakkor a kifejlődött AK-ban hatástalanok voltak. A koleszterinszintet csökkentő sztatinok tartós szedésének preventív szerepe valószínű, de a már kifejlődött betegségben szintén hatástalanok. A nem kognitív tünetek közül a depresszió kezelésében megfontolandó, hogy az idős korban mellékhatással járó triciklusos készítmények helyett a szelektív szerotonin újrafelvételt gátló (SSRI), monoaminooxidáz inhibitor (RIMA) vagy kombinált hatású gyógyszereket használjuk. Az agitáció kezelésében az antipszichotikumok alkalmazása idős korban fokozott óvatosságot igényel, alacsony kezdő dózis lassú emelése javasolt. A típusos neuroleptikumok közül a haloperidol említendő, míg az atípusos neuroleptikumok közül a risperidone terjedt el leginkább. Frontotemporalis lebeny degeneráció (FTLD) A harmadik leggyakoribb degeneratív dementia (5-7%), 70 év alatti betegekben azonban gyakrabban, 8-17%-ban fordul elő. A heterogén betegségcsoportot a Neary-féle kritériumok alapján lehet besorolni, a nevezéktan azonban még mindig nem egységes (2. táblázat). Az FTLD közel felét a frontotemporalis dementia (FTD, frontális vagy magatartási variáns FTD) teszi ki, míg a többit a progresszív nem fluens (motoros jellegű) aphasia (PNFA) és a sementicus dementia (SD) alkotja. A corticobasalis degeneratio (CBD), a progresszív supranuclearis bénulás (PSP) és a motoneuron betegség (MND) néhány szerző szerint az FTLD komplex része. A PSP és CBD klinikumán kívül az FTLD egyébként is gyakran (kb. 2/3 részben) szövődik parkinsonismussal (ezek egy része a 17. kromoszóma tau mutációihoz kötődő familiáris formák: FTDP17) illetve amyotrophiával. A betegség diagnózisában a klinikai tünetek mellett fontosak a képalkotó módszerek. A gyakran aszimmetrikus frontotemporalis atrophia jellegzetes, valamint a területek hypoperfúziója (SPECT) és hypometabolizmusa (PET). A diagnosztikában használt neuropszichológiai tesztek nem egységesek. A betegség kezelése megoldatlan. Napjainkban az FTLD alcsoportjait neuropatológiai és biokémiai módszerekkel határozzák meg, majd ehhez próbálják megtalálni a klinikai jellegzetességeket. Egyik jelentős csoportja a tau-pozítív tauopathiák közé tartozik, ezekben NFT-k mutathatók ki. A tau izomerjei szerint feloszthatók a könnyebb (három mikrotubulus-kötőhelyet tartalmazó, "3-repeat", 3R) és nehezebb (négy kötőhely, "4-repeat", 4R) formákra. A 3R betegségek közé tartozik a Pickbetegség és az FTDP-17 egy csoportja, míg a 4R betegség a CBD, a PSP és az FTDP-17 egy másik csoportja. A PNFA szinte teljesen egészében tauopathia. A FTLD másik, tau-negatív alcsoportjában nincs kóros tau. Ezek nagyobb részében ubiquitint tartalmazó zárványok mutathatók ki, ezen belül azonban számos fehérje (TDP43, progranulin, FUS) lerakódhat, ezek alapján oszthatók fel patológiai altípusokra; legutóbb a C9ORF72 hexanucleutid repeat formát írták le. A FTD egy -egyre kisebb- részében specifikus szövettani elváltozást még mindig nem találtak (dementia lacking distinctive histology). Irodalom 1. Andersen PM. Mutation in C9orf72 changes the boundaries of ALS and FTD. Lancet Neurol. 2012;11:205-207 2. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-realted changes. Acta Neuropathol 1991;82:239-259. 3. Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, Mohs RC, Thal LJ, Whitehouse PJ, DeKosky ST, Cummings JL. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based
review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1154-1166. 4. Dubois R, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734-746. 5. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, Chui H, Corey-Bloom J, Relkin N, Small GW, Miller B, Stevens JC. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1143-1153. 6. Kovács T. Az Alzheimer-kór kezelése. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:27-33. 7. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263-9. 8. Mirra SS, Hyman BT. Ageing and dementia. In: Greenfield's Neuropathology, 7 th ed., Ed: Graham DI, Lantos PL., Arnold, London, 2002 9. Murray ME, Graff-Radford NR, Ross OA, Petersen RC, Duara R, Dickson DW. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimer's disease with distinct clinical characteristics: a retrospective study. Lancet Neurol, 2011;10:785-796. 10. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, Freedman M, Kertesz A, Robert PH, Albert M, Boone K, Miller BL, Cummings J, Benson DF. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998;51:1546-1554. 11. Seelaar H, Rohrer JD, Pijnenburg YAL, Fox NC, van Swieten JC. Clinical, genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:476-486
1. táblázat: Az Alzheimer-kór National Institute on Aging -Alzheimer's Association kritériumai I. A demencia általános kritériumai Kognitív és magatartási tünetek, melyek - Zavarják a munkát és a szokásos szociális tevékenységeket és - Korábbi magasabb funkció romlását képezik és - Delírium vagy major pszichiátriai betegség nem magyarázza azt; - A kognitív károsodást az alábbiak kombinációja igazolja: auto- és heteroanamnesis, valamint kognitív tesztek, melyek az alábbiak közül legalább két domén károsodását igazolják: - Memória - Végrehajtási funkciók - Vizuospaciális képességek - Nyelvi funkciók - Személyiség-/magatartásváltozás II. AZ Alzheimer-kór (AK) miatti demencia kritériumai - Lappangó kezdet; és - A kognitív funkciók romlásának egyértelmű igazolása panaszok vagy vizsgálatok alapján; és - Az alábbi két kategória legalább egyikében a kognitív károsodás az anamnesisből vagy a vizsgálatból egyértelmű: (1) Amnesztikus forma: Memóriazavar és még legalább egy domén károsodása. (2) Nem amnesztikus formák (mindegyik mellett legalább egy másik doménnek is károsodnia kell): - Nyelvi károsodás - Vizuális funkciók károsodása - Végrehajtási funkciók károsodása Ezek alapján az AK miatti demencia A. Valószínű (probable) AK demencia Megfelel a II. pontnak ÉS nincs bizonyíték alternatív okra, így jelentős mértékű cerebrovaszkuláris betegségre (többszörös vagy kiterjedt infarctusok, súlyos fehérállományi jelfokozódás); nincsenek jelen a Lewy-testes demencia alapkritériumai (a demenciát kivéve); nincsenek FTD-re utaló tünetek; nincs más olyan neurológiai vagy nem neurológiai betegség, mely a kognitív károsodást okozná. A diagnózis biztonsága az alábbi tényezők egyikének kimutatásával növelhető: 1) Dokumentált romlás VAGY 2) Mutáció hordozó (PS1, PS2, APP) A1. Az AK patofiziológiai folyamatára utaló bizonyítékkal társult valószínű (probable) AK demencia CSAK A DIAGNÓZIS BIZTONSÁGÁNAK NÖVELÉSÉRE JAVASOLT HASZNÁLATUK a. alacsony liquor béta-amyloid 1-42 b. pozitív amiloid PET c. emelkedett liquor tau vagy foszfo tau d. temporoparietalis csökkent FDG felvétel PET-en e. medialis, basalis és lateralis temporalis lebeny, medialis parietalis kéreg túlsúlyú atrófia MRI vizsgálattal B. Lehetséges (possible) AK demencia 1) Atípusos lefolyás VAGY 2) Kevert formák Társuló, a demenciát részben magyarázó betegséggel együtt (Cerebrovaszkuláris betegség, Lewy-testes demenciára utaló tünetek, vagy más neurológiai és nem neurológiai betegség társulása, mely kognitív károsodást okoz) B1. AK patofiziológiai folyamatára utaló bizonyítékkal társult lehetséges (possible) AK demencia lásd mint A1-nél C. Patofiziológiailag igazolt AK demencia 1."Valószínű (probable)" AK demencia klinikailag ÉS 2. Patológiai vizsgálattal AK
2. táblázat. A frontotemporalis dementia módosított Neary kritériumai (Neary et al, 1998) 1. FRONTALIS LEBENY DEMENTIA 1. Lappangó kezdet és fokozatos progresszió; 2. Korai hanyatlás a szociális interperszonális kapcsolatokban; 3. Korai hanyatlás a személyes életvitelben; 4. Korai emocionális közömbösség a: Magatartási betegség 1. A személyi higiéne romlása; 2. Mentális rigiditás és inflexibilitás; 3. Disztraktabilitás és imperzisztencia 4. Hyperoralitás és táplálkozási változások; 5. Perseveratív és sztereotíp viselkedés; 6. Utilizációs viselkedés b: Beszéd és nyelv 1. Spontán beszéd károsodása: Aspontaineitás és ekonomikus beszéd; Beszédkényszer 2. Beszéd szterotípia; 3. Echolalia; 4. Perseveratio; 4. Mutismus Domináns frontalis és/vagy elülső temporalis eltérés 2. PROGRESSZÍV NON-FLUENS APHASIA Lappangó kezdet és fokozatos progresszió Non-fluens spontán beszéd az agrammatismus, fonemikus paraphasia vagy anomia valamelyikével. a. Beszéd és nyelv 1. Dadogás vagy oralis apraxia; 2. Károsodott ismétlés; 3. Alexia, agraphia; 4. A szavak jelentésének korai perseveratioja; 5. Késői mutismus b. Magatartás A szociális funkciók a betegség kezdetén megtartottak Késői, a frontalis lebeny degeneratiohoz hasonló magatartásváltozás Elsősorban a domináns féltekét érintő aszimmetrikus eltérés 3. PROGRESSZÍV FLUENS APHASIA / SEMANTICUS DEMENTIA Lappangó kezdet és fokozatos progresszió Beszédzavar 1. Progresszív, fluens, üres spontán beszéd; 2. A szavak jelentésének elvesztése, károsodott megnevezéssel és beszédértéssel; 3. Semanticus paraphasiák 1. Beszédkényszer; 2. Idioszinkráziás szóhasználat; 3. Felszínes alexia és agraphia Elsősorban a domináns elülső temporalis lebenyt érintő aszimmetrikus eltérés 4. PROSOPAGNOSIA Lappangó kezdet és fokozatos progresszió Prosopagnosia és/vagy asszociatív agnosia 1. Beszédkényszer; 2. Idioszinkráziás szóhasználat; 3. Felszínes alexia és agraphia Elsősorban a subdomináns elülső temporalis lebenyt érintő aszimmetrikus eltérés 5. FRONTOTEMPORALIS LEBENY DGENERÁCIÓK KÖZÖS TULAJDONSÁGAI A: Támogató tulajdonságok 1. 65 éves életkor alatti kezdet; hasonló betegség a családban; 2. Amyotrophia, fasciculatio B: Kizáró kritériumok 1. Hirtelen kezdet ictalis tünetekkel; 2. Koponyatrauma a tünetek kezdetekor; 3. Korai, súlyos amnesia; 4. Térben desorientatio; 5. Logoclonia; 6. Myoclonus; 7. Corticospinalis tünet; 8. Cerebellaris ataxia; 9. Choreoathethosis 10. Képalkotó vizsgálatokkal elsősorban postcentralis eltérés; multifokális léziók CT/MRI-n; 11. Laboreltérések agyi metabolikus vagy gyulladásos betegségre utalva (SM, syphilis, HIV, HSV) C: Relatív kizáró kritériumok 1. Krónikus alkoholizmus; 2. Hypertonia; 3. Vascularis betegség az anamnesisben