Bevezetés egfr körvizsgálat Griecs Andrásné, Dr. Sárkány Erika A krónikus vesebetegség korai felismerése és az időben történő gondozásba vétel nagy jelentőséggel bír. A korai gondozás csökkenti a veseelégtelenség progresszióját és megelőzheti a cardiovasculáris és egyéb szövődmények kialakulását. (1. ábra) Krónikus vesebetegség (CKD) A krónikus vesebetegség a kezdeti stádiumokban tünetmentes és súlyos morbiditási és mortalitási következményekkel jár. Az időben történő gondozás csökkenti a veseelégtelenség progresszióját és megelőzheti a cardiovasculáris és egyéb szövődmények kialakulását. A CKD korai felismerése a gyógyszerek dozírozásában is jelentős. Az esetek időben való felderítéséhez egyszerű, olcsó és könnyen kivitelezhető rutin diagnosztikai eljárásra van szükség. A veseműködés legjobb általános jelzője a glomeruláris filtrációs ráta (GFR). 1. ábra A betegség korai felismeréséhez egyszerű, olcsó és könnyen kivitelezhető rutin diagnosztikai eljárásra van szükség, amellyel a veseműködés legjobb általános jelzőjét, a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) vizsgálni tudjuk. A vesebetegségek stádiumbeosztása is a GFR meghatározásán alapul. (2. ábra) Krónikus vesebetegség stádiumai 1. 2. 3. 4. Vesekárosodás mértéke Enyhe vesekárosodás, normál GFR Enyhe vesekárosodás, beszűkült GFR Közepes vesekárosodás, beszűkült GFR Súlyos vesekárosodás, beszűkült GFR GFR ml/perc/1,73 m 2 > 90 < 90 < 60 < 30 5. Veseelégtelenség < 15 2. ábra
A GFR meghatározás módszerei a clearance vizsgálatok, de a gold standard módszerek (izotóppal jelzett clearance vizsgálatok) idő- és költségigényesek, ezért nem váltak rutin vizsgálattá. A mindennapi gyakorlatban a vizeletgyűjtésen alapuló és szérum-, vizeletkreatinin meghatározásos clearance vizsgálatot használjuk. Előnye, hogy korábban jelzi a GFR beszűkülését, mint a szérum kreatinin. Hátránya viszont, hogy a kreatinin nem ideális clearance anyag, nagy a preanalitikai hiba lehetősége, a kreatinin meghatározás analitikai hibái, a posztanalitikai hibák nagy problémát jelentenek. (3. ábra) A kreatinin clearance meghatározás előnyei és hátrányai Korábban jelzi a GFR beszűkülését, mint a szérum kreatinin. A kreatinin nem ideális clearance anyag (tubuláris kiválasztódás). Preanalitikai hiba: vizeletgyűjtési pontatlanság, hibás adatok közlése. Analitikai hiba: kreatinin meghatározás különböző módszerei Posztanalitikai hiba: számolási hiba, problémák. informatikai 3. ábra Szérum kreatinin koncentráció összehasonlítása a C kreat al és egfr MDRD -vel Szeged, ÁOK LMI beteganyaga Szérum kreatinin <115µmol/l, n=63 4. ábra
(4. ábra): Az 1. grafikonon a szérum kreatinin függvényében a vizeletgyűjtésen alapuló kreatinin clearance szerepel. A 115 µmol/l szérum kreatinin koncentráció ami a referencia tartomány felső határa - alatt is jelentkezik beszűkült vesefunkció, de akár 30 as értékű clearance is, ami normál kreatinin érték mellett nem lehetséges - ez már preanalitikai hibára utal. A felsorolt hátrányok kiküszöbölésére újabban elterjedőben vannak az ún. predikciós egyenletek, amelyek a vizeletgyűjtésből adódó preanalitikai hibákat megszüntetnék, mert a GFR becsléséhez nem használnak vizelet kreatinin értéket. Legismertebb az MDRD képlet. Ugyanazokat a betegadatok szerepelnek a 2. grafikonon, de a szérum kreatinin függvényében az MDRD formulával számolt egfr érték. Beszűkült vesefunkció itt is látható, de erősen beszűkült vesefunkció nem. Az MDRD formulát 1628 ismert vesebetegségben szenvedő betegben (átlag GFR 40 ml/perc/1,73 m 2 ), Beckman Astra analizátoron, kinetikus Jaffé módszerrel mért szérum kreatinin érték alapján határozták meg, és az eredményeiket a 125I-iothalamat referencia módszerhez hasonlították. Az eredeti négyváltozós formulából az un. egyszerűsített formulát alakították ki. (5. ábra) Predikciós egyenletekkel számolt egfr MDRD négyváltozós formula: GFR (ml/perc/1.73m 2 )=170 x (Scr) -0,993 x (kor) -0.175 x Urea -0,170 x Alb. 0,315 MDRD egyszerűsített formula: GFR (ml/perc/1.73m 2 )=186 x (Scr) -1.154 x (kor) -0.203 x (0.742 ha nő) x (1.21 ha negroid rasszhoz tartozó) 5. ábra A kinetikus Jaffe módszer nem vezethető vissza az izotóp-dilúciós tömegspektrográfiás (IDMS) módszerre, de ma már elterjedőben vannak a jobb visszavezethetőséggel rendelkező kreatinin módszerek, pl. enzimatikus, kompenzált. (6. ábra)
Kinetikus és kompenzált Jaffe módszer Szeged, ÁOK LMI beteganyaga y=0,9476x + 24,92 n=100 6. ábra Megindultak a törekvések arra, hogy az ID-MS-re validált kreatinin meghatározási módszerekhez új MDRD formulát alakítsanak ki. A korrekciós tényező a 175 szorzó. (7. ábra) 186 vs 175 formula? Régi 186 MDRD formula GFR (ml/perc/1.73m 2 )= 186 x [szérum kreatinin x 0,011312] -1.154 x [kor] -0.203 DE: ez a formula kinetikus Jafféra validált, amely nem vezethető vissza az IDMS referencia módszerre! Új 175 MDRD formula GFR (ml/min/1.73 m 2 ) = 175 x [szérum kreatinin x 0,011312] -1.154 x [kor] -0.203 7. ábra A hagyományos kinetikus Jaffe és a kompenzált kreatinin meghatározással egyaránt meghatározott hagyományos clearance és az MDRD formulával számolt egfr alapján történt a betegek CKD stádiumokba sorolása.
Különböző GFR és kreatinin meghatározási módszerek diagnosztikai hatékonysága a krónikus veseelégtelenség stádiumainak meghatározásában Szeged, ÁOK LMI beteganyaga CKD stádium 1. 2. 3. 4. 5. Módszer kompenzált kinetikus kompenzált kinetikus kompenzált kinetikus kompenzált kinetikus kompenzált kinetikus C kreat egfr MDRD Betegek ( %) 34 38 18 8 20 26 23 32 22 15 32 34 16 13 17 17 8 8 10 9 8. ábra A kinetikus Jaffe és a kompenzált kreatinin meghatározással számolt clearance-k között lényeges a különbség; a hagyományos clearance és a predikciós egyenletekkel számolt GFR között szintén nagy az eltérés. különösen az 1 3 stádiumban. Bármely összehasonlítást nézzük, a súlyosabb 4-5. CKD esetében találjuk a legjobb egyezést ami abból is adódik, hogy a kompenzált kreatinin módszer a magas koncentrációknál kisebb arányú eltérést jelent a kinetikushoz képest. (8. ábra) egfr MDRD összehasonlítása kinetikus és kompenzált Jaffé módszerrel a veseelégtelenség stádiumaiban Összes beteg n=302 CKD 1. st. n=114 CKD 2. st. n=78 CKD 3. st. n=45 CKD 4. st. n=41 CKD 5. st. n=24 9. ábra Grafikus összehasonlításban a kétféle kreatinin módszerrel mért kreatininnel kiszámolt egfr kb. <50 ml/perc/1,73m 2 mutat egyezést. (9. ábra)
Következtetések A kinetikus és kompenzált Jaffe-val számított egfr MDRD a CKD 1-3. stádiumában nagy eltérést mutat, mely félrevezető lehet a betegek vesestádiumának megállapításában. Az MDRD formulával becsült GFR használható, de csak a < 60 ml/perc/1,73m2 alatti GFR esetén és elsősorban a vesebetegek monitorozására és nem a vesebetegségek stádium szerinti beosztására alkalmazható. (10. ábra) Következtetések A kinetikus és kompenzált Jaffe-val számított egfr MDRD a CKD 1-3. stádiumában nagy eltérést mutat, mely félrevezető lehet a betegek vesestádiumának megállapításában. A kompenzált módszerrel számolt egfr a CKD 1-3. stádiumában kb. 35-50%-al fölébecsli a GFR-t, míg a 4-5. stádiumban ez a fölébecslés kismértékű: csak kb.8-12%-os. Az MDRD formulával becsült GFR használható, de csak a < 60 ml/perc/1,73m 2 alatti GFR esetén. Az egfr elsősorban a vesebetegek monitorozására és kevésbé a vesebetegségek stádium szerinti beosztására alkalmazható. 10. ábra Javaslatok A laboratórium közölje a felhasználóval, milyen szérum kreatinin módszert (ha egfr-t nem közöl a laboratórium, ill. az orvos nem kéri, de számol(hat)ja) és egfr formulát alkalmaz. Szükség van a szérum kreatinin módszerek standardizációjára, és a kalibrátorok visszavezethetőségének pontos dokumentálására. A laboratórium saját szérum kreatinin mérési módszerére és beteg populációjára validálja az alkalmazott predikciós egyenletet. Ha a labor kinetikus Jaffe módszert használ: MDRD szorzó = 186 Ha a labor kompenzált Jaffe IDMS módszert használ: MDRD szorzó = 175 MDRD formulával számolt GFR csak < 60 ml/perc/1,73m2 esetén adható ki.
QualiCont egfr körvizsgálat A körvizsgálat előzménye: a nephrológusok részéről fellépő igény, amelynek következményeként az MLDT a MNT-gal közösen kidolgozott egy ajánlást, amit az MLDT szakemberei több fórumon is bemutattak, továbbá felmerült az az igény, hogy a QualiCont indítson egfr körvizsgálatot, amelyet a 100. Klinikai kémiai programon belül valósított meg. Feladat: a körvizsgálatban mért mindkét minta kreatinin értékéből kell meghatározni az egfr-t egy adott beteg esetén, akinek anamnézisét megadjuk. Az eredményt a leleten megjelenő formában kérjük közölni! egfr célértéke : a kreatinin célértékéből számoljuk, egfr elfogadási tartomány : a célértéktől való ± 20 % Amennyiben az elfogadási tartomány egy CKD stádium határértékein belül van, akkor szimmetrikus elfogadási tartományt kapunk. Az elfogadási tartomány azonban nem lehet minden esetben szimmetrikus!! Abban az esetben, amikor a számolt határérték átlépi valamelyik CKD stádium határát, nem fogadjuk el a teljes tartományt, csak a CKD stádiumának határáig, aszimmetrikus az elfogadási tartomány. Tapasztalatok A QualiCont egfr körvizsgálatban részt vevő laboratóriumok száma emelkedett, az eredményekről, hibákról az összefoglaló táblázat ad felvilágosítást. (11., 12., 13., 14., 15. ábra) QualiCont egfr körvizsgálatban részt vevő laboratóriumok száma Tapasztalataink I. A 2008-2009. évek folyamán egyre több laboratórium kapcsolódott be a QualiCont egfr rogramba. Elfogadhatatlan Hibásan Vizsgálati Beérkezett eredmény kitöltött űrlap kör eredmény db % db % 2008/V. 101 15 15 35 35 2008/VI. 94 9 10 33 35 2009/I. 88 38 43 23 26 2009/II. 102 56 55 13 13 2009/III. 100 16 16 32 32 2009/IV. 63 3 5 11 17 2009/V. 106 88 83 26 25 2009/VI. 114 7 6 25 24 11. ábra
A 12. ábrán az összes visszaküldött eredményen belül a kék színű oszlopba írt szám a helyes, míg a rózsaszín oszlopba írt szám az elfogadhatatlan eredményeket jelenti. Az egyes körvizsgálatok jele alatt a megadott eset fő jellemzőit láthatják, amely alapján beazonosítható, hogy a (43 éves) amputált ffi és az (57 éves) dializált nőbeteg esete jelentette a legnagyobb nehézséget, ill. hibaforrást: QualiCont egfr körvizsgálat Tapasztalataink I. A 2008-2009. évek folyamán egyre több laboratórium kapcsolódott be a QualiCont egfr programba. 120 7 Résztvevők száma 100 80 60 40 20 0 15 9 86 85 38 50 46 56 2008/V 2008/VI 2009/I 2009/II 2009/III 2009/IV 2009/V 2009/VI 79 éves nő 43 éves nő 19 éves nő 57 éves nő dializált 29 éves ffi. 43 éves ffi. 32 éves ffi. 19 éves ffi. amputált 16 84 3 88 60 18 107 12. ábra QualiCont egfr körvizsgálat Tapasztalataink II. Még érkeznek hiányosan kitöltött eredményközlő űrlapok, amelyek nem értékelhetők. A kezdeti gyakori hibák (pl. nő-férfi beteg esetén helytelen formula) csökkentek, bár még gyakran előfordulnak. Az MDRD formulában alkalmazott szorzó többször nem felel meg a kreatinin meghatározásnak Jaffe kinetikus ill. IDMS-re visszavezethető módszer. Több esetben a nem megfelelő formula alkalmazása miatt volt csak elfogadható az eredmény. 13. ábra
Néhány kiragadott példa a helytelen formula alkalmazására a 14. ábrán látható. Nő- ill. férfi beteg esetén a rossz képlet használata miatt az első példánál a beteg CKD stádiumbesorolása a helyes 3 st.-ból (középérték) 2. st. lett, klinikailag megtévesztő eredmény. Helyes alkalmazás esetén viszont a célértéket kapjuk. Ugyanez a probléma a második esetben is. Viszont olyan eredmény is van, amelyik csak a rosszul alkalmazott képlet miatt volt elfogadható: a közölt 13 ml/perc/1,73 m 2 helyett jól számolva 9 ml/perc/1,73 m 2 az érték, ami már nem elfogadható. A kreatinin meghatározás módszerének nem megfelelő szorzó szintén ilyen hibákat okozott, ebben az esetben is csak a rossz alkalmazás adott elfogadható eredményt - 63 helyett helyesen 58 ml/perc/1,73m 2. Célérték ml/perc/1,73 m 2 46 (37 55) 14 (11 15) 18 (15 22) 13 (11 15) >60 (68 101) Eredmény Helytelen formula: nő - férfi Helytelen szorzó: IDMS igen v. nem Közölt 62 Helyes 46 Közölt 18 Helyes 13 Közölt 22 Helyes 24 Közölt 23 Helyes 22 Közölt 13 Helyes 9 Közölt 63 Helyes 58 14. ábra Matematikai hibákra is felhívnánk a figyelmet, ami súlyosan helytelen eredményt okozott néhány esetben. (15. ábra) Célérték ml/perc/1,73 m 2 18 (15 22) >60 (77 16) Eredmény Helytelen számolás Közölt 10 Helyes 18 Közölt 14 Helyes 19 Közölt 57 Helyes >60 (102) 15. ábra
Az MLDT honlapon szereplő egfr kalkulátor használata ajánlott, egyéb internetes kalkulátor -t nem tudunk beazonosítani. (16. ábra) QualiCont egfr körvizsgálat Tapasztalataink VI. Az MLDT honlapon szereplő egfr kalkulátor használata ajánlott, internetes kalkulátor -t nem tudunk beazonosítani. Összegzés tanulságok 16. ábra Az eddig lezajlott, értékelt körvizsgálatok alapján levonható következtetések a 17. ábrán láthatók. Összegzés - tanulságok A kreatinin mérés kisfokú analitikai pontatlansága már jelentősen eltérő egfr eredményhez vezet. Amennyiben a klinikusok kérik az egfr értékét, ügyelni kell a kreatinin meghatározás módszeréhez megfelelő formula használatára, diagnosztikai szempontból használható eredményt adjon a laboratórium. A kreatinin koncentrációja az izomtömegtől függ, ezért a predikciós egyenletek nem használhatók izomvesztéses állapotokban. Dializált betegek estében a formula nem megbízható. Az MDRD formula csak 18 75 éves betegeknél használható, erre a korosztályra validálták. egfr > 60 ml/perc/1,73m 2 numerikus eredményt. esetén ne adjon ki a laboratórum 17. ábra