A vérsejtképzés (haemopoesis) Haematológia Dr. Marton Imelda SZTE II.sz Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ A neutrophil és monocyta phagocyták fejlődése Lymphocyták Nyirokcsomó megnagyobbodás (lymphadenomegalia) okai Lokális: pyogen fertőzés (pharyngitis,fogtályog, otitis media), actinomycosis vírus fertőzés (pl.macskakarmolási betegség) tbc lymphoma: Hodgkin- kór non-hodgkin lymphoma Carcinoma metastasis Generalizált Fertőzések (infekciók): vírusos(pl.mononucleosis infctiosa- EBV, morbilli, rubeola, hepatitis, HIV) bakteriális(brucellosis, syphilis, tbc,, Salmonella) gombás (pl. histoplasmosis) protozoon (pl.toxoplasmosis) Nem infekciós, gyull. betegségek (Rheumatoid arthritis,sle,egyéb kötőszövetibetegségek,sarcoidosis) Leukémiák: elsősorban CLL, ALL Lymphoma: Hodgkin, Non-Hodgkin Egyéb (histiocytosis, cc.metast., Waldenström macroglobulinaemia, gyógyszerekre kémiai anayagokra adott válasz reakció, hyperthyreosis) A malignus lymphomák: I. Hodgkin lymphomák II. Non-Hodgkin lymphomák 1
Nyirokcsomó megjelenése Megnagyobbodott nyirokcsomó a nyakon: 59-71% mediastinum: 62% axilla: 23-26% paraaortikus: 34% inguinális: 16% A spontán kisebb-nagyobb csomó nem zárja ki a lymphoma fennállását Szubjektív tünetek Éjszakai izzadás Fogyás Bőrviszketés Visszatérő láz Tennivalók lymphoma gyanúja esetén Hasi, kismedencei adenomegália tünetei A laboratóriumi vizsgálatok nem adnak biztos segítséget A diagnózist csak a szövettani vizsgálat biztosítja Gyakorlott klinikus és patológus együttműködése szükséges Bizonytalan hasi, deréktáji fájdalom Alsó végtag duzzanat (kismedence) Alsó végtagi thrombosisra utaló tünetek Májkapu: obstructios sárgaság Mediastinális adenomegália Ingerköhögés Nyaki vénák duzzanata Vena cava superior syndroma I. Hodgkin-kór jellemzői A malignus lymphomák közé tartozó, kezelés nélkül progresszív betegség Incidencia:2-3/100000 lakos/év Prevalencia:400-1000, férfi dominancia Halmozottan fordul elő:20-30 év között, ill. 60 év körül 2
Adenomegália Klinikai tünetek B tünetek(láz, fogyás, éjszakai izzadás) Eosinophilia Dg.:szövettani (aspiráció nem elég, biopszia szükséges) A diagnózis Nyirokcsomó aspiráció nem elégséges Perifériás nyirokcsomó esetén mindig biopszia szükséges Ha nincs perifériás nyirokcsomó-core biopszia (ultrahang vagy CT vezérelte) a hasi vagy mediastinális elváltozásokból A szövettani feldolgozást hematopatológiában jártas szakember végezze. Amennyiben erre nincs mód konzultatív diagnózis szükséges. Stádiumbesorolás Ann-Arbor-Cotswolds módosítás Szükséges vizsgálatok: fizikális vizsg., mellkasi, hasi, kismed. CT, III-IV std. Csontvelő Gallium scintigraphia, PET I. Stádium Stádiumbesorolás Egy nyirokcsomó régió vagy egy lymphoid szerv (lép, Waldeyer gyűrű is nyirokszerv!) érintett II. Stádium Két vagy több nyirok régió a rekesz egyik oldalán (mediastinum egy régió, hílusok oldalanként külön régió) III. Stádum A rekesz mindkét oldala érintett III.1 a léphilus, coeliakia mesenterikus nyirokcsomókkal III.2 paraaortikus,iliacalis vagy mesenterikus nyirokcsomókkal IV. Stádium - Extranodális diffúz, vagy disszeminált érintettség, amely nem közvetlen ráterjedésből ered Módosító indexek A nincsenek általános tünetek B : láz, éjszakai izzadás,10%testsúlyvesztés X: Bulky: definició ld. később E: Extranodális érintettség nycs. közelében (ráterjedés) alsó indexben arab szám: az érintett régiók száma Szövettani altípusok Lymphocyta gazdag (néhány %) Nodular sclerosis (>40%) Kevert sejtes (>30%) Lymphocyta depletios(<10%) 3
Prognosztikus tényezők Korai betegség: bulky tumor (a mediastinális nycs. átm. >1/3-a a mellkasi harántátmérőnek, perifériás nycs. > 5 cm átm.), érintett nycs. régiók száma Előrehaladott betegség: hb, se alb, férfi, életkor, fvs, absz.ly. szám, IV. std. Kezelés Korai std.: érintett mezős besugárzás+ 2 ciklus ABVD Előrehaladott std.: 6-8 ciklus ABVD, bulky tumor esetén+ érintett mezős besugárzás Primer rezisztencia vagy korai relapszus: nagy dózisú kemoterápia+autológ őssejt pótlás Relapszus: RT után kemoterápia, kemoterápia után salvage kezelés Gyógyulás esélyei, késői szövődmények A reagálás megítélése A betegek 85%-a meggyógyul A gyógyulás függ a betegség kiterjedtségétől, a prognosztikai tényezőktől A választott első kezelésnek kuratív célúnak kell lennie, lehetőleg minimális szövődményekkel. Korai szövődmények: hajhullás, hányás, fertilitási zavarok Késői: második tumorok, leukémia, coronaria betegség, pajzsmirigy betegség A kezelés végeztével 1 hónap múlva: fizikális vizsgálat, képalkotó eljárás a korábban érintett területekről CT-vel észlelt reziduum esetén PET (6-8 hét) ill. lehetőség szerint rebiopszia A malignus lymphomák (NHL) klinikai csoportosítása (WHO) Indolens lymphomák lassan progrediálnak a túlélés több év a kezeléstől nem várható gyógyulás Agresszív lymphomák progrediáló betegség kezelés nélkül néhány hónapos túlélés közepes vagy jó reagálás kemoterápiára Nagyon agresszív lymphomák nagyon gyors lefolyás kezelés nélkül néhány hét a túlélés jó gyógyulási esély A szövettani és klinikai besorolás kapcsolata B sejtes Indolens CLL, immunocytoma HCL Marginalis zóna Follicularis Agresszív Plasmocytoma Köpenyzóna Diffúz nagysejtes Mediastinalis B sejtes Burkitt szerű Nagyon agresszív Lymphoblastos Burkitt T sejtes Indolens Mycosis fungoides Krónikus adult T leuk. Agresszív Angioimmunoblastos Intestinalis Anaplastikus Nagyon agresszív T- LB Felnőttkori T sejt ly. 4
A kezelés függ: A kezelés szempontjai szövettani típus (WHO besorolás), stádium életkor általános állapot extranodalis érintettség CLL (Krónikus lymphoid leukémia) Szerzett, klonalis malignus lymphoproliferatív betegség. Jellmző a kis, vioszonylag érett, B-lymphocyták proliferációja a csontvelőben, vérben, lymphoid szervekben, májban és más szervekben. 60-70 év között a leggyakoribb (10%<50év) dg.idején a betegek egy része tünetmentes tünetek.: adenomegalia (generalizált is lehet) hepatosplenomegalia, anaemia, thrombopenia (előrehaladottabb stadiumban, de lehet immun mechanizmusú is ) fokozott fertőzésre való hajlam Prognózis: általában lassú lefolyású, de lehet gyors is Diagnózis >5xG/l absz. lymphocyta szám CD19, CD20, CD23 és CD5 pozitivitás Kappa vagy lambda könnyűlánc pozitivitás Normo- vagy hypercelluláris csontvelőben>30% lymphocyta Prognózis Stádium Túlélés (év) Low risk Rai 0 (lymphocytosis) 14 Intermedier Rai I.(ly +adenomegalia) 9 Rai II. (+máj, lép ) 5 High risk Rai III. (+ananemia) 2 Rai IV. (+thrombopenia) 2 csontvelő infiltráció típusa (diffúz) LDH (>240U/l) ly. kettőződési idő (<12 hó) kezdeti ly. szám (>50xG/l) Kezelés Low risk: nem kell kezelni Intermedier: progresszív betegség esetén (lép, nycsomók, aktivitási tünetek, ly. kettőződési idő) High risk:kezelés szükséges Választandó kezelés Alkiláló szer: Chlorambucil (CLB) Steroid hozzáadása nem javítja a túlélést, de növeli a fertőzések arányát Cyclophosphamid Purin analógok (Fludarabin) kombinált kemotherápia (FMC) monoklonalis ellenanyag (anticd-52=campath-1) 5
Lehetséges target antigének a CLL antitest- terápiájához Komplement- függő cytolysis CD22 CD19 CLL sejt CD5 CD52 B sejt CD52 Antigén C1 MabCampath C2 C4 C1 kötődés elinditja... C3 C5... a komplementaktivációt C6 C7 CD23 C5 C6 C7C8C9 CD20 HLA-DR Membrane attack unit Idiotype Lysis Agresszív lymphomák Intenzív kezelés szükséges, kezelés nélkül gyors progresszió. Sikeres kezelés feltétele: gyors szövettani dg, stádium meghatározása (a betegség kiterjedtségének megállapítására), kezelésben jártasság (haematológiai centrum) Egyénre szabott (rizikó adaptált) kezelés IPI score (életkor, stádium, LDH, extranodalis érintettség, általános állapot) Agresszív lymphomák kezelése Kombinált kemoterápia CHOP: cyclophosphamid,adriamycin, vincristin,prednisoslon Immunokemoterápia: Monoklonális ellenanyag Rituximab (MabThera)=antiCD20 (B sejt marker) Milyen antigéneket kell megcélozni - csak a malignus sejteken - fontos a sejt működésében - nem válik le - nem módosul - nem internalizálódik Kimerikus humanizált monoklonális antitest (mab) Komplement kötő hely Fc receptor = murin = human 6
Y MabThera MONOKLONÁLIS ANTITEST KEZELÉS (mab) Killer cell Y MabThera Malignant B Cell CD20 Complement Konjugálatlan mab Konjugált mab - izotóppal kapcsolt mab - toxinnal kapcsolt mab - droggal kapcsolt mab Radio-immunoterápia Fehérvérsejt rendszer betegségei: B sejt CD20 antigén MX-DTPA IDEC-Y2B8 antitest=ibritumomab Egér IDEC-2B8 MX-DTPA( tiuxetan) erős kelátot képez az antitesttel Stabil 90 Y kötés Benignus kórképek leucocytosis, neutropenia, agranulocytosis 90 Y IDEC-Y2B8 Yttrium-90 t 1/2 = 64 óra Ambulánsan alkalmazható Béta emisszió X 90 = 5 mm Malignus kórképek (leukaemiák) Leucocytosis (neutr. grc. ) okai Neutropéniák (neutr.grc. ) okai Izolált neutropénia Öröklött Szerzett Gyógyszer- indukált Gyulladásgátló szerek (NSAID pl. aminopyrin, phenylbutazon) Antibiotikumok(chloramphenicol, co-trimoxazol, sulphasalazin) Antiepileptilumok (phenytoin) Antithyreoid szerek (carbimazole) Antidiabetikumok (tolbutamid) Fenotiazinok (chlorpromazin, thioridazin) Psychotrop szerek és antidepresszánsok (clozapin, mianserin, imipramin) Egyéb (arany, penicilamin, mepacrine, amiodaqiune stb.) Benignus Ciklikus Immun eredetű ( autoimmun, SLE, Felty sy Fertőzések (vírus: pl. hepatitis, influenza, HIV; fulmináns bakt. :typhus abdominalis, miliaris tbc Pancytopenia részjelensége Csontvelőelégtelenség (aplasztikus anaemia, leukaémiák,kemoterápiát követő aplázia) Splenomegalia 7
Neutropéniák (neutr.grc. ) tünetei, kezelés szájnyha fekélyek, láz, septicaemia gyógyszer indukálta agranulocytosisban:kiváltó noxa elhagyása izolálás, csíraszegény környezet láz esetén széles spektrumú antibiotikum adása, sz.sz. antimycotikus, antiviralis szer G-CSF Akut leukémiák AML (Akut myeloid leukémia) ALL (Acut lymphoid leukaemia) Klinikai tünetek A prognózist befolyásoló tényezők Csontvelőelégtelenség tünetei: Anaemia - gyengeség, tachycardia, fejfájás Thrombocytopenia vérzések, purpurák Granulopenia - ismétlődő fertőzések, elhúzódó lázas állapot de! a perif fvs. szám lehet magas ( a quali-ban blasztok is vannak) vagy alacsony Szervi infiltráció tünetei csontfájdalom, gingiva hypertrophia, bőrinfiltráció Életkor Általános állapot Citogenetikai eltérések (molekuláris gen. jellemzők) Megelőző MDS Kezdeti fvs szám Drog rezisztencia (Morfológia) (Immunfenotípus) AML (Akut myeloid leukémia) WHO klasszifikáció 1.AML ismert cytogenetikai eltérésékkel t (8;21), t(15;17), inv(16) - jó prognózis 2.AML mindhárom vérképző sejtrendszer dysplasiájával 3.Másodlagos AML 4. Másképpen nem jellemezhető AML AML kezelése Cél: komplett remisszió(cr) elérése: 5% blaszt a csvben, perif. nincs blaszt, vérkép norm. Remisszió indukció (Ara-C +anthracyclin) Konszolidáló kezelés ha van HLA identikus csontvelő donor: indukció után, vagy 1 ciklus nagy dózisú Ara-C nagy dózisú Ara-C után allogén őssejt transzplantáció ha nincs HLA identikus donor: 3 ciklus nagy dózisú Ara-C idős betegeknél (>60 év) őssetátültetés nem 8
Acut lymphoid leukaemia Epidemiológia 1,4/100000/év Precursor B sejtes ALL WHO besorolás 0-4 év, majd 50 éves korig fokozatosan csökken, >80 év: újabb peak Nucleáris katasztrófa, atomerőművek dolgozói, benzene expozíció (másodlagos ALL ritka) Precursor T sejtes ALL Burkitt lymphoma/leukémia Klinikai jellemzők Néhány hetes tünetek: pancytopenia következményei, szerv megnagyobbodás (nyirokcsomó, lép, máj, T sejtes: mediastinális) Központi idegrendszeri tünet: ritka Beteggel összefüggőek Életkor (<1vagy>10 év) Általános állapot Prognosztikus faktorok Nem (ffi kedvezőtlen) Alacsony albumin Betegséggel Magas fvs szám Cytogenetika t(9;22), t(4;11), hypodiploid Immunfenotípus (O sejtes) Perifériás blast arány Kezeléssel >4 hét a CR-ig Perzisztáló blast arány a periférián a 7. napon, vagy a csontvelőben a 14. napon Csökkent dózis intenzitás Reagálás steroidra Biológiai jellemzők Kezelés Remisszió indukció: Vincristin, Prednisolon, Anthracyclin, L-asparaginase Konszolidáció/korai intenzifikáció: Cyclopsosphamid, Ara-C, Mitox német: HAM, HD-Mtx Reindukció/fenntartó Ara-C, Anthracyclin, VP- 16 Intrathecalis profilaxis/kezelés: folyamatos Anaemia Az anaemia olyan állapot, melyben a vvs szám és paraméterei(haematocrit, haemoglobin koncentráció) a vér térfogategységében a normális populációra jellemző érték alá csökkenek. Normál paraméterek: Hb:135-160g/l (férfi) 120-155 g/l(nő) Ht:0,41-0,50 0,38-0,46 9
Anaemiák felosztása B12 és folsav felszívódása B12 szerepe: (a)dns szintézis (b) idegrendszer-periférás idegek Folsav szerepe: DNS szintézishez szükséges (egy szénatomos transzfer reakciók) B12, folsav hiány következményei B12 hiány okai Haematológiai:DNS szintézis zavara a sejtmag aszinkron érése megaloblasztos vérképzés, ineffektív vvtképzés makrociter, hiperkróm anaemia Idegrendszer (csak B12 hiány): érzészavar(paraesthesia) járásbizonytalanság, vibrációs érzés kiesése funicularis myelosis 10
Folsav hiány okai Étrendi: csökkent bevitel (éhezés, alkoholizmus, kecsketej-anaemia) Csökkent felszívódás (malabszorptio): trópusi sprue, coeliakia, parcialis gastrectomia, jejunum resectio, Crohn betegség, májbetegségek, sulfasalazin) Fokozott felhasználás: fziológiás: terhesség, szoptatás, koraszülöttek patológiás:haemat., malignus, gyulladásos betegségek(haemolízis,lymphomák, PCP, psoriasis) Veszteség fokozott (szívelégtelenség, dialízis) B12 vitamin hiány típusos formája:anaemia perniciosa Ok: Intrinsic faktor autoimmun eredetű hiánya a gyomornyálkahártya atrophiája következtében. sápadt bőr (citromsárgás), subicterus (indirekt bilirubin,korai őszülés, vitiligo, fáradékonyság,gyengeség, csökkent teljesítőképesség, munkadyspnoe, palpitáció, glossitis, stomatitis funicularis myelosis: mélyérzészavar, izomgyengeség, paraesthesia Kezelés Vas anyagcsere B12 szubsztitúció:100 gamma B12 inj. im! (kezdetben hetente, majd havonta, később 300 gamma B12 három havonta-életen át) Folsav: 10-20 mg naponta szájon át a tünetek megszűnéséig, majd 3-5 mg kiegészítő vaspótlás reticulocytakrízist követően Vashiány okai Vashiány fokozatai Üres a raktár - ferritin, sefe norm., TVK SeFe, TVK, transferrin, ferritin Hypochrom anaemia Szöveti vashiány 11
Tünetek Vashiányos anaemia Glossitis (40 év, diéta) Plummer- Stomatitis angularis Vinson Oesophagitis (enteropathia) syndroma Száraz bőr, repedezett köröm, ciolonychia Haj töredezett, hullik Gyermek: fertőzési hajlam növekedési zavar Fáradékonyság Pica Oka: Gyermek: - nagy Fe szükséglet - táplálkozás!! Serdülő: - növekedés, menses - növekedés Felnőtt: - vérzés (GI) - nők (menses) - terhesség, az utolsó trimesterben - elégtelen táplálkozás + egyéb is - post gastrectomiás: felszívódási zavar (HCL?) vérvesztés Felszívódási zavar: sprue és egyebek Diagnózis Microcytás hypochrom anaemia SeFe TVK ferritin <12ug/l transferrin sat. <16% reticulocyta thrombocyta Kezelés elvei 1.) Kideríteni a vashiány okát, vérvesztés helyét 2.) Ok megszűntetése (- amennyiben lehetséges) 3.) Hatásos kezelés 4.) Követés Vashiányos anaemia kezelése Fe felszívódást befolyásolja Módja: - per os 2x100 mg elemi Fe(II) Ideje: (ferroszulfát, fumarát, glukonát) Fólsav, C-vitamin - intravénás - felszívódási zavar esetén - nem tolerálja 3 6 hónap Menete:2-3 hét ellenőrzés Hgb, reticulocyta 2 hét 2 hónap vérkép normalizálódott 3-6 hónap raktárak tele (ferritin) Nem reagálók: ok keresése 12
Haemolyticus anaemiák Haemolysis = megrövidült vvt. élettartam Tüntei: - anaemia - reticulocytosis RKI - icterus (indirect) - splenomegalia - serum haptoglobin (intravasalis) - LDH SeFe - haemoglobinaemia, uria (nagyfokú, intravasalis) - perifériás vérkép (fragmentatio, sphaerocyták) - csontvelő (fokozott vvt.képzés nem informatív!!) - egyéb laborvizsgálatok (Coombs test, hideg antitestek, Hb.elekt.., vvt.enzymek, cukor haemolysis teszt) Haemolyticus anaemiák felosztása Korpuszkuláris (öröklött vvt.defektus) Extrakorpuszkuláris (szerzett) - membrándefektusok - enzymopathiák - Immunhaemolyticus anaemiák - Hb-anomáliák - mikroangiopathiás haemolyis (szintézis zavara) - toxikus haemolysis - PNH (szerzett) Immunhaemolitikus anaemia Gyógyszer-okozta immunhaemolízis mechanizmusai alloimmunizáció (transzfúziók) autoimmun (primer, secunder) gyógyszer: penicillin típusú phenacetin típusú metil-dopa típusú glukokortikoid splenectomia Kezelés immunszuppresszív szerek Az anémia előfordulása daganatos betegségekben( krónikus betegségeket kísérő anaemia) A betegek 50-60%-ában alakul ki korrekciót igénylő anémia Leggyakoribb tünetek: levertség, gyengeség, nehézlégzés, szapora szívműködés (gyakran a tünetekért az orvos magát a daganatos betegséget teszi felelőssé!) 13
Az anémia kialakulásának okai Csökkent képzés Csökkent vörösvérsejt (vvt) képzés (a csontvelő betegsége, vagy a képzéshez szükséges anyagok hiánya miatt) Fokozott vvt vesztés vagy pusztulás (vérvesztés vagy haemolysis miatt) Táplálkozási nehezítettség (nyelőcső, gyomor daganat-vas, fólsav hiány) Fokozott makrofág aktiváció miatt vas felhasználási nehezítettség Károsodott humorális szabályozás (Epo termelés csökkenése) Csontvelő károsodás (infiltráció, fibrosis, kemoterápia, besugárzás) Haemolysis Daganatsejt vörösvérsejtek TNF Immunrendszer Makrofág aktiváció Rövid élettartam IFN-α 1 β IL-1 TNF IFN-γ IL-1 TNF α 1 antitrypsin IFN-γ IL-1 TNF vörösvérsejtek Anaemia Csökkent Epo termelődés Károsodott vas felhasználás Gátolt vvt. képzés 14