Immunológia alapjai 5-6. előadás MHC szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás.
Antigén felismerés Az ellenanyagok és a B sejt receptorok natív formában ismerik fel az antigéneket. A T sejtek csak denaturált (prezentált) formában ismerik fel az antigéneket
MHC A saját és idegen antigének a gazdaszervezet specializált glikoproteinjeihez kapcsoltan válnak felismerhetővé, melyeket a szövettranszplantáció során fellépő immunválasz tanulmányozása kapcsán térképezték fel. Ezeket nagyszámú csoportból álló gén kódolja, ez a Major Histocompatibility Complex (MHC). A sejtfelszínen expresszálódott, antigén-kötő fehérjéket MHC molekulának (vagy MHC antigénnek) nevezzük.
Az MHC (H2) azonos egerek tolerálják egymás bőr transzplantátumát.
MHC I Minden magvas sejt és a thrombociták expresszálják a sejtfelszínen.
MHC II. osztályú antigén/molekula α és β láncok Professzionális vagy fakultatív antigénprezentáló sejtek fordul elő. Konstitutív Indukált
Az MHC I és MHCII antigének sémája
MHC I és MHC II antigénekhez kapcsolt peptidek
MHC I/II T-sejtek számára prezentál antigént
HLA térkép, egér és humán
Humán HLA térkép
Az MHC jellemzői Poligénes: (több MHC géntermék HLA-A, B, C, HLA-DR, DP, DQ) Polimorf: Alléltől függően különböző fajta géntermékek (6-50) Ko-domináns: MINDKÉT szülő haplotípusa (allél-variánsa) expresszálódik.
A T sejtek antigén felismerése -T sejtek az antigént kizárólag feldolgozott, a saját sejtek MHC molekuláihoz kötött formában ismerik fel Fő T sejt típusok: - CD8+ (cytotoxikus) T sejt MHC I-peptid komplex - CD4+ (helper) T sejt MHC II-peptid komplex
Milyen sejtek expresszálnak MHC-I és MHC-II MHC I MHC II molekulákat? Minden magvas sejt és a trombociták Elsősorban a professzionális antigén bemutató sejtek: - Dendritikus sejtek - B sejtek - Makrofágok - (Thymus epithél sejtek)
Antigen Presenting Cell is presenting antigen peptides MHCII-eGFP Nucleus Cytoskeleton T lymphocyte recognizes antigen Nature 2004
Antigén bemutatás az MHC-I molekulán
Antigén feldolgozás és prezentálás az MHC-I molekulán
TAP molekula: Transporter Associated with Antigen Processing Molecular Immunol. 2002
Chaperonok az MHC-I antigén prezentációban Calnexin, calreticulin, Erp57, tapasin
Antigén bemutatás az MHC-I -en -citosol eredetű, gyakran virális fehérjék -Proteasomalis degradáció -Peptid transzfer az ER-ba (TAP1&2) -MHC-I láncok termelése az ER riboszómáin -Chaperonok: calnexin, calreticulin, Erp57 -Tapasin és TAP1&2 -MHC-I & peptid kötödés, Golgi transzfer, majd felszín expresszió
Antigén prezentáció az MHC-II molekulán
Endocitózis és antigén fragmentáció
Peptid kötés az MHC-II molekulához HLA-DM: MHCII chaperon CLIP=class II associated invariant chain peptide
Antigén prezentálás az MHC-II molekulán -Endocitózis: baktériumok, bakteriális termékek, internalizált és receptorhoz kötött peptidek, más sejtek degradációs termékei -Endoszomális degradació -MHC-II láncok termelése az ER riboszómákon -invariábilis lánc -HLA-DM: MHCII specifikus chaperon -CLIP=class II kötött, invariábilis peptid -MHCII&peptid kötödés
MHC korlátozás (restrikció) α3 β2 mgl α2 α1 β2 β1 α2 α1
How do pathogens avoid detection? MHC-I Herpes simplex produces a protein which inhibits TAP Adenovirus produces a protein, which binds to and retains MHC-I in the ER Cytomegalovirus accelerates MHC-I translocation to the cytosol for degradation HIV accumulate mutations faster than the adaptive immune system can cope with MHC-II Helicobacter pylori encodes a 95kD protein toxin, which increases the ph of the lysosomes, inhibiting protease activity
Szuperantigének A normál immun válaszban a szervezet T sejtjeinek 0.001-0.0001% - a aktiválódik. A SAg (endotoxin) képes a szervezet T sejtjenek több mint 20% -át aktiválni. Ez váltja ki azt a masszív immun választ (toxikus shock syndroma) ami nem specifikus az endotoxin (Sag) egyetlen epitópjára sem. A T sejtek nagy mennyiségben termelnek cytokineket, szisztémás toxicitást okozva ( Cytokin cunami )