Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

2 A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉNKOMPLEX (MHC)

3 A fő hisztokompatibilitási komplex (Major Histocompatibility Complex MHC) olyan géneket foglal magában, melyeknek szerepük van a szöveti összeférhetőség (hisztokompatibilitás) meghatározásában. Az MHC-gének kb. 400 millió évvel ezelőtt a porcos halakban jelentek meg. Minden gerincesben megtalálhatók, de az MHC-gének elrendeződése és száma fajonként eltérő. Elnevezésük szövet összeférhetőségi komplex jelzi, hogy felfedezésük azokhoz a korai vizsgálatokhoz kötődik, amelyekben azt tanulmányozták, hogy miért nem lehet egy adott faj egyik egyedének szöveteit egy másik egyedbe átültetni. Az MHC-funkció megismerésének jelentős állomása volt az MHC-korlátozás jelenségének felismerése, majd sikerült az MHC-géntermékek térszerkezetét feltárni és tényleges biológiai funkciójukat azonosítani. Mai ismereteink szerint a klasszikus MHC-gének termékeinek alapvető szerepe van az immunológiai saját meghatározásában, a T-sejt készlet kialakításában és a fehérjék T-sejtek általi felismerésében. Ezek a molekulák az immunválasz során az antigének felismerésében fontos peptid receptorokként működnek.

4 Történeti áttekintés Terápiás célú bőrátültetést először az első világháborúban égési sérülést szenvedett pilótákon próbáltak ki. Az akkori sikertelenségek hátterében álló folyamat felfedezését a Japánban és Kínában évszázados hagyományokon alapuló, előkelő hobbiként űzött egértenyésztés XIX. századi angliai és amerikai elterjedése tette lehetővé. The Tale of Mice Period: Edo period ( , Japan)

5 A szövetösszeférhetőségért felelős gének vizsgálatát 1930-ban Peter Goren angol patológus professzor kezdte el, akinek 1936-ben közölt egér tumortranszplantációs vizsgálatai azt igazolták, hogy a tumorfejlődéssel szembeni rezisztenciát a tumorsejtek felszíni antigénjei ellen képződő ellenanyagok biztosítják. George Snell professzorral végzett közös kutatásaik azt bizonyították, hogy ezeknek az antigéneknek a kódolásáért az egér 17-es kromoszómáján elhelyezkedő, előzetesen már azonosított hisztokompatibilitási (H) gének felelősek, így ezt a génszakaszt H-2 régiónak nevezték el. Peter Medawar, a Londoni Egyetem kutatója 1944-ben igazolta, hogy a bőrtranszplantátumok túlélését szintén a H-2 gének határozzák meg. Medawar további fontos megfigyelése volt, hogy ismételt bőrátültetést követően az adaptív immunválaszhoz hasonlóan gyorsabb és hatékonyabb a kilökődési reakció. A későbbi transzplantációs vizsgálatok a H-2 régióban több (legalább 7) lókusz jelenlétét igazolták, ezért ezt a szakaszt hisztokompatibilitási génkomplexnek nevezték el. Ezt később a szervkilökődésben kisebb szerepet játszó, más kromoszómákon kódolt minor hisztokompatibilitási génektől való elkülönítés érdekében Major Histocompatibility Complex (MHC) elnevezésre módosították. Jean Dausset francia kutató 1965-ben az emberi MHC-ben 10 hisztokompatibilitási gént azonosított. A további vizsgálatok a humán MHC-n belül számos alrégiót, és a szerkezeti gének nagy számát igazolták. Az emberi MHC-régió általánosan használt elnevezése, a Human Leukocyte Antigen (HLA) szintén a gének felfedezésének körülményeire utal.

6 1980-ban Nobel-díj

7 Az emberi MHC felépítése és jellegzetességei Gyakran használt elnevezése: Human Leukocyte Antigen (HLA-komplex) a humán genom egyik legfontosabb régiója, amely fontos szerepet játszik a fertőző betegségek leküzdésében, az autoimmun betegségek kialakulásában, a szerv- és szövetátületésben és a veleszületett immunitás szabályozásában. A 6. kromoszóma rövid karján található génkomplex Mb méretű, ami az emberi genom mintegy ezredrészét jelenti, és méretében megfelel az E. coli teljes genomjának. A humán MHC első teljes géntérképét 1993-ban közölték, amit 1999-ben a Human Genom Project keretében meghatározott első, szekvencia alapú géntérkép követett. Az MHC-vel kapcsolatos genetikai alapfogalmak A lókusz egy adott gén valamelyik allélját tartalmazza. Az allélok termékei az allotípusok. A lókuszt nagybetűkkel jelöljük (pl. a humán MHC-I lókuszok elnevezése: HLA-A, HLA-B és HLA-C. A beltenyésztett egerek MHC-alléljait felső indexként írott nyomtatott kisbetűkkel jelölik (pl. H-2 q ). Egy adott egyénben az egyik kromoszómán kifejeződő allélok készletét haplotípusnak nevezzük, az allélok összessége eredményezi a fenotípust. A HLA-régióban több, legalább 500 SNP-t tartalmazó haplotípus fordul elő. Az MHC-allélek kapcsoltan, haplotípusokban öröklődnek.

8 Az emberi fő hisztokompatibilitási génkomplex (HLA) vázlatos térképe A humán MHC HLA-A, HLA-B és HLA-C lókuszain elhelyezkedő szerkezeti gének az I. osztályba tartozó klasszikus MHC-fehérjék (MHC-I) α-láncát kódolják. A II. osztályba tartozó MHC-molekulák (MHC-II) kódolásáért a HLA-DP, HLA-DQ és HLA-DR régiók felelősek, amelyeken belül az A- és a B-gének az α- és β- láncokat kódolják. A HLA-E, HLA-F és HLA-G gének a nem klasszikus MHC-Ib, a HLA-DM- és a HLA-DO-régió számos génje pedig az MHC-IIb-fehérjéket kódolja. A III. osztályba sorolható gének között komplement- és hősokkfehérjék, valamint a TNFα és a limfotoxinok kódolásáért felelős citokingének találhatók.

9 Az emberi HLA-A lókuszon elhelyezkedő allélek kodomináns mendeli öröklődésének menete A klasszikus MHC-gének közös, minden gerinces fajra jellemző sajátsága a poligenitás, vagyis az, hogy ellentétben a fehérjék zömét kódoló génekkel, mindkét kódoló régióban több, feltételezhetően duplikációval keletkezett gén helyezkedik el. A klasszikus MHC-gének másik fontos sajátsága a nagyfokú genetikai polimorfizmus, aminek alapján a gerincesek legtöbb változattal rendelkező génjei közé sorolhatók. A szülőktől öröklött, genetikailag meghatározott MHC-mintázat jellemző az egyedre, és az élet során nem változik. Egy adott fajon belül azonban az egyedek között nagymértékű az MHC-gének sokfélesége. Az egypetéjű ikrek azonos MHC-fehérjemintázattal rendelkeznek. Az emberi populáció egyes, földrajzilag elkülöníthető csoportjaiban bizonyos MHC-allélkombinációk gyakrabban fordulnak elő, mint más populációkban, és ezért az MHC-fenotípus jellegzetes mintázatokat mutat.

10 A klasszikus hisztokompatibilitási gének által kódolt fehérjék szerkezeti jellegzetességei és biológiai funkciói Az MHC-I- és az MHC-II-régióban elhelyezkedő klasszikus MHC-gének által kódolt membrán glikoproteineket a génkomplex alapján MHC-fehérjéknek nevezzük. Az MHC-I- és az MHC-II-gének által kódolt fehérjék szerkezete és funkciója sok vonatkozásban hasonló, de szöveti megoszlásuk, és az immunrendszer működésében betöltött szerepük jelentősen eltér egymástól. A humán MHC-I-fehérjék α-láncát a genetikailag polimorf HLA-A-, -B- és C-gének kódolják, és ez a lánc a β-2-mikroglobulin (β2m) fehérjével társulva fejeződik ki a sejtek felszínén. Egérben az MHC-I-fehérjék α-lánca a H-2D, H-2K vagy H-2L gének terméke. A β 2 m-t kódoló gén emberben a 15., egérben pedig a 2. kromoszómán található. A humán MHC-II-fehérjék α- és β-láncát a HLA-DR-, -DQ- és DP-gének kódolják. Ehhez hasonlóan, az egér MHC-II-fehérjék α- és β-lánca a H-2A- és H-2E-gének terméke. A klasszikus MHC-I- és MHC-II-molekulák jellegzetes felépítésű és hasonló térszerkezetű membránfehérjék, melyeknek a membrántól távol eső részén sajátos peptidkötőhely található, amelynek kialakításában a kötőhelyet képező polipeptidlánc(ok) szabályosan rendeződött β-lemezei és α-helikális szakaszai vesznek részt.

11 Az MHC-I és az MHC-II membránfehérjék doménszerkezete Az MHC-I-molekula egy polimorf α- és egy közös β2-mikroglobulin (β2m) láncot, míg az MHC-II-molekula egy polimorf α- és egy polimorf β-láncot tartalmazó heterodimer. A polimorf láncok az extracelluláris domének mellett transzmembrán és citoplazmatikus szakaszokat is tartalmaznak. Az MHC-I-molekula α3, az MHC-II-molekula α2- és β2-doménjei, valamint a β2m az Ig-szupergénfamília tagjaira jellemző szerkezettel rendelkeznek. Az MHC-I-molekulában az α1 és az α2, az MHC-II-molekulában pedig az α1 és a β1 domének alakítják ki a peptidkötő helyet.

12 Az MHC-I-gének a szervezet minden magvas sejtjének felszínén megjelenő MHC-I-fehérjék szintéziséért felelősek, de a fehérjék kifejeződésének mértéke jelentősen függ az adott szövet típusától (immunprivilegizált helyek, pl. a központi idegrendszer, az ízületek, a szem, az ivarszervek, ahol a szöveti sejteken az MHC-Imolekulák csak kis számban jelennek meg). Az MHC-II-gének termékei az MHC-IImembránfehérjék, melyek kifejeződése az MHC-I-fehérjékkel ellentétben a sejttípustól függően korlátozott és szigorúan szabályozott. Az MHC-II-fehérjék elsősorban az immunrendszer működésében fontos szerepet játszó hivatásos antigénprezentáló sejteken (APC) jelennek meg.

13 Immune privilege Certain sites of the human body have immune privilege, meaning they are able to tolerate the introduction of antigens without eliciting an inflammatory immune response. Tissue grafts are normally recognised as foreign antigen by the body and attacked by the immune system. However, in immune privileged sites, tissue grafts can survive for extended periods of time without rejection occurring. Immune privilege is thought to be an evolutionary adaptation to protect vital structures from the potentially damaging effects of an inflammatory immune response. Inflammation in the brain or eye can lead to loss of organ function, while immune responses directed against a fetus can lead to the loss of the fetus. Medically, a cornea transplant takes advantage of this, as does knee meniscal transplantation. (From Wikipedia)

14 az MHC-membránfehérjék peptidkötő receptorként működnek, amit a jellegzetes térszerkezettel rendelkező molekula felszínén kialakuló peptidkötő mélyedés (zseb) biztosít Az MHC-I- és MHC-II-molekulák peptidkötő funkciója a kötőhely hasonló térbeli elrendeződése ellenére eltér egymástól. Az MHC-I típusú molekulák esetében a peptidkötőhely két végét az α1 és α2-domének adott pozícióiban elhelyezkedő konzervatív aminosavak képezik, amelyek a peptidek láncvégi NH 2 - és COOH-csoportjainak megkötésére alkalmasak. Így a molekula felszínén kétoldalt zárt kötőhely alakul ki, amely csak meghatározott méretű peptidek befogadására képes. Ezzel szemben az MHC-II fehérjék konzervatív aminosavai a peptidkötő hely egész hosszában, egyenletesen elosztva helyezkednek el, így a kötőhely a két végén nyitott, és a peptidek N- és C- terminális aminosavai szabadon kilóghatnak a kötőhelyből.

15 MHC-molekulák olyan konzervatív szerkezetű peptidreceptoroknak tekinthetők, melyek a kötőhely felépítésében eltérnek egymástól és így különböző, de bizonyos szerkezeti követelményeknek megfelelő peptid-készlet megkötésére képesek. Az MHC-molekulák nem tesznek különbséget a szervezet számára sajátként elfogadható és a nem-saját vagy veszélyes antigénből származó peptidek között, de képesek azok megkötésére és sejtfelszíni bemutatására. MHC-I membránfehérjék zsebébe illeszkedő peptidek elsősorban a sejtben szintetizálódó sejtmag-eredetű és citoplazmatikus fehérjék degradációs termékekből származnak (endogén). Ezzel ellentétben az MHC-II-molekulákhoz kötődő peptidek membránfehérjékből, nagy részük az MHC-molekulákból és kis hányaduk a külső szöveti térben található fehérjékből származik (exogén). Mindezek alapján feltételezhető, hogy az MHC molekulák közös szerkezetük és peptid bemutató funkcióik mellett egyedi sajátságokkal is rendelkeznek.

16

17 Az MHC egyéb génjei Az MHC a klasszikus, polimorf gének közé ékelődve számos egyéb gént is magában foglal: MHC-I-szerű molekulák, nem polimorf gének termékei, fontos szerepet játszanak a nem fehérje természetű antigének bemutatásában, MHC-II-szerű molekulák, fontos szerepet töltenek be az MHC-II-molekulák peptiddel történő feltöltésében és az exogén antigének bemutatásában, Az MHC-III-régió a komplementrendszer egyes polimorf fehérjéinek (C2, C4, B-faktor), a TNF-α és limfotoxin citokineknek, valamint hősokkfehérjéket kódol. A CD1-molekulacsalád A klasszikus MHC-I- és MHC-II-molekulák csak fehérjeeredetű fragmentumok megkötésére képesek. DE a T-limfociták képesek más kémiai összetételű molekulákat is felismerni. Az emlősök 1. kromoszómáján megjelenő monomorf gének termékei, a CD1-molekulák β2m-nal asszociált formában fejeződnek ki a sejtfelszínen. Ellentétben azonban a klasszikus MHC-I-fehérjékkel, ezek a molekulák hosszú láncú, módosított lipidek prezentálására képesek, és így az MHC-szerű molekulák speciális családját alkotják.

18 Az MHC-molekulák biológiai funkciói A nagyfokú genetikai polimorfizmussal rendelkező, de konzervatív szerkezeti felépítésű sejtfelszíni MHC-fehérjék az immunrendszer fejlődése és működése során a természetes és az adaptív immunválasz folyamataiban is kulcsfontosságúak, és meghatározó szerepet töltenek be mind az egyed, mind a teljes populáció túlélési lehetőségeinek irányításában. A klasszikus MHC-fehérjék: intracelluláris peptidkötő receptorként és sejtfelszíni antigénprezentáló molekulaként működnek, a tímuszban a fejlődő T-limfociták számára bemutatják az immunológiai saját környezetet és elősegítik a T-sejtek fejlődését és az adott egyedre szabott szelekcióját, a perifériás szövetekben az érett T-limfociták számára folyamatosan bemutatják a tolerálható saját és az idegen vagy veszélyes fehérjékből származó degradációs termékeket, az NK- és T-sejtek egyes gátló receptoraihoz kötődve szabályozzák azok működését, a hivatásos APC-k felszínén elindítják az antigén-specifikus immunválaszt, allogén vagy xenogén szövetátültetés során fő szövetösszeférhetőségi (hisztokompatibilitási) antigénként viselkednek, és intenzív T-sejtválaszt provokálnak.

19 Az MHC-molekulák tényleges biológiai szerepének tisztázásával a szövetkilökődési reakció, azaz a más allotípusú MHC-fehérjék ellen irányuló T-sejtválasz értelmezése is új megvilágításba került. Ma már megmagyarázható az a régi megfigyelés, hogy a legnagyobb intenzitású sejtes immunválaszt és a T-sejt készlet legnagyobb hányadát érintő aktivációt, az eltérő MHC-allélokat hordozó, más egyedből származó sejtek váltják ki. Transzplantációs nómenklatúra

20 Dr. Christiaan Barnard, the first surgeon to perform a human heart transplant. Cover of Dec. 11, 1967 issue of Time magazine featuring (Image via Time.com) GVHD: Graft-versus-host disease is a rare medical complication following the receipt of transplanted tissue from a genetically different person. Immune cells in the donated tissue recognize the recipient as "foreign." The transplanted immune cells then attack the host's body cells. /immunologie/lehre/vl15_transplantation_sawitzki.pdf

21 A szaglóreceptorok génjei a HLA gének közelében helyezkednek el, és azokkal együtt öröklődnek. Chemosensation Although it is not known exactly how MHCspecific odors are recognized, it is currently believed that proteins bound to the peptidebinding groove of the MHC may produce the odorant. Each MHC protein binds to a specific peptide sequence, yielding a set of uniquely bound peptide-mhc complexes for each individual. During cellular turnover, the MHCpeptide complex is shed from the cell surface and the fragments are dispensed in bodily fluids such as blood serum, saliva, and urine.

22 Major histocompatibility complex and sexual selection In 1976, Yamazaki et al demonstrated a sexual selection mate choice by male mice for females of a different MHC. MHC sexual selection has been observed in the black-throated blue warbler. Hypothesis: if individuals heterozygous at the MHC are more resistant to parasites than those that are homozygous, then it is beneficial for females to choose mates with MHC genes different from their own, and would result in MHC-heterozygous offspring. Individuals with a heterozygous MHC would be capable of recognizing a wider range of pathogens and therefore of inciting a specific immune response against a greater number of pathogens thus having an immunity advantage. In 1995, Claus Wedekind found that in a group of female college students who smelled T-shirts worn by male students for two nights (without deodorant, cologne, or scented soaps), by far most women chose shirts worn by men of dissimilar MHCs, a preference reversed if the women were on oral contraceptives. wikipedia

23 Az MHC és betegségek kapcsolata Az MHC-gének teljes hiányával járó betegségek az emberi populációban nincsenek, ami arra utal, hogy MHC-gének által kódolt fehérjék hiánya végzetes a magzat fejlődésére. Az MHC-II-gének teljes vagy részleges hiányával járó ritka betegség az autoszomális recesszív öröklésmenetet mutató meztelen limfocita szindróma (Bare Lymphocyte Syndrome, BLS). Bizonyos MHC allélokkal összefüggő betegségek pl.: Kelet-Afrikában a HLA-DRB1*0101 allélt hordozó egyedek rezisztensek a Plasmodium falciparum által okozott súlyos maláriával szemben, míg Nyugat-Afrikában a rezisztenciát biztosító allél a HLA-DRB1*1302. Narkolepszia, gyakorisága 0,02 0,05%. E kórkép egyetlen eddig ismert kockázati faktora a HLA-DQA1*0102/B1*0602 (DQ6.1) allél jelenléte, amely a betegek %-ában jelen van. A cöliakia a vékonybél autoimmun megbetegedése (gyakorisága 0,5-1,0%), amelynek kiváltó oka a gabonafélék gluténfehérjéjéből származó α-gliadin. A betegek 90%-ára a HLA-DQA1*0501/DQB1*0201 (DQ2), 5%-ára a HLA-DQA1*0301/DQB1*0302 (DQ8) allélek jelenléte jellemző. A reumatoid artritisz az ízületek krónikus gyulladásos betegsége (gyakorisága ~1%). A betegek 90%-ában a HLA-DRB1*0401 (DR4.1), HLA-DRB1*0404 (DR4.4) vagy HLA- DRB1*0101 (DR1) jelenlétét igazolták.

24 Az MHC-I-termékek sejtfelszíni megjelenésének csökkenése vagy teljes hiánya gátolja a tumorspecifikus Tc-sejtek felismerő és effektor működését. A gyorsan osztódó daganatsejtek és a vírussal fertőzött sejtek egyik leghatékonyabb rejtőzködési lehetősége a citotoxikus T-sejtek által való felismerés és citolízis elől az MHC-I fehérjék korlátozott vagy teljesen gátolt sejtfelszíni kifejezése. Többféle tumorsejt, így melanoma és különböző karcinómasejtek esetében igazolták, hogy elsősorban az áttétek képzésére hajlamos rákos sejtek nem, vagy csak nagyon kis számban fejeznek ki MHC-Imolekulákat. Az MHC-fehérjék sejtfelszíni megjelenésének gátlása vírussal fertőzött és tumoros sejtekben

25 AZ ANTIGÉNEK BEMUTATÁSÁNAK FOLYAMATA A fehérjékből származó peptidek T-limfociták számára történő bemutatását az MHC-I és MHC-II sejtfelszíni fehérjék végzik, míg a lipidtermészetű molekulák prezentációja az MHC-I-hez hasonló szerkezetű CD1-molekulák által valósul meg.

26 Az antigén-prezentáció folyamata magában foglalja: A bemutatásra kerülő endogén molekulák szintézisét, az exogén fehérjék, glikoproteinek és glikolipidek felvételét a külső térből, a sejten belüli enzimatikus lebontást, az MHC- és CD1-fehérjék ligandumkötő helyének feltöltését a képződő peptidekkel vagy lipidekkel, valamint az MHC peptid vagy CD1 lipidkomplexek sejtfelszíni megjelenését biztosító transzport lépéseit. Ezek a folyamatok eltérő molekuláris mechanizmusok révén, egymástól elkülönülő intracelluláris környezetben mennek végbe az APC-ben, dajkafehérjék (chaperonok) és járulékos molekulák részvételével. Az antigén-feldolgozás és -bemutatás teszi lehetővé a citotoxikus (Tc) és a segítő (Th) T-limfociták antigén-felismerő működését, valamint a nem fehérje természetű molekulák bemutatását.

27 Az antigén bemutatását megelőző antigén-feldolgozás többlépéses folyamat. Az antigén-prezentációt biztosító intracelluláris lépések különböző sejtkompartmentumokban mehetnek végbe, ami meghatározza a klasszikus MHC-I és MHC-II, valamint a CD1-molekulák által bemutatható degradációs termékek körét is. Ennek eredményeként az antigén-bemutatás három rokon, de eltérő egyedi sajátságokkal rendelkező prezentáló molekula révén (MHC-I, MHC-II és CD1), különböző intracelluláris transzportfolyamatok közvetítésével, eltérő útvonalakon és más segítő fehérjék (chaperonok) részvételével megy végbe. A sejten belüli fehérjelebontás két helyszínen zajló folyamatra épül. Az egyik a citoplazma, ahol elsődlegesen a rövid életidejű és károsodott citoszolikus fehérjék szabályozott degradációja zajlik, a másik pedig az endo- és lizoszómák vezikuláris rendszere, ahol a savas környezetben aktiválódó proteázok hasítják a fehérjéket. Az MHC-I-fehérjék elsődlegesen a citoplazmatikus lebontási folyamatok eredményeként képződő endogén, míg az MHC-II-fehérjék az endo- és lizoszomális környezetbe bejutó exogén fehérjék fragmentumait mutatják be a T-limfociták két eltérő funkciójú típusának, a CD8+ és a CD4+ T-sejteknek. Minden MHC-I-et kifejező magvas sejt képes az endogén fehérjékből származó peptideket az effektor CD8+ sejtek számára bemutatni. Az MHC-II-molekulák ellentétben az MHC-I-fehérjékkel csak a hivatásos APC-k felszínén jelennek meg, amelyeknek közös sajátsága a hatékony endocitózis és fagocitózis.

28 Az endogén és az exogén fehérjék bemutatása eltérő funkciójú T-limfocitáknak. A citotoxikus aktivitással rendelkező CD8+ effektor T-sejtek (Tc) az endogén saját fehérjék és az APC-ben szintetizálódó virális, intracelluláris baktériumból vagy tumorsejtekből származó proteinek lebomlása során képződő peptidek MHC-I-molekulákkal alkotott komplexeit ismerik fel. A két sejt kapcsolatát az MHC-I-membránfehérjéhez kötődő, kostimuláló CD8-molekula stabilizálja. A CD4+ segítő T-limfociták (Th) a hivatásos antigén-prezentáló sejtek által felvett exogén, oldott saját és idegen fehérjék (bakteriális toxinok, allergének) és részecskék (apoptótikus sejtek, pollenek, mikróbák) lebomlása során képződő peptidek MHC-II-molekulákkal alkotott komplexeit ismerik fel. A két sejt kapcsolatát az MHC-IImembránfehérjéhez kötődő, kostimuláló CD4-molekula stabilizálja.

29 A citoplazmatikus fehérjéket a proteaszóma enzimkomplex 8 12 aminosavból álló peptidekre hasítja, melyeket a TAP az ER lumenébe szállít. Az ER-ben szintetizálódó MHC-I α- lánc kalnexin dajkafehérjével és a β2m-mel társulva peptidek megkötésére alkalmas konformációban van. A megkötött peptid által stabilizált MHC-I-fehérjék a Golgi-rendszeren át a membránfehérjékre jellemző szekretoros úton a sejtfelszínre kerülnek. A proteaszóma, a TAP és az MHC-Ifehérje nem tesz különbséget a sejt saját fehérjéiből vagy a sejtben képződő antigénekből (pl. vírusfehérjékből) származó peptidek között. Ezért saját és idegen peptidek MHC-I-gyel alkotott komplexei egyaránt megjelennek a sejtmembránon. Endogén antigének prezentációja

30 Exogén antigének prezentációja Az MHC-II-membránfehérjék polimorf α- és β-láncai az ER-ben szintetizálódnak. A két lánc megfelelő párosodását a szintén az ER-ben képződő Ii biztosítja. Az Ii chaperonként működve a peptidkötő helyet az ER-ben előforduló peptidek számára nem hozzáférhető konformációban tartja. Az Ii másik fontos funkciója, hogy az α- és β-láncból álló MHC-II-dimereket az endolizoszóma-rendszer vezikulumaiba irányítja. Itt az Ii-t a savas proteázok fokozatosan hasítják, de végső hasítási terméke, a CLIP mindaddig az MHC-II peptidkötő helyén marad, amíg azt egy jobban illeszkedő peptid le nem szorítja. Az MHC-II molekulák nem tesznek különbséget az APC által felvett saját és idegen fehérjékből származó peptidek között, így ezek MHC-II-vel alkotott komplexei egyaránt megjelennek a sejtmembránban.

31

32 A keresztprezentáció A keresztprezentáció során a DC-k által bekebelezett apoptotikus sejtek vagy vírusok fehérjekomponensei a fagolizoszómákba kerülnek, ahol részlegesen lebomlanak. A képződő peptidek az MHC-II, valamint a citoplazmatikus antigénprezentációs útvonalon keresztül haladva, az MHC-I-membránfehérjék révén is bemutatásra kerülnek.

33

34