Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Végső Gy, Piros L, Toronyi É, Chmel R, Török Sz, Földes K, Molnár M, Langer R Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest
A daganatok kumulatív incidenciája a transzplantáció után eltelt idő függvényében * Dantal N England J Med 2005.
Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség (PTLD) Doak PB et al. Reticulum cell sarcoma after renal homotransplantation and azathioprine and prednisone therapy. Br Med J 1968. 4:746-748. Starzl TE et al.. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984. 1(8377):583-587. Thomas Starzl
A PTLD WHO-szerinti beosztása I. Korai elváltozások (Early lesions): 1. Reaktív plazmasejtes hyperplasia (diffúz B- sejtes hyperplasia). 2. Mononucleosis infectiosa 3. Atípusos lymphoid hyperplasia II. Polymorph PTLD: 1. poliklonális 2. monoklonális III. Monomorph PTLD: 1. B-sejtes lymphomák Diffúz nagy B-sejtes lymphoma, Burkitt/Burkitt-szerű lymphoma, Plazmasejtes myeloma 2. T -sejtes lymphomák Perifériás T-sejtes lymphoma, Ritka típusok (gammadelta, hepatosplenic, T/NK sejt) 3. Egyéb típusok Hodgkin lymphoma-szerű, Plasmocytoma-szerű elváltozások
A PTLD gyakorisága a különböző szervek átültetése után Transzplantált szerv Felnőttkor Gyerekkor Vese 1-2,3% 1,2-10,1% Máj 1-2,8% 4-15% Szív 1-6,3% Szív-tüdő 2,4-5,8% 6,4-19,5% Tüdő 4,2-10% Vékonybél -20% Na. * Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol. 2005.
A PTLD rizikótényzői Immunszupprimált állapot Epstein-Barr vírus fertőzés (primer, vagy reaktiváció) recipiens EBV szeronegativitás - (EBV fertőzés) 20 év alatti életkor - (EBV-negativitás) HLA-egyezés mértéke - (immunszuppresszió) Akut rejekció kezelése - (immunszuppresszió) Az immunszuppresszió összetétele, agresszivitása Az átültetett szerv - (lymphoid szövet, immunszuppresszió)
A PTLD rizikótényezői - Epstein-Barr vírus Humán herpeszvírus - 4
Az Epstein-Barr vírus fertőzés forrása Nyál Testnedvek Vér, vérkészítmények Transzplantált szerv
Az Epstein-Barr vírus szerepe a PTLD kialakulásában - az EBV gének Lítikus gének (produktív fertőzésben expresszálódnak) Látens gének (látens vírusokban expresszálódnak): - 6 nuclearis fehérje (EBNA - Epstein-Barr nuclear antigen) - 3 membran fehérje (LMP latent membrane protein)
EBV- látens gén programok Latency 0 program: - Latency I. program: EBV-related Burkitt lymphoma Latency II. program: Hodgkin-lymphoma, T-sejtes non-hodgkin lymphoma Latency III. program (mind a 9 gén aktív): PTLD
Az immunszuppresszió szerepe a PTLD kialakulásában EBV fertőzött B-lymphocyták Kóros növekedési program Immunszuppresszió EBV-specifikus citotoxikus T-lymphocyták Lymphoproliferáció PTLD
A PTLD rizikótényezői egyéb vírusok HTLV-1 (humán T-sejtes leukémia/lymphoma vírus) HHV-8 (humán herpeszvírus - 8) CMV (cytomegalovírus) SV-40 (simian vírus - 40) HCV (hepatitis C vírus)
A PTLD rizikótényezői - genetikai, epigenetikai eltérések c-myc BCL-6 n-ras p53 microsatellita instabilitás, a DNS mismatch repair mechanismus hibája O6-methylguanine-DNA methyltransferase (DNS repair gén) hypermtilációja
A PTLD rizikótényezői - az immunszupresszív szerek Immunszupresszív szer PTLD kockázatának mértéke Cyclosporine Tacrolimus Azathioprine Mycophenolate mofetil mtor-gátlók OKT3 ATG IL-2 receptor gátlók magasabb magasabb alacsonyabb alacsonyabb alacsonyabb magasabb magasabb alacsonyabb
A PTLD jellemzői Európában az USA ban a PTLD: - 85 %-a B-sejtes eredetű, ennek 80% -a EBV asszociált - 10-15%-a T sejtes eredetű - NK-sejtes rendkívül ritka
A PTLD jellemzői Korai (early) PTLD: az első poszttranszplantációs évben alakul ki (szív-, tüdőátültetés után gyakoribb) prognózisa kedvezőbb Késői (late) PTLD: több mint 1 évvel a transzplantáció után alakul ki prognózisa kedvezőtlenebb
A PTLD jellemzői Gyakori az extranodális megjelenés (máj, tüdő, bél, vese, tonsilla, csontvelő, bőr) A központi idegrendszeri érintettség elérheti a 30%-t Kialakulhat az átültetett graftban is (tüdő) Tünetei változatosak: gyakran jellegtelen a klinikai kép, hőemelkedés, láz, fogyás, lymphadenomegalia, térfoglaló tumor, szervi manifesztációtól függő tünetek, bélperforáció, szeptikus shock, stb. *Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005.
A PTLD jellemzői EBV-negatív PTLD: - aránya: 15-20% - késői megjelenésű - monomorf típusú - rossz prognózisú lymphoma - patomechanizmusa kevésbé ismert
A PTLD kezelési lehetőségei Immunszuppresszió csökkentése Kemoterápia (CHOP) Rituximab (anti-cd20 monoklonális ellenanyag) Sebészi kezelés Sugárterápia Interferon-alpha Anti-IL-6 monoklonális ellenanyag Adoptív T-sejt terápia Antivirális kezelés EBV-vaccinatio *Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005. *Elstrom RL. Am J Transplant 2006.
Fenntartó immunszuppresszív kezelés PTLD esetén Az ideális olyan vegyület lenne, mely védelmet biztosít a graft számára a kilökődési reakció ellen, ugyanakkor nem rontja a daganat ellenes kezelés eredményét mtor-gátlók: rapamycin és származékai *Nepomuceno RR. Cancer Res 2003. *Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005.
A PTLD kezelésének eredménye, prognózis Korai PTLD: kedvezőbb Késői PTLD: kedvezőtlen - a high-grade lymphomák esetén a betegek 50%-a az első évben meghal - az 5 éves betegtúlélés ~ 30% - Az EBV negatív lymphomák prognózisa rosszabb *Opelz G. Am J Transplant 2004.
A PTLD rizikójának csökkentése, korai felismerés Alacsony dózisú fenntartó immunszuppresszió Sejtproliferáció gátlásával ható immunszupresszív szerek alkalmazása (mtor gátlók, mycophenolsav) Immunotherapia szüksége esetén IL-2 receptor blokkolók adása EBV vaccinatio (?) Antivirális kezelés (?) EBV-negatív recipiensek ellenőrzése (EBV-DNS megjelenése, kópiaszám növekedése a perifériás vérben )
Köszönöm a figyelmet!