Dementiák Kovács Tibor
A végső jelenet, Mely e fura s gazdag mesét lezárja, Megint gyermekség, teljes feledés, Se fog, se szem, se íny - tönkremenés. Shakespeare: Ahogy tetszik
A dementia definíci ciója DSM-IV. 1994 The development of multiple cognitive deficits that include memory impairment and at least one of the following cognitive disturbances: aphasia, apraxia, agnosia or a disturbance in executive functioning. The cognitive deficits must be sufficiently severe to cause impirment in the occupational or social functioning and must represent a decline from a previously higher level of functioning. ICD-10. 1992 A decline over at least 6 months in memory, deterioration in judgement and thinking, absence of clouding of consciousness, decline in emotional control or motivation or change in behaviour.
Öregedés Vascularis dementia Kognitív funkciók DEMENTIA Kognitív funkciók DEMENTIA Degeneratív dementia Kevert dementia Kognitív funkciók Kognitív funkciók Stroke DEMENTIA DEMENTIA Pasquier és Leys, 1997
Corticalis/subcorticalis dementiák elkülönítése I. Subcorticalis Corticalis Gondolkodás absztrakt/kategorikus korán, minden domain Gondolkodás tempója lassú normális Beszéd normális/enyhe anomia aphasia Articulatio dysarthria normális Visuospatialis térképolvasás egyszerű formák másolása képességek horizontális/vertikális megítélése Rövid távú memória cue-guided segítséggel sem Régmúlt nem romlik fokozatosan romlik
Corticalis/subcorticalis dementiák elkülönítése II. Subcorticalis Corticalis Személyiség apathia, ingerlékenység közömbösség kritikátlanság Depressio gyakori ritka Járás/testtartás hypo/hyperkineticus késői stádiumig flexio/extensio normális Hyperkinesis tremor, dystonia, chorea -/myoclonus Izomtónus hyper/hypotonia normális/gegenhalten Betegségek Huntington AD PD, AIDS-dementia, PSP embolia MID, NPH, Thalamus CJD
Mini Mental State Examination Orientation in time What is the date today? What day of the week is today? What month? What year? Which season? 5 Orientation in space Where are we now (in a hospital etc.)? On which floor? In which city? In which state? In which country? 5 Short-term memory Please repeat the following (only the first attempt should be taken into account): "lemon "key "ball 3 Sustained mental activity (attention, concentration) Count backwards from 100 by subtracting seven each time (each correct answer is 1 point, maximum 5 points) 5 Repeat What are the three words that you have been asked to repeat previously? 3 Language, constructional abilities What is this (a pen being shown)? What is this (a watch being shown)? 2 Please repeat: "I would if I could, but I can't so I won't". 1 Please take this piece of paper with your right hand. Fold it in the middle.and put it on the floor. 3 Read the following (on a separate piece of paper): Close your eyes". Do what is written on the paper. 1 Write a sentence of free choice. 1 Copy this figure 1 Total: 30
Előfordulás/100
A dementiák okai Primer neurodegeneratív Alzheimer-kór Frontális lebeny dementiák Diffúz Lewy testes dementia Subcorticalis Parkinson kór MSA Huntington betegség PSP Vascularis multiinfarct stratégiai infarctus fehérállományi betegségek Traumás Tumorok Hydrocephalus, NPH Gyulladásos/Infectiosus Neurolues Postencephalitises Limbikcus encephalitis PML SM HIV dementia Prion CJD, kuru, GSS, FFI Toxicus, metabolicus alkohol, endocrin, hepatikus, uremiás, malabsorptiós, vitaminhiányos, antikolinerg szerek, barbiturátok, neurolepticumok
Érbetegség miatt
Szeptember 21.
Charles Bronson W. Somerset Maugham Charlton Heston Maurice Ravel Rita Hayworth Iris Murdoch
Az Alzheimer-kór megismerésének stádiumai 1907 Alois Alzheimer 1968 Blessed és Thomlinson: az Alzheimer-kór a leggyakoribb dementia forma 1991 Braak és Braak: preklinikai stádiumok Alzheimerkórban 1991 Goate és mtsai: az APP gén mutáció Alzheimerkórban
Az Alzheimer-kór r klinikai típusait Típusos forma (min. 80%) episodicus memória károsodása, majd attentionális, nyelvi, semanticus és visuospatialis zavarok Atípusos formák (max. 20%) Progressiv aphasia fluens non-fluens kevert Posterior corticalis atrophia biparietalis syndroma occipitotemporalis syndroma primer visualis syndroma
NINCDS/ADRDA Alzheimer-kór kritériumai I. Valószínű (Probable) AD A. Dementia B. Legalább két kognitív domén deficitje C. Progresszív D. Tudatzavar hiánya E. Életkor 40-90 F. Szisztémás betegség hiánya
NINCDS/ADRDA 3. V. Lehetséges (Possible) AD A. In the presence of atypical features B. In the presence of systemic disease (not considered to be the cause of dementia) C. In the presence of a single progressive cognitive deficit VI. Biztos (Definitív) AD A. Clinical criteria for probable Alzheimer s disease and B. Histopathological evidence of the disorder
Az Alzheimer-kór r formái Korai (early onset-eoad) 65 év alatti kezdettel familiáris autoszómális domináns mutációk APP, PS1 és PS2 Késői (late onset-load) 65 év feletti kezdettel familiáris és sporadikus formák rizikófaktorok APOE polimorfizmusok
Korai kezdetű Alzheimer-kórral rral kapcsolt gének Kromoszóma Gén tipusa Életkor Esetek % Fehérje (év) Összes Familiáris 21 Autoszomális 45-65 <1% 2-3% APP domináns 19 Rizikófaktor 60+ 40-50% - ApoE4 14 Autoszomális 30-60 5-10% 70% Presenilin-1 domináns 1 Autoszomális 50 <<1% <1% Presenilin-2 domináns
Az APP metabolizmusa Martin, NEJM 1999;340:1970-1980
A presenilin szerkezete Martin, NEJM 1999;340:1970-1980
Szenilis plakkok és neurofibrilláris ris kötegek Alzheimer-kórban rban
Normal Alzheimer s disease
Alzheimer-kórban legkorábban az entorhinális kéreg idegsejtjei károsodnak, melyek a teljes neocortexet kapcsolják a hippocampalis rendszerhez. Tiszta amnesztikus szindrómaként, a rövidtávú memória zavarával kezdődik. EntCx
Az Alzheimer-kór stádiumai Transentorhinalis Limbicus Neocorticalis Braak és Braak, 1997 Első pathológiai elváltozások megjelenése 20-40 év Tünetkezdet 8-12 év Exitus
Pozitron emissziós tomographia Alzheimer-kórban
Az Alzheimer-kór rizikófaktorai
FARMAKOTERÁPI PIÁS S LEHETŐSÉGEK TÜNETJAVÍTÁSRA nootrop hatású szerek donepezil *, rivastigmin * * memantin * 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Mini-Mental Teszt pontszámai * A jelenlegi javallatuk csak Alzheimer-kórra terjed ki!
AZ ÉSZLELT KÓRSZÖVETTAN ÖSSZEGZÉSE
ß- PEPTID IMMUNIZÁCI CIÓ (AN 1792) Schenk DB et al: Nature 400: 173-177, 1999
ßA-Immunizáció - első neuropatológiai feldolgozás 72 éves nő, 5 éve hanyatlik; MMS 23/30, AChEI-re javult, de 10 hónap múlva u.olyan; immunizáció 2000 júliusától - utolsó injectio a 36. héten, 40. hét: cognitiv status u.az, 6 hét múlva meningoenc. 2 hét után stabilizálódott kb. egy évig; 2002 február: exitus tüdő-embolia miatt Nicoll JAR et al: Nature Medicine, 2003
A DLB Newcastle kritériumai riumai 1996 Dementia Legalább kettő az alábbiakból: probable Legalább egy possible 1. A kognitív teljesítmények fluktuációja 2. Visualis hallucinációk 3. Parkinson syndroma tünetei Támogatja a diagnózist ismételt elesések syncope átmeneti tudatzavar neurolepticum érzékenység systematicus delusiók nem visualis hallucinációk Nem támogatja a diagnózist fokális agyi károsodás illetve tünetei bármi más lehetséges ok
A DLB betegség pathológiai kritériumai riumai Esszenciális: Lewy testek corticalis és agytörzsi, HE, ubiquitin, -synuclein Társult, nem esszenciális Lewy neuritok Alzheimer elváltozások Idegsejt pusztulás: SN, LC, Meynert Spongiform elváltozás (microvacualtio)
A frontotemporalis dementia (Frontotemporal lobar degeneration FTLD) Harmadik leggyakoribb forma az AD, DLB után Frontalis és temporalis lebenyek működészavara, amely lehet aszimmetrikus. Genetika: 17. és 3. kromoszóma Három klinikai syndroma: frontotemporalis dementia (FTD) progresszív non-fluens aphasia (PA) semanticus dementia (SD)
Frontotemporalis dementia (FTD) Frontális tünetek (szocializációs és personális, viselkedési zavarok) relatíve megőrzött memória mellett (memória tesztek az inattenció miatt kórosak) Károsodott kognitív domének: figyelem, absztrakció, tervezés, problémamegoldás Relatíve megtartott a nyelv, percepció, spatialis funkciók. Orientáltak, nem amnesiásak.
FTD-PET
Progresszív aphasia (PA) Non-fluens aphasia. Szótalálási nehézség, alexia, agraphia előfordul. Szóértés megtartott. Más kognitív domének nem érintettek, a betegség előrehaladtával FTD tünetei jelenhetnek meg.
Semanticus dementia (SD) Fluens aphasia. Kifejezett szótalálási nehézség, megnevezési zavar, szavak jelentésértelmezésének zavara. Ismétlés, olvasás, írás, visuospatialis képességek, memória megtartott.
FTD klinikai kritériumai riumai 1998 Alapvető kritériumok (mindegyike jelen kell legyen): 1. Lassú kezdet és progresszió 2. Korai szocializációs zavarok 3. Korai személyiségváltozás 4. Korai érzelmi közöny 5. Korai önértékelési zavar Támogató kritériumok: Magatartási zavarok 1. Személyi hygiéniás problémák 2. Mentális alkalmazkodási zavar 3. Dystractibilitás, impersistentia 4. Hyperoralitás, táplálkozási váltások 5. Perseveratio, sztereotíp viselkedés 6. Utilizációs viselkedés (pl.ismételt ivás üres csészéből) Beszéd, nyelv 1. Aspontaneitás 2. Sztereotíp beszéd 3. Echolalia 4. Perseveratio 5. Mutismus Fizikális eltérések 1. Primitív reflexek 2. Incontinencia 3. Akinesia, rigiditás, tremor 4. Alacsony, ingadozó vérnyomás Eszközös vizsgálatok 1. Neuropszichológia 2. Képalkotás Neary et al., Neurology, 1998
Támogató kritériumok 65 év alatti kezdet amyotrophia, bulbaris tünetek Kizáró kritériumok (egyike sem lehet jelen) Anamnesis és fizikális vizsgálat ictalis kezdet, trauma korai, súlyos amnesiás syndroma térbeli desorientatio myoclonus corticospinalis sérülés cerebelláris ataxia choreoathetosis Vizsgálatok Relatív kizáró kritériumok alkoholizmus (a viselkedészavar is okozhatja) hypertonia, érbetegség Neary et al., Neurology, 1998
FTDP-17 FTDP-17: frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 - non-exon 10 missense mutációk: hat isoform (3/4 MBD), csak neuronális, PHF - exon 10 splice site mutáció: három isoform (4 MBD), twisted ribbon Változatos tünetek, azonos mutációt hordozókban is.
Pick betegség 1892 Arnold Pick, 1911 Alzheimer a dementiák 2%-a 45-65 éves korban kezdődik, 5-10 évig tart, nőkben gyakoribb, 20% familiáris Pick komplex (Kertész) Szövettan: Pick testek: argyrofil zárványok elsősorban a gyrus dentatusban, kéreg II-III-IV rétegében, clustering, straight filaments, tau-, ubiquitin-, NF-pozitív Pick sejtek: ballon-sejtek: -crystallin sejtpusztulás astrocytosis
Corticobasalis degeneratio 6-8 dekád betegsége, lefolyása 7-10 év féloldali rigiditás, apraxia, alien hand, vertikális tekintésbénulás (?) -crystallin immunoreaktív swollen (ballon) neuronok a kéreg III,V,VI. rétegeiben, emellett astrocyta plakkok (tau, ubiqutin)
A dementiák felosztása sa morfológiai szempontok alapján Filamentosus proteinek Intracelluláris Extracelluláris Intranucleáris Cytoplasmatikus Trinucleotid repeat betegségek Ubiquitin betegségek ALS, ALS-dementia FLD taupáthiák synucleinopathiák MSA, PD, DLBD "Triplet-band" tauopáthiák" 3 és 4 repeat AD, NPC, GSS ALS/PDC, Seattle family A "Doublet-band" tauopáthiák" 4 repeat PSP, CBD Duke family 1, 1684 FTDP17 3 repeat Pick
A VaD fogalmának változása Arterioscleroticus dementia Multiinfarct dementia (1974) VaD (1985) Fehérállományi betegségek (1992)
Epidemiológia 65 év felettiek 10%-a demens Magyarországon kb. 200-250.000 demens A VaD a második leggyakoribb dementia forma A dementiák kb. 20%-a VaD AD/VaD kevert formák kb. 20% Hat éves túlélés 12%
A VaD NINDS-AIREN kritériumai riumai Valószínű VaD Dementia CVB, az alábbiak egyikével bizonyítva: anamnesis góctünetek fizikális vizsgálattal CT/MRI A fenti két tényező közötti összefüggés vagy a dementia kezdete a CVB-et követően 3 hónapon belül vagy hirtelen romlás a kognitív teljesítményben vagy lépcsőzetes progresszió
Módosított Hachinski skála TÜNET Pontszám Hirtelen kezdet 2 Lépcsőzetes leépülés 1 Szomatikus panaszok 1 Emocionális inkontinencia 1 Anamnesisben hypertonia 1 Anamnesisben CVD 2 Anamnesisben góctünetek 2 Gócjelek a neurológiai statusban 2 <4 pont: Alzheimer kór 5-6 pont: határérték <7 pont: Vascularis dementia
Cerebrovasculáris ris betegséggel ggel társult dementia Multifokális/diffúz elváltozások többszörös határzóna infarctusok multifocalis corticalis microinfarctusok, granuláris kéregatrophia multiplex lacunaris infarctusok Binswanger-betegség CADASIL Angiitis, angiopathia agyi amyloid angiopathia +/- infarctusok/vérzések: AD és familiaris formák corticalis laminaris necrosis Stratégiai infarctusok Vinters et al, 2000
Stratégiai elhelyezkedésű infarctus Domináns gyrus angularis Medialis thalamuslágyulás Mediobasalis temporális lebeny/hippocampus Arteria cerebri anterior területi infarctus Domináns nucleus caudatus fej
Határzóna infarctusok
Sratégiai infarctus: Nucleus caudatus
A Binswanger-betegs betegség Bennettféle kritériumai riumai (1990) Dementia (klinikai és neuropszichológiai vizsgálatokkal igazolva) Az alábbiak közül legalább egy: vasculáris rizikófaktor vagy szisztémás vascularis betegség fokális cerebrovascularis betegség subcorticalis funkciózavar (pl. járászavar, rigiditás, incontinentia)
A Binswanger-betegség Bennettféle kritériumai II. Radiológiailag kétoldali leukoaraiosis (CT) vagy bilateralis és multiplex/diffúz, subcorticalis T2 fokozott jelintenzitású, 2x2 mm-esnél nagyobb léziók (MRI)
Primer prevenció A VaD kezelése
A VaD kezelése Szekunder prevenció ACE, ARB, ASA, sztatinok Kolinészteráz-gátlók donepezil, rivastigmin: Magyarországon nem elfogadott indikáció; igen drága terápiás költség Neuroprotekció? Szupportív/tüneti kezelés antidepresszánsok: SSRI, NA, atípusos incontinentia Nootropicumok
PROGRESS