Az immunrendszer betegségei II. Előadás Szepesi Ágota
Autoimmun betegségek Definíció: immunreakciók saját antigének ellen Patomechanizmus: immun-tolerancia elvesztése Tolerancia: anergia, nincs immun válasz
Immun-tolerancia kialakulása Centrális tolerancia a primer limfoid szerveben kialakuló immun-tolerancia saját antigének ellen Perifériás tolerancia 1. Regulátoros T sejtek 2. Anergia 3. Apoptosis
Immun-tolerancia zavarai Genetikai háttér Öröklödés HLA géneken keresztül, pl: HLA-DR4 reumatoid arthritis 4x relatív kockázat Infekció okozta A) Moleculáris mimicry- keresztreakció a saját és bakteriális antigénekkel-reumás láz B) T-sejtes anergia megszünése -fertőzés hatására Szövetkárosodás hatása Saját antigének elérhetővé válnak az immunreakció számára, pl. uveitis, orchitis.
Autoimmun betegségek felosztása Szisztémás: kollagén-vaskuláris" vagy kötőszöveti" betegségek, Kötőszövetet és ereket érintő eltérések az egész szervezetben. Szervspecifikus: Bizonyos szerv/sejttípus ellen kialakuló immunreakciók Lokalizált szövetkárosodás/funkcióváltozás
Legfontosabb szisztémás autoimmun betegségek Szisztémás lupus erythematosus Szisztémás sclerosis SS, scleroderma Rheumatoid arthritis Dermatomyositis
Szisztémás Lupus Erythematosus SLE Bármely szervet érinthet : bőr, vese, mesothel, izületek, szív. Gyakori betegség; 1/ 2500, nő túlsúllyal :1/700 Genetikai hajlam: HLA-DR2 vagy HLA-DR3 3-5xkockázat (komplement hiány) Klinikai kép változó: átfedés más autoimmun betegségekkel (rheumatoid arthritis, scleroderma, polymyositis) Diagnosztikus kritérium 4 tünet jelenléte Discoid lupus- kizárólag bőrre lokalizált forma
Autoantitestek keletkezésének mechanizmusa Az autoantigenek eltávolitásának zavara
Autoantitestek-SLE Antinukleáris antitestek (ANA) DNS, hisztonok, magvacska-antigenek ellenimmunkomplex képződés III típusú túlérzékenység Sejtfelszín ellenes antitestek- vérsejtek (vvt, trombocytá) ellen- II típusú túlérzékenységcytopenia Antiphospholipid antitest (sejt membrán komponens) "lupus antikoagulans" (hosszabb alvdási idő) protrombotikus állapot vénás és artériás trombózisok- II tipusú túlérzékenység Anticardiolipin antitest- fals + test szifiliszre
Vaszulitisz- III. típusú túlérzékenység VESE-glomerulonephritis IZÜLETEK-arthritis BŐR-dermatitis Kis erek/számos szerv, kötőszövet Szöveti reakció: Akut nekrotizáló vaszkulitisz Fibrinoid nekrózissal Downloaded from: StudentConsult (on 30 September 2011 04:01 PM) 2005 Elsevier
BŐR Pillangó alakú erythemas plakk immunkomplex lerakódás Fényérzékenység UV sugárzás-apoptozis Pericarditis fibrinosa Libman-Sacks endocarditis nem-bakteriális (steril vegetációk) thrombotikus endocarditis SZÍV (immunkomplex lerakódás)
VESE- Lupus nephritis Chronicus glomerulonephritis Immunkomplex kimutatása a glomerulus érfalban immunfluoreszcens mikroszkóppal Szövettan: Proliferativ glomerulonephritis Membranosus glomerulonephritis
Izületek, has-, mellhártya, pericardium, KIR Artritis: 2 vagy több izület: oedema+mononuklearis beszűrődés Serositis- szerózus-fibrines exudatum KIR érintettség-mikrothrombusok-érelzáródásischemia, multifokalis cerebralis mikroinfarctusok (antiphospholipid antitestek) Halál legfőbb okai: 1. veseelégtelenség, 2. infekciók, 3. diffúz KIR érintettség 5 éves túlélés:95%
Rheumatoid Arthritis -Népesség 1% -a érintett -Nő/férfi : 3-4/1 -Szimmetrikus krónikus kisizületi gyulladás -Más szervek: bőr, szív, erek, izom, tüdő- ÁTFEDŐ TÜNETEK- SLE, SCERODERMA! Proximalis interphalangealis és metacarpophalangealis izületek
Krónikus synovitis HLA-DR4 Patomechasnizmus: IV. túlérzékenység CD4+ helper T-sejt közvetített Aktivációmacrophag Endotel B-sejt Autoantitest : reumatoid faktor (RF)- IgM/ IgG saját IgG FC regió elleni antitest immunkomplex lerakódás
Rheumatoid Arthritis IZÜLET: Pannus képződés: proliferativ synovitis-synovilis BŐR: reumatoid subcutan nodulus granulomák ~2 cm átm. SEROSITIS: Fibrines pleuritis, pericarditis
Rheumatoid Arthritis Késői szövődmény: progresszív izületi károsodás: fibrosis, calcificatio, ankylosis- 10-15 év alatt. Ankylosis-merev izület- ulnáris deviatio 5-10% amyloidosis terápia: TNF antagonisták
Szisztémás sclerosis/ SS Scleroderma Fibroblast aktiváció kifejezett fibrosissal, kisér károsodással Limitált scleroderma: Bőr+ eosophagus Diffúz scleroderma: Bőr+ gastrointestinalis traktus, tüdő, vese, szív, és harántcsikolt izom
Scleroderma pathomechanism: CD4+ T cell aktivation IV. túlérzékenység Autoantitestek ANA Immun komplex PDGF, TGF IL1, FGF Gyulladás, fibrosis Endotel károsodás, fibrosis, lumen szükület-szöveti ischemia
Limitált Scleroderma - CREST szindróma
Limitált scleroderma Raynaud jelenség: Mechanizmus: Vasoconstricio okozta ischemia a kézujjak végén Gyakoriság: 70%- első tünet, a betegek 98% -nál előfordul Követezmény: fekélyek, sclerosis, atrophia
Bőr érintettség: I. Ujjak, kéz a csuklókig (acrosclerosis) és az arc II. Proximalisan terjedő sclerosis a végtagokon Maszk-szerű arc Sclerodactilia III. Törzs érintettség
Diffúz scleroderma- visceralis szervek GI traktus: a betegek 90% -nál Nyelv- frenulum fibrosis Oesophagus dysmotilitás: a muszkuláris réteg fibrosisa miatt. Alsó sphincter elégtelensége: gastroesophageal reflux- Barrett metaplasia Tüdő: a betegek 50% nál: Interstitialis fibrosispulmonaris hypertensio Diagnosis: szerológia, autoantitestek kimutatása: Diffúz scleroderma specifikus ANA :DNAtopoizomeráz (70%) Limitált scleroderma spesifikus ANA: anticentromer antitest (90%)
Autoimmun hepatitis Női dominancia (70%) Más autoimmun betegségekkel együttes előfordulás (60%): RA, IBD, Sjögren sy. Enyhe-súlyos chronikus hepatitis CD4+ helper T-sejt mediált Autoantitestek: anti-sma, máj/vese microsomalis antitestek. 5%-progresszió cirrhosis, halál (májelégtelenség)
Primer biliáris cirrhosis -PBC Krónikus, progressziv májbetegség-középkorú nők Chronic granulomatosus gyulladással, hegesedéssel. Intrahepatikus epeutak pusztulása-cholestasis (green liver) Anti-mitochondrial antitestek AMA- 90% granuloma óriássejt
Primer sclerotizáló cholangitis- PSC Intra és extrahepatikus epeutak pusztulásával és cholestasissal járó krónikus májbetegség. Ulcerativ colitissel együtt fordul elő (70%) Diagnózis: cholangiographia beading Hagymalevél fibrosis
Addison betegség Primér krónikus mellékvesekéreg elégtelenség Autoimmun adrenalitis- (60-70%) egyéb okok: TBC, AIDS, metastasis- tüdő carcinoma) Autoimmun polyendocrin szindroma része APS1- AIRE (autoimmun regulator), mutációja-centrális IMMUNTOLERANCIA ZAVARA APS2-vesekéreg elégtelenség+ autoimmun thyroiditis vagy 1-tipusú diabetes.
Elsődleges IMMUNDEFICIENCIA Az immunrendszer kialakulását érintő öröklődő betegségek Másodlagos 1. infectio (vírus),sepsis 2. chemotherapia 3. immunosuppressiv therapia-transplantáció! 4. autoimmun betegségek 5. malignus daganatok 6. krónikus gyulladás (vesebetegség, májbetegség) 7. alultápláltság 8. öregedés súlyos közepes enyhe
Primér immundeficiencia általános jellemzői Súlyos fokú Celluláris, humorális immunhiány vagy kombinált Korai gyermekkorban (6 hó- 2 év) jelentkeznek a tünetek Gyakori fertőzések B sejt fejlődési zavar: bakteriális T sejt fejlődési zavar: vírus, gombás, parazita, intracelluláris kórokozók Fokozott hajlam: lymphomákra, autoimmun betegségekre
Primer immundeficiencia szindrómák B sejt X-hez kötött Agammaglobulinemia: Bruton betegség Izolált IgA Deficiencia- leggyakoribb, csökkent a nyálkahártya védelem- visszatérő sino-pulmonaris fertőzések és hasmenés T sejt Thymus Hypoplasia: Di George Szindróma Kombinált Wiskott-Aldrich szindróma- X- hez kötött recessziven öröklődő betegség Súlyos kombinált immundeficiencia (SCID)
Acquired Immunodeficiency Syndrome Infekció: human immunodefficiency virus (HIV) human retrovirus A CD4+ T lymphocyták számának progresszívcsökkenésével járó súlyos immundeficiencia következményes - Másodlagos tumorokkal Opportunista infekciókkal Neurológiai eltérésekkel A fertőzések 95% a fejlődő országokban keletkezik (Ázsia!) 42 millió fertőzőtt beteg 5 millió új fertőzés/ év
Fertőzés kialakulása Vérrel, vagy vért tartalamazó testnedvekkel ( sperma)-közeli KONTAKTUS!!!! Homoszexuális transmisszió- homosexuális férfiak között Heteroszexuális transzmisszió- nők fertőződnek a férfi partner által- 34%- Ázsia! Parenteralis transmisszió- intravénás kábítószer élvezők, vér transzfúzióban részesülők 1% (hemofiliás) Anya-újszülött transmisszió (1%) Bőr sérülésen keresztül- egészségügyi dolgozók a szerokonverzió az esetek 0,3% ban jön létre!!!
Fertőzés CD4 molekula- magas affinitású receptor Vírussal fertőzőtt sejtek: CD4+ T sejtek, makrofágok, dendritikus sejtek.
A betegség lefolyása Reverz transzkripció- a vírus genom cdnsf-e átíródik Latens infekció(3-6hét): nyugvó T sejtek, cdns cytoplasmattikus, sejtosztódás során integráció a genomba Akut fázis- influenza jellegű tünetek: proviralis DNS átíródik: produktív vírus replikáció T sejt pusztulással Krónikus fázis (tünetmentes): nyirokcsomókban és a lépben folyamatos vírusreplikáció, CD4+ T sejt pusztulás AIDS-krízis- CD4+ sejtszám csökkenés >200/ l
Opportunista fertőzések Viral: Herpes simplex, Varicella zoster, cytomegalovírus Protozoon: toxoplasma Gomba: Candidiasis, pneumocystis Bakteriális: tuberculosis
Herpes labialis Herpes simples virus 1 Vírusos fertőzések Herpes zoster varicella Oral hairy leukoplakia EBV
PAS reakció Gombás fertőzések Candidiasis: Soor oris oesophagitis
Pneumocystis jiroveci pneumoniacp Habos exudatum- ezüstözés-cysták Grocott
PROTOZOON Toxoplasma encephalitis Toxoplasma gondii a neurológiai tünetek leggyakoribb oka, gyakori halálok Endogen reinfekció okozza Obligat intracellularis protozoon Forrás: macska Tályogképződés
Kaposi sarcoma Daganatok Non-Hodgkin lymphoma
Amyloidosis Keményítőhöz (amylose) hasonló Extracellularis lerakódás! Fehérje misfolding Biokémiailag különböző (kb 20 féle) fehérje megegyező másodlagos, -lemezes szerkezet Jellegzetes, diagnosztikus festődés: Kongó vörösnarancssárga Polarizációs mikroszkóp: almazöld kettős törés 7.5-10 nm amyloid fibrillumok
Amyloidosis csoportosítása Szisztémás Elsődleges-plasma sejt (clonalis) eredetű Másodlagos-krónikus gyulladás Osteomyelitis, tbc Reumatoid artritis Lokalizált Agy-Alzheimer kór Endokrín- pajzsmirígy medulláris rákcalcitonin Öröklődő Senilis (szív)
Amyloid fehérjék AA- serum amyloid asszociált (SAA) akut fázis fehérje, máj termeli AL- Ig könnyű lánc Transtiretin- transport fehérje (thiroxin, retinol) A - Alczheimer plakkok
Amyloidosis Gyakori szervi érintettség: Vese, lép, szív, máj, GI traktus Makroszkópos kép: nagy világos szervek Bonctermi kimutatás: Lugol oldat (jód+kénsav)- mahagóni barna Vese amyloidosis: nagy fehér vese Lerakódás: kéreg állomány, kiserek fala (glomerulus)
Vese amyloidosis szövettani kimutatás Congo vörös Polarizációs mikroszkóp: almazöld kettőstörés
Amyloidosis- nyelv, gingiva
SZERV TRANSZPLANTÁCIÓ Allograft azonos faj (xenograft- idegen fajok között) Első szervtranszplantáció 1954-ben egypetéjű ikrek között, Magyarországon 1962 Transzplantált szervek: vese, máj, pancreas, tüdő, szív, csontvelő Szervek forrása: 98% cadaver- agyhalottak 2% élő donor (vese, máj)
Transzplantáció szövődményei 1. Graft kilökődés (host versus graft) Sejt és antitest közvetített immunreakció a graft histocompatibilitási antigénjei (HLA antigének) ellen. 2. Infekció- immunszupresszív terápia! 3. Késői szövődmény: posttranszplantációs lymphoma (PTLD)
Graft kilökődés mechanizmusa
Graft kilökődés típusai Hyperakut- percek alatt, humorális reakció meglévő anti-donor antitestek váltják ki. Akut - 0-3 hónap, 1. Cellularis (90%)- 2. Humorális(10%)- Krónikus - hónapok, évek alatt Cellularis- T sejtes reakció/ cytokinek
A GRAFT KILÖKŐDÉS MORFOLÓGIÁJA Hyperakut rejectio Aut necrotizáló vasculitis, fibrinoid necrosis Acut cellularis rejectio: T sejtes és macrophag infiltratio Acut humoralis rejectio vasculitis+ intimasimaizom proliferáció Krónikus rejectio graft arteriolosclerosis
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!