Az antimikróbás s terápia elmélete lete és s gyakorlata Dr. Pataki Margit SE I.sz Gyermekgyógyászati Klinika
Az antimikróbás s terápia Célja: az élı szervezeten belül a kórokozó elpusztítása szaporodásának leállítása Feltétele: A kórokozóval szembeni hatékonyság Magas koncentráció az infekció helyén
Az antibiotikum választásának szempontjai Baktericid bakteriostatikus antibiotikum Baktericid antibiotikum használata súlyos fertızésekben csökkent immunitású betegekben antibiotikumok számára nehezen hozzáférhetı helyen jelentkezı infekciók (meningitis)
Hatásspektrum Választandó szer: adott kórokozóval szemben sem természetes, sem szerzett rezisztenciával ne rendelkezzen Széles spektrum: a kórokozók nagyobb hányadára hatásos empirikus terápia Szők : a kórokozók kisebb hányadával szemben hatékony specifikus (célzott) terápia
Széles spektrumú antibiotikumok 2., 3. generációs cefalosporinok (Gr-,Gr+ aerobok) 2. generációs fluorokinolonok (Gr-,Gr+ aerobok, intracellularis patogének) Aminoglikozidok (Gr- aerobok) β-laktamáz stabil aminopenicillinek (Gr-,Gr+ aerobok, anaerobok)
Kifejezetten széles spektrumú antibiotikumok Carbapenemek (Gr+, Gr-, anaerobok) Piperacillin/tazobactam (Gr+, Gr-, anaerobok) 3.,4. generációs fluorokinolonok (Gr+, Gr-, anaerobok, intracellularis patogének) Chloramphenicol (Gr+, Gr-, anaerobok, Rickettsiák): a klinikumból kiszorult
Szők k spektrumú antibiotikumok Penicillin G (Streptococcus, Treponémák) Nafcillin, Flucloxacillin (Staphylococcusok) Vancomycin/teicoplanin (Gr+ aerobok, anaerobok) Metronidazol (anaerob) Clindamycin (Gr+ aerobok, anaerobok)
Hatásspektrum Az a.b. indikációs területe a vele szemben in vitro érzékeny baktériumok listájával. Az antibiotikum helye a klinikumban függ az antimikróbás hatásosságon túl farmakokinetikai farmakodinámiás mellékhatásoktól költségtıl is
Hatáser serısség A MIC érték fejezi ki. Különbözı kórokozókkal szemben különbözı a hatáserısség A.b. választás során a cél: az infekció helyén várhatóan elért a.b. koncentráció haladja meg a kórokozó MIC értékét
Szöveti penetráci ció,, elérhet rhetı koncentráci ció Az a.b-k eloszlása a szervezet szövet-és víztereiben. A szöveti penetráció függ: a.b. molekulától a dozírozástól a felszívódás romlásától (újszülöttkor, hányás, hasmenés) a kiürülés lassulásától (vese, májbetegség)
Antibiotikumok számára nehezen hozzáférhet rhetı Központi idegrendszer Csontszövet Rossz vérellátású terület Mőanyag eszközre (kanülök, shuntök, protézisek) tapadt baktériumok
Az antibiotikum alkalmazás típusai 1. Empirikus terápia pia: adott kórképet legnagyobb valószínőséggel okozó mikróbák és azok rezisztencia viszonyainak ismerete alapján alkalmazott kezelés 2. Specifikus (célzott) terápia pia: kitenyésztett és ismert antibiotikum érzékenységő kórokozó ellen alkalmazott antibiotikum.
Az antibiotikum alkalmazás típusai 3. Preemptív v terápia pia: antimikróbás szer alkalmazása a betegek azon alcsoportjában, akiknél a speciális rizikófaktorok miatt az infekció kialakulásának valószínősége az átlagosnál nagyobb, bekövetkeztével számolni kell (bár infekció klinikai jele még nem áll fenn).
Az antibiotikum alkalmazás típusai 4. Antibiotikum profilaxis: gyakori, vagy ritka de súlyos következményekkel járó fertızés megelızése úgy, hogy az alkalmazott antibiotikum bizonyítottan csökkenti az infekciók számát. 5. Másodlagos profilaxis: az infekció relapsusának megelızésére alkalmazott kezelés, azon betegekben, akik már fertızésükre kaptak antibakterialis kezelést.
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings Emergence of Antimicrobial Resistance Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Mutations XX Resistance Gene Transfer New Resistant Bacteria
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings Selection for antimicrobialresistant strains x x Resistant Strains Rare xx xx xx Antimicrobial Exposure xx xx Resistant Strains Dominant
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings Prevent Transmissi on Antimicrobi al Resistance Optimize Use Antimicrobial Resistance: Key Prevention Strategies Antimicrobial-Resistant Pathogen Susceptible Pathogen Pathogen Antimicrobial Use Prevent Infection Infection Effective Diagnosis & Treatment
Rezisztencia mechanizmusok
Farmakokinetika Az antibiotikum koncentráció idıbeli változása a szervezet szöveteiben, folyadéktereiben Paraméterek csúcskoncentráció (C max ) minimum koncentráció (C min ) felezési idı (t 1/2 ) görbe alatti terület (AUC) görbe alatti terület 24 óra alatt (AUC 24 )
Farmakodinámia mia Az antibiotikum baktériumokra gyakorolt hatásának vizsgálata Paraméterek minimális gátló koncentráció (MIC) minimális ölı koncentráció (MBC) posztantibiotikum effektus
Farmakokinetika és farmakodinámia mia Az a.b. koncentráció idıbeli változásának és az antibakteriális hatékonyság összefüggésének vizsgálata a terápia optimalizálása érdekében Paraméterek AUC/MIC (AUIC) C max /MIC T>MIC
1. típust pusú antibiotikum aktivitás Koncentráció függı ölıhatás, elhúzódó postantibiotikum hatás Aminoglikozidok, fluoroquinolonok A terápia célja: max. koncentráció PK/PD paraméter: 24h-AUC/MIC, C max Gyakorlati konzekvencia: a napi dózis egyszerre kell beadni.
2. típust pusú antibiotikum aktivitás Idıfüggı ölıhatás, rövid postantibiotikum hatás β-lactamok, Clindamycin, Erythromycin A terápia célja: maximalizálni az a.b. (be)adás idıtartamát PK/PD paraméter: T>MIC Gyakorlati konzekvencia:a teljes napi dózist több részletben (3-6) célszerő beadni.
3. típust pusú antibiotikum aktivitás Idıfüggı ölıhatás (a MIC-nél nagyobb konc. biztosítása dozirozási intervallum alatt), elhúzódóbb postantibiotikum hatás Azitro-, Clinda-, Vancomycin, Tetracyclinek A terápia célja:az antibiotikum mennyiségének növelése Gyakorlati konzekvencia: nagy dózis
A β-laktám m antibiotikumok Penicillinek, cefalosporinok, carbapenemek Idıfüggı antibakterialis hatás (T a MIC felett): ha a dozirozási intervallum 40-60%-ban a MIC értéket meghaladó koncentráció biztosított, a klinikai hatékonyság 85-90%. naponta többször, súlyos infekcióban 3-6 dózis szükséges
A β-laktám m antibiotikumok kevés mellékhatás az aminoglikozidokkal szinergén hatás egyes származékok között részleges keresztallergia lehet intracellularis ill. a sejtfallal nem rendelkezı kórokozókkal (Mycoplasma) szemben hatástalanok
A β-laktám m antibiotikumok Indikációs terület: Otthon szerzett és nozokomialis légúti fertızések Kp. idegrendszeri Intraabdominalis Bır-, csont-, lágyrész Epe-, húgyúti, kismedencei fertızések Endocarditis, Lyme kór, Sepsis (neutropéniások)
Aminoglikozidok Gyors hatású, baktericid antibiotikumok. Baktériumölı hatásuk koncentrációfüggı. Postantibiotikus effektusuk hosszú (5-7 óra). A vesével választódnak ki. Szerum koncentrációja a beadott dózison kívül a szervezet vízterét befolyásoló tényezıktıl függ. Szérumszint ellenırzése szükséges (toxicitás)
Aminoglikozidok Monoterápiában: húgyúti fertızésekben Kombinációban: nozokomialis-, bır-lágyrész fertızésekben, ismeretlen eredető septikus állapotban β-laktám, neutropeniás betegek lázas epizódjaiban Pseudomonas ellenes β-laktám antibiotikummal. Intraabdominalis fertızésben metronidazollal v. clindamycinnel
Glikopeptidek Vancomycin, teicoplanin Baktericid, szők spektrumú, csak a Gr+ baktériumokra ható antibiotikumok. Streptococcusok, Staphylococcusok (MRSA), Clostridiumok, Corynebaktériumok ellen. Az Enterococcusok ellen nem baktericidek. Antibakterialis hatásuk dózisfüggı. Gyakran aminoglikoziddal kombinálják.
Glikopeptidek Indikációs terület: MRSA okozta súlyos fertızések Ampicillin rezisztens Enterococcus fertızések (gentamicinnel kombinálva). A teicoplanin Enterococcus ellenes aktivitása jobb. Streptococcus pneumoniae meningitis
Makrolidok Általában bakteriostatikus, némelyik baktericid. Antibakterialis hatásuk idıfüggı (AUC/MIC). A macrophagokban kumulálódnak. Szénatom sz. Természetes Félszintetikus 14 erythromycin roxithro-, clarithro- 15 azithromycin 16 spiramycin josamycin
Makrolidok Hatékonyak: Staphylococcusok, Streptococcusok, Listeria monocytogenes, Corynebact. diphtheriae Gram neg.: Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae), Moraxella cath.,legionella spp., Campylobacter. Az azithromycin és a clarithromycin a H. infl. ellen is hatásos. Aktívak a Chlamydia trachomatis és pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae és a Borrelia burgdorferivel szemben.
Clindamycin (lincomycin) Lincosamidok A baktériumok fehérje szintézisét gátló bakteriosztatikus a.b. A toxintermelést is gátolja. A makrolidekhez (erythro-) hasonlóan idıfüggı antibakterialis hatás. Spektrum: Gr + aerob és Gr+ és Gr- anaerob kórokozók: Staphylococcusok, Streptococcusok. Anaerob: Streptococcusok, Clostridiumok Bacteroides fr., Fusobact. spp. Hatékony: Chlamydia trach., de a Mycoplasma pneumoniae ellen nem
Lincosamidok Klinikai alkalmazás: anaerob vagy aerob+anaerob vegyes fertızések. Aspirációs pneumonia, odontogén fertızések, bır- lágyrész infekciók, osteomyelitis, Streptococcus toxicus shock szindróma, szekunder peritonitis
Antibiotikum kombináci ciók Területen szerzett fertızés: csak ha pneumonia kezelése során nem zárható ki atipusos eredet (βlaktam+makrolid) 1. Hatásspektrum szélesítése Kórházi fertızésekben: sepsisben, ha a góc nem állapítható meg a súlyos fertızést Pseudomonas, Staphylococcus aureus, v. Enterococcusok okozzák abdominalis fertızésben aerob és anaerob baktériumok ellen ható kombináció szükséges
Antibiotikum kombináci ciók 2. Antibakterialis hatás fokozása: a súlyos fertızést Pseudomonas, Staphylococcus aureus, v. indukálható β laktamáz termelı Gr- pálcák, vagy Enterococcusok okozzák A kórokozók nehezen elérhetı helyen és/vagy nagy csíraszámban fordulnak elı (endocarditis, idegentesthez kapcsolható infekciók)
Kezelési stratégia 1. Kezdés: a leghatékonyabb antibiotikummal (kombinációval), majd az antibiogram alapján szőkíteni jobb a gyógyulási arány megrövidül a betegség idıtartama csökken a rezisztencia kialakulása antibiotikum felesleges használata több mellékhatás
Kezelési stratégia 2. Kezdés: kevésbé hatékony antibiotikummal (kombináció), ha a beteg nem gyógyul (vagy a mikrobiológiai diagnosis alapján) szélesíteni a spektrumot. A kevésbé hatékonynak vélt antibiotikum is lehet hatásos marad tartalék antibiotikum veszélyeztetheti a beteg gyógyulását hosszabb a kezelés nı a rezisztencia kialakulásának lehetısége
A kezelés s kudarca A kórokozó nem érzékeny az antibiotikumra Nem megfelelı a dozírozás Nem jut el az infekció helyére Az antibiotikum ellen rezisztenssé vált a kórokozó Kórokozó váltás történt Nem a kórokozó, hanem a kolonizáló törzs ellen kap kezelést a beteg Az antibiotikum már nem tudja befolyásolni a beteg sorsát
A jövıj Újabb antibiotikum csoport megjelenésére nem számíthatunk. Újabb szerek: tigecycline (tetracyclin csoport), ertapenem (carbapenem csoport) megjelentek. A meglévı a.b-t kell ésszerően, átgondoltan alkalmazni, figyelembe véve a beteg gyógyulási esélyeit a rezisztencia kialakulásának veszélyeit antibiotikumok indokolatlan használata a környezetszennyezés egy formája
Tigecycline (Tygacil) A minocycline továbbfejlesztése. Bactriostatikus, a riboszómákban a fehérje szintézist gátolja. Klinikai hatása az AUC/MIC-el mutat összefüggést. Felnıttekben T 1/2 : 27óra A májon keresztül, a gyomor-bél traktuson át ürül ki. Postantibiotikum hatása:0,6-4 óra Toxikus hatást nem észleltek, mellékhatás: felnıttek: enyhe gasztrointesztinális tünetek.
Tigecycline (Tygacil) Gyermekkorban (< 8év): fogak elszínezıdése, fotoszenszibilitás lehetséges. Állatkisérletekben a placentán átjut a foetusba. In vitro érzékenység: Gr poz: Entero-,Staphylococcus (CNS,MRSA is), Streptococcus agalactiae,pneumoniae, pyogenes Gr neg:acineto-, Citro-,Enterobacter, Klebsiella pn., Pseudomonas aerug., Salmonella, Shigella sp.
Tigecycline (Tygacil) Indikációs terület: Komplikált bır- és lágyrész fertızések (E. coli, Enterococcus, Staphylo-, Streptococcus) Komplikált intraabdominális fertızések (Gr poz, Gr neg, anaerob: B. fragilis, uniformis, vulgatus, Clostridium perfringes, Peptostreptococcus micros) Felnıttek dózisa: 100 mg kezdı dózis, majd 2x50mg 12 óránként. Használata gyermekkorban nem engedélyezett.
Ertapenem Carbapenem antibiotikum, mely gyenge Acinetobacter és Pseudomonas ellenes aktivitású. Anaerob elleni hatása is van. Indikáció: közösségben szerzett súlyos légúti fertızés, intraabdominális és kismedencei fertızés. Az EU-n kívül bır- lágyrész és komplikált húgyúti fertızésben is engedélyezett. Ha ESBL törzs kóroki szerepe felmerül:nem megfelelı terápia. Adása 3 hónapos életkoron túl engedélyezett.
Colimycin Cyclikus polypeptid bactericid a.b.. (Bacillus( colistinusból), a hydrophob külsı sejtmembránon fejti ki hatását Polymyxin E1 és s E2-t t tartalmaz Parenteralis használata csökkent, de a multidrug resistens baktériumok (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii) ) megjelenésével ismét t alkalmazzuk
Colimycin A szerre érzékeny baktériumok: Acinetobacter, Citrobacter, E.coli, Haemophilus infl. Pseudomonas Kevésb sbé érzékeny: keny:enterobacter, Klebsiella Genetikusan resistens: Proteus, Cerratia,, Providencia, Burkholderia cepacia, Neisseria, Brucella spp. Fehérj rjéhez kötıdése k alacsony. Persistál a májban, m vesében, agyban, szívben, izmokban. A vesével vel ürül l ki (40% 8 óra, 80% 24 óra alatt)
ECDC :Európai Betegségmegel gmegelızési és Járványügyi KözpontK Fokozott figyelem az antibiotikumok használatára Egységes elvek kidolgozása A beteg biztonságának fontos tényezıje az antibiotikumok helyes használata